分析血液病研究状况

分析血液病研究状况微血管毛细血管管径为6μm是血液与组织进行物质交换的场所,其结构与功能的改变是直接或间接导致疾病发生发展的重要机成为疾病评估参考及治疗可能靶点。血液系统疾病根源于骨髓造血功能异越来越多的研究对血液病骨髓微血管的异常及其临床意义进行了深入全面的探讨本文就该方面研究进展综述如下。微血管的生成及其影响因子促微血管形成因子血管内皮生成因子(VEGF)血管生成的中枢性调节因子与碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)同刺激血管内皮细胞的迁移、增殖及分裂在诱导内皮细胞分化及增强生存中具有关键性作用骨髓巨核细胞强阳性表达的环氧酶-2(C导血管生成因子包括VE化生长因子β(Tβ、白介素(IL表达抑制凋亡并减弱细胞与细胞外基质的黏附能力缺氧诱导因子-1(HIF缺氧反应的上调因子能通过基质细胞衍生因子1-(SDF导的骨髓源血管调控因子调控多数血管生成因子。白介素家族中,IL、IL样能促进血管生成应用IL抗能部分抑制该过程。此外,T(TGα和TGFTNF同样是血管新生的刺激因子基质金属蛋白酶(MMPs)解基底膜糖蛋白及细胞外基质成分进而启动内皮细胞的激活和迁移整合素家族通过和不同配基结合介导血管内皮细胞的迁移和黏附,有助于新生血管的成熟和稳定尤其是MMP2MT1MMP抗微血管生成相关因子色素上皮衍生因子(PEDF)潜能的血管生成抑制因子与其激活内皮细胞Fas/路有关炎症负调控因子IL显着抑制M型巨噬细胞释放VEL着抑制骨髓瘤血管新生进而抑制肿瘤扩增抑制破骨细胞分化、促进成骨细胞增殖。此外血管抑制素、内皮抑制素及凝血酶敏感蛋白-同样被证实具有抑制血管新生的作用可能与抑制线粒体蛋白包括下调Bc接相关。常见血液病骨髓微血管的变化及临床意义恶性血液病多发性骨髓瘤(MM)第一个被发现有骨髓血管生成增加的血液系统肿瘤性疾病。新生血管的形成在骨髓瘤疾病进展中具有重要的作用为瘤细胞的生长创造有利的微环境。而肿瘤浆细胞本身又能释放大量的促血管生成因子包括bF、F肝细胞生长素等并能在IL激下分泌VE恶性循环。大量的研究针对M骨髓微血管密度(M床指导意义进行了探讨发现从意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)M复发M管各型VEGFF无显着变化但MVD呈逐渐增加趋势认为M作为独立的预后因子提示疾病进展或较差的预后,可建议作为常规检查开展。白血病急性淋巴细胞白血病(A骨髓微血管数明显高于正常对照。儿童AL胞型M前驱细胞型高而在前驱细胞型中,M核型相关具有t(12;21)于超二倍体患者预后相对较好,MA白细胞存在相关性。最近有研究发现慢性淋巴细胞白血病患者骨髓M着升高且与患者是否表达CD遗传学异常相关而在髓系白血病中高M样表现为较短的总生存期是独立的预后因子越来越多的学者认为有必要将M为常规检查开展。其中对比增强磁共振正逐渐用于急性髓系白血病(AML实与病理检测具有较好的关联性。骨髓增生异常综合征(MDS)M一组异质性造血干细胞疾病逐渐被定性为肿瘤性疾病。近来有研究认为MDM同危险分层中同样具有一定意义。MDRAEB-tEB与慢性粒细胞白血病(CMML,MPN)着高于R及RA型在IP3高于及分者但意外的是,M发白血病时M显着减少同时也低于初发的原发AML,与前者血管生成抑制因子的释放增加相关在运用血管生成抑制剂时需区别对待。骨髓增殖性肿瘤(MPN)典型的M括真性红细胞增多症(P发性血小板增多症(ET)发性骨髓纤维化(PAK2V617F于90%95%5%ETPMF患者中。研究发现不同类型MNM度不同表现为PMF>>T,化是独立风险因素并且JAK2突变负荷量同样与M相关提示JA因突变可能参与了血管生成的部分环节。其他恶性非霍奇金淋巴瘤(N后更被临床所关注。研究认为,VGF表达与否显着影响外周淋巴瘤的年生存率(%%致疾病进展,VF促进淋巴组织血管生成外同样参与恶性淋巴瘤的骨髓浸润及骨髓微血生成过程。此外系统性肥大细胞增多症(SM)类肥大细胞异常增生侵犯多种组织器官肿瘤性疾病。伴骨髓浸润的S患者M显高于单纯皮肤型,且浸润程度与骨髓M正相关。非恶性血液病再生障碍性贫血(AA)造血功能衰竭性疾病,骨髓非造血细胞比例明显升高造血细胞的增殖分化需要来自骨髓细胞自分泌及外周循环的各类因子的刺激,近来不少研究对A患者骨髓微血管进行了探讨,认为该疾病患者骨髓M正常对照明显减少,且重型A更显着。并且在免疫抑制剂或骨髓移植治疗后,MDVE显着上升,但以免疫抑制剂的作用更明显,可能与环孢菌素具有直接刺激造血或非造血细胞分泌VE关。其他地中海贫血与镰状细胞病(S遗传性血红蛋白分子功能紊乱疾病,患者表现为慢性溶血、贫,机体长期处于缺氧状态。地中海贫血患者骨髓表现为肥大性增生,血管增生加强,最近的研究显示其外周血VE正常显着升高,并且认为脾脏切除与过早使用螯合剂是进一步加重血管生成的危险因,具体机制仍有待于明确而S者,同样可表现为外周SD血管生成因子增加,可能与血管生成素-的上调表达有关。针对血管新生的治疗抑制血管新生抗VEGF单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗是第一个具有阻断VE其受体结合的人源化抗VEG抗体研究发现尽管单用贝伐珠单抗难治复发性白血病无疗效反应,但能显着抑制VE达,有学者建议将其作为难治复发A疗后序贯治疗手段,Ⅱ期临床研究在M糖胞苷2gm天,米托蒽醌40m/m2天方案后第天给予贝伐珠单抗(10mg/kg),到48%,缓解达到33%,能明显降低骨髓MVD,93%清VE单抗使用后2下降[11]免疫调节药物沙利度胺、雷利度胺)沙利度胺主要通过抑制TNF合成并选择性调节淋巴细胞亚群分布,增加辅助性细胞比例从而达到调节免疫的功能研究发现,沙利度胺在治疗MM的研究中发现,沙利度胺具有显着的抗血管生成的作用,能明显下调血清VEFIL达,雷利度胺具有更强的作用(2且副反应相对降低。近期研究发现两者在P治疗中同样具有一定的优势,能使%患者取得临床进步,有效控制疾病进展[12]究明确免疫调节药物在MDS(5合征患者、AML(反应率达25发挥作用,部分仍与其抗血管生成,降低骨髓M接相关。酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂能够通过直接抑制VE体介导的信号通路尤其是c-iFl断血管生成。一项SU5期临床研究纳入难治性及无法耐受高强度化疗的A者4例经过个周期治疗,例取得部分缓解且测定患者骨髓VEGF表达及骨髓M明显降低[1有个案报道给予二次复发A者SU51周后取得了持续缓解。索拉非尼作为R酶和VE体-的抑制剂研究证实其在M患者体内能发挥抗血管的作用可能与其阻碍A酸化有关并能协同雷帕霉素抑制下游的mT达并且在最近的研究亦将其应用于难治及复发的A者完全缓解率达10%(5/50),些患者均存在Fl内部串联重复突变提示该药物对存在Fl的AML者效佳。其他关于PTK787/ZKM研究应用均有报道取得较好疗效但是否与抑制血管生成直接相关尚无明确结论。蛋白酶体抑制因子硼替佐米)硼替佐米是一种选择性且可逆的蛋白酶体抑制剂目前多应用于M及套细胞淋巴瘤研究发现,V佐米美法仑泼尼松治疗M总生存率可达%显着高于M方案的54这可能与V案中硼替佐米发挥了直接抑制MM患者骨髓源内皮细胞增殖的作用阻断VEL分泌及血管生成素的转录过程进而发挥抗血管生成有关减轻肿瘤负荷。他性N后极差。有Ⅱ期临床研究将CO性抑制剂塞来昔布(40次联合口服环磷酰胺(50mg次及甲氨蝶呤()疗难治及复发的弥漫大细胞淋巴瘤结果4例患者中达到部分反应,%病无进展无病生存1个月可作为后期选择方案。另有研究联合大剂量塞来昔布(40次与沙利度胺(80,次治疗难治及复发M患者总反应率可达42而且前周接受总量超过4g来昔布的患者具有更好的反应率(6230剂量塞来昔布的使用毒性较高仍需谨慎选择此外有研究发现亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病有效同样与其抗骨髓微血管生成有关。调节促进血管新生免疫抑制剂环孢菌素,CsA)CsA作为A的一线治疗药物单用有效率约4关于C内对患者血清VE的影响尚未定论有报道提高VE能与血管生成素Ⅱ上调表达有关而C能通过抑制激活性细胞的细胞核因子及CO血管新生。A患者接受免疫抑制剂(A联合Cs治)后的血清VE骨髓M显升高不排除C促进血管生成中的作用但具体机制仍待深入明确。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)G-刺激粒系母细胞的增殖和分化并可增强成熟粒细胞功能的作用。G-进CD11b髓G