生产管理-无菌药品

无菌药品生产管理

2023/8/1922010版药品GMP定义无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。2023/8/1922023/8/193无菌药品特性无菌无热原或细菌内毒素无不溶性微粒高纯度2023/8/1942023/8/1944无菌药品生产管理原则无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。2023/8/1952023/8/1955最终灭菌产品常见的有：大容量注射剂、小容量注射剂产品通常是耐热的，能通过热处理的方式去除产品中可能存在的微生物；保证产品无菌性的主要措施是内包装完毕的产品在工艺过程的最终有一个可靠的灭菌措施，通常采用湿热灭菌。2023/8/196最终灭菌产品——大容量注射剂2023/8/196起始物料制造工艺/设备注射用水微生物控制API及辅料受控的生物负荷、内毒素溶液制备：加入并搅拌至溶解为降低生物负荷进行过滤灌装及加塞直接接触药品包装材料无菌无热原放置时间放置时间经确认的C或D级环境，微生物监测，设备清洁及消毒（灭菌）过滤完成前后的过滤器测试经确认的C级环境，微生物监测2023/8/197终端灭菌产品——大容量注射剂2023/8/197起始物料制造工艺/设备轧盖灭菌目检放置时间灭菌前微生物水平监测，设备及灭菌工艺的确认，过程监测包装经确认的D级环境，微生物监测检漏2023/8/198大容量注射剂检查思路2023/8/198大容量注射剂无菌保证灭菌前微生物污染控制人员物料空气设备灭菌工艺验证过程管理验证状态保持灭菌过程和灭菌后混淆、污染控制方法二次污染无菌检查取样培养基异常状况处理灭菌前微生物监测菌种OOS2023/8/199灭菌前微生物污染控制2023/8/199人员现场操作卫生着装培训监测有调查表明，在大容量注射剂生产中，有70%的污染是来自于人！人体携带很多的微生物在没有消毒的情况下，手部大约有1000-6000个微生物/cm2一个喷嚏可以射出100,000-1,000,000个微生物健康人群也向环境中散布颗粒（例如人体的脱落物：）站着不动也可以每分钟散布100,000个颗粒，移动时数量会猛增2023/8/1910灭菌前微生物污染控制2023/8/1910确认验证日常监测结果分析注射用水是大容量注射剂主要的原材料水中主要为革兰氏阴性菌，其细胞壁上的脂多糖，是细菌类毒素的主要来源注射用水在线离线温度电导率TOC取样点取样频率取样方法2023/8/1911灭菌前微生物污染控制2023/8/1911空气洁净度OOS监测验证大容量注射剂在灌装过程是暴露在空气中的，有些配制过程也不是在密闭容器中进行的。空气中大多为革兰氏阳性菌，这种菌容易形成孢子，孢子一旦和尘埃结合，其耐热程度就会增加。2023/8/1912灭菌工艺灭菌前微生物污染水平的监控灭菌设备和灭菌工艺的验证过程管理验证状态保持2023/8/1913灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺灭菌前微生物风险与控制要求类别过度杀灭F0≥12低，不必每批监控污染菌最终灭菌工艺，无菌保证水平10-6残存概率F0≥8高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准F0<8很高，必须采用除菌过滤，每批监控过滤前污染菌，监控每批灌装区的环境非最终灭菌工艺（无菌生产工艺）无菌保证水平10-32023/8/1914灭菌设备与工艺的验证设计确认灭菌设备的设计首先必须满足灭菌工艺的要求

例如：假设121℃下灭菌8分钟，若热分布温差±1℃，则Fo的波动范围达到6.35～10分。对应残存概率灭菌工艺，热分布温差设计标准很重要必须有防止二次污染的设计2023/8/1915性能确认空载热分布和满载热分布目的：考察腔室装载区温度分布情况，找到冷点合格标准：以被灭菌物品的无菌保证为出发点冷点的标准应考虑灭菌工艺的风险。通常温差≤0.5℃，可认为无冷点。温度采集系统的误差应与其目的相适应2023/8/1916灭菌工艺验证－热穿透试验目的：获取不同位置的产品在灭菌过程中实际达到的温度和F0值，了解不同位置的产品之间温度和F0值的差异，确定实际冷点。获取产品内的温度和F0值与灭菌设备控制和记录的相应数据间的差异情况。2023/8/1917灭菌过程的Fo示意2023/8/1918灭菌工艺验证－热穿透试验标准制定原则：保证产品实际获得的温度和F0值符合注册标准。实际情况：温度分布有差异，每次灭菌间有差异引入标准偏差：产品内F0值平均值±(1~3)SD符合注册标准耐热物品灭菌：F0值远远大于12分钟，冷点处F0大于12分钟2023/8/1919灭菌工艺验证－微生物挑战试验目的过度杀灭灭菌工艺：能确保杀灭所有污染微生物，使产品中微生物存活概率不超过一百万分之一残存概率灭菌工艺：证明在灭菌工艺能将符合灭菌前污染微生物数量和耐热性限度的产品中的微生物杀灭至存活概率不超过一百万分之一2023/8/1920热力灭菌常用生物指示剂灭菌方式微生物（孢子）D值范围（分）湿热121℃嗜热脂肪芽孢杆菌Bacillusstearothermophilus

1.5-3.0枯草芽孢杆菌Bacillussubtilis

0.3-0.7凝结芽孢杆菌Bacilluscoagulans

0.4-0.8生孢梭菌（ATCC7955)

Clostridiumsporogenes

0.5-1干热150℃枯草芽孢杆菌黑色变种

Bacillussubtilisvar.niger

>1.02023/8/1921灭菌现场管理防止差错的措施防止混淆的措施灭菌过程中设备故障中止灭菌程序的管理措施2023/8/1922管理措施举例管理措施启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。2023/8/1923管理措施举例管理措施（防止混淆）整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。严格的物料平衡。2023/8/1924灭菌设备的状态和维护关键仪表的校验灭菌工艺再验证状态设备工作日志、故障、修理、确认设备变更管理设备预修计划和实施防止二次污染系统的日常检查方法与记录2023/8/1925小结以大容量注射剂为例介绍基于风险进行检查的方法针对不同产品、不同剂型、不同工艺等检查的重点也有所不同2023/8/19252023/8/1926非最终灭菌药品常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射剂制品通常是不耐热的，不能通过最终热处理的方式去除制品中可能存在的微生物；保证产品无菌性主要是通过对生产的每个阶段微生物污染的控制。2023/8/1927非最终灭菌产品——冻干制剂2023/8/1927起始物料制造工艺/设备注射用水微生物控制API及辅料受控的生物负荷、内毒素溶液制备：加入并搅拌至溶解无菌过滤（2级柱式过滤器，0.2μm）灌装及加塞直接接触药品包装材料无菌无热原放置时间放置时间经确认的C级环境，微生物监测，设备清洁及消毒（灭菌）经验证的无菌过滤；过滤器试验：无菌过滤器在滤前滤后预过滤器在过滤后经确认的B级背景下的A级微生物监测放置时间2023/8/1928非最终灭菌产品——冻干制剂2023/8/1928起始物料制造工艺/设备使用灭菌的盖子冻干加盖及轧盖目检放置时间在经确认的A级环境中运送，装载及卸载，对微生物进行检测加盖及轧盖需在A级环境下或A级送风环境中进行包装检漏2023/8/1929培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺操作能力的最有用方法之一。通过模拟灌装试验，可以证明：

采用无菌工艺生产无菌药品的能力无菌工艺人员的资格符合现行的GMP要求培养基模拟灌装试验2023/8/1930培养基模拟灌装试验应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。重点关注企业模拟灌装试验设计：是否能体现生产线上产生的污染危险因子是否能够准确评价生产过程控制状况是否采用“最差条件”有意对工艺、系统、设备在更高条件下进行挑战。2023/8/1931培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。

验证频率首次验证变更后验证周期性验证2023/8/19312023/8/1932培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。（二）灌装数量在5000至10000支时：1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。（三）灌装数量超过10000支时：1.有1支污染，需调查；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。2023/8/1932灌装数量及试验可接受标准2023/8/1933培养基灌装批量培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量批次量<5000瓶，全批量批次量>5000瓶，通常5000~10000瓶手工灌装VS隔离器无菌生产工艺跨班次生产，大批量生产2023/8/1934冻干工艺冻干：又称冷冻干燥，是将