泛耐药菌教学查房

泛耐药菌大连医科大学附属第一医院急诊科汪秋艳定义MDR：对三种或三种以上不同种类的抗菌药物耐药，称为多重耐药。PDR：对现有的（或可获得的）所有抗菌药物耐药，称为泛耐药。多重耐药的鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌定义为：对7类抗假单胞菌抗生素中至少5类耐药。（抗假单胞的青霉素，头孢菌素，碳青霉烯类，单环类，喹诺酮类，氨基糖苷类及多粘菌素）如果对上述7类抗假单胞抗生素均耐药，称为泛耐药。敏感性试验中耐药和中介都归为耐药。定义泛耐药菌(panresistantbacteria)是指对5～7个种类抗菌药物均耐药的细菌,包括假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属等非发酵菌。新的超广谱β-内酰胺酶及碳青霉烯酶的大量使用导致泛耐药菌逐渐增多。特点非发酵菌是指一大群不发酵葡萄糖或仅以氧化形式利用葡萄糖的需氧或兼性厌氧、无芽胞革兰阴性杆菌,广泛存在于自然界的土壤、水、物体表面、空气中,大多为条件致病菌,常引起机会性感染。非发酵菌耐药现状EARSS2007铜绿假单胞菌对碳青霉烯的耐药状况汪复，张婴元.实用抗感染治疗学2004假单胞菌属铜绿假单胞菌非发酵菌不动杆菌属

鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属

黄杆菌属非发酵菌临床常见的菌种1997-2000年SENTRY下呼吸道:铜绿假单胞菌（26.3%）、鲍曼不动杆菌（21.5%）

2005年中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例达45%

2007年,广州地区耐药监测网，非发酵菌占革兰阴性细菌比例达45.7%非发酵菌是分离率较高的病原体铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌主要非发酵菌汪复等.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295.卓超等.中华检验医学杂志,2009;32(4):397-402铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌是非发酵革兰阴性杆菌中毒力最强者,是住院患者特别是危重患者最常见的定植及感染菌。2002～2006年美国进行的耐药监测显示大约16%临床分离的铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)表现为对至少3种以上的主要抗铜绿假单胞菌药物(阿米卡星、头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、亚胺培南、哌拉西林)耐药，1%对所有抗生素耐药。铜绿假单胞菌

2008年~2009年深圳市第六人民医院进行铜绿假单胞菌耐药性分析，共分离538株铜绿假单胞菌，对阿米卡星和哌拉西林／他唑巴坦较为敏感，耐药率分别为18.40%和27.7O%；而对亚胺培南、美罗培南、头孢他啶及环丙沙星的耐药率较高，分别为69.52%、56.88%、45.91%和56.88%。检出泛耐药铜绿假单胞菌28株占5.20%。绿脓杆菌的耐药性变迁XuYingchun,PUMCH

ESBL：3代头孢及酶抑制剂耐药AmpC低产：3代头孢敏感高产：3代头孢及酶抑制剂耐药膜通透性低（porinD2）

：亚胺培南耐药＞美罗培南生物被膜形成：泛耐且细菌难于清除主动外排系统（MexAB-OprM）：美罗培南耐药＞亚胺培南且多重耐药产β-内酰胺酶PBPs改变：泛耐

MBL、KPC：碳青霉烯类耐药

铜绿假单胞菌耐药机制鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌(acinetobacterbaumannii)在既往接受抗生素治疗的危重感染患者中较常见,在非发酵革兰阴性杆菌中居于第2位。鲍曼不动杆菌在健康人群中其定植率>40%,而在住院患者中其定植率为75%。可在大多数环境表面存活较长时间,因此,可定植于所有实体表面,包括各种医疗设备、空调、湿化装置等。纽约最近一次暴发流行显示12%的鲍曼不动杆菌对所有抗生素耐药。深圳市第二人民医院2005年~20007年对鲍曼不动杆菌进行分析统计，全耐药、高耐药、泛耐药不动杆菌占15.6%。鲍曼不动杆菌的耐药性变迁耐药％XuYingchun,PUMCHospital耐药机制

ESBL：3代头孢耐药及酶抑制剂敏感AmpC高产：3代头孢及酶抑制剂耐药靶位突变：泛耐,多粘菌素耐药,喹诺酮耐药

主动外排系统（sixfamilies

）：四环素类（含替加环素）

喹诺酮、染料产β-内酰胺酶

MBL、OXA、IMP：碳青霉烯类耐药

鲍曼不动杆菌膜通透性低（OmpA）：亚胺培南，美罗培南,β-内酰胺类等耐药多种耐药机制并存：“耐药岛”，多重耐药或泛耐药、消毒剂嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌

(stenotrophomonasmaltophilia)

感染多见于免疫抑制宿主或全身衰竭的患者,且感染发生率逐年升高，列第3位。嗜麦芽窄食单胞菌对临床常用的多种抗生素天然耐药,并且出现高水平耐药的泛耐药株。嗜麦芽窄食单胞菌可产生许多诱导酶如L1锌指依赖的碳青霉烯酶及L2头孢菌素酶,可水解碳青霉烯及头孢菌素类抗生素。同时细菌外膜孔通道的改变及外排机制均可导致多重耐药的发生。嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌感染多数是在使用碳青酶烯类后被选择出来,其处理首先是停用此类药物。甲氧苄啶-磺胺甲恶唑(TMP-SMZ)可用于治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染,然而最近几年重症监护病房亦出现TMP-SMZ耐药的嗜麦芽窄食单胞菌。耐药机制（1）外排泵。细菌的外排泵通常分为4类，革兰氏阴性菌的多重药物泵为RND类，研究表明，嗜麦芽寡养单胞菌主要有SmeDEF和SmeABC两个外排泵在耐药性上发挥着重要的作用。SmeABC表达的菌株对氨基糖苷类、β内酰胺类和氟喹诺酮耐药性增强，而SmeABC缺失可使突变株对氨基糖苷类、β内酰胺类和氟喹诺酮类耐药性下降。（2）水解酶。嗜麦芽寡养单胞菌对β内酰胺类药物的耐药机制是主要由于产生有灭活活性的β内酰胺酶。另有研究表明，一些临床株还可产生氨基糖苷类修饰酶Ｎ-乙酰转移酶和Ｏ-核苷转移酶，具有水解氨基糖苷类抗菌药物的作用，从而导致其对氨基糖苷类药物的耐药。（3）膜屏障。对氨基糖苷类的耐药机制中，膜屏障可能是最重要的。CHINET细菌耐药性监测

2008年中国CHINET细菌耐药性监测，收集北京上海武汉等地多家医院临床菌株共36216株，非发酵革兰阴性杆菌10319株，占28.49%，各地区泛耐药菌的比率波动在0.6%~10.9%之间。危害由于对这些泛耐药病原体可以采取的手段有限,泛耐药菌的出现几乎成为一种灾难。泛耐药菌在医院特别是重症监护室(ICU)中的暴发流行时有报道,因此如何控制、减少及治疗泛耐药菌感染就成为临床关注的重要问题。药物选择抗生素的应用需要考虑的因素抗生素使用前使用中使用后宿主感染部位可能的病原菌基础疾病脏器功能年龄是否使用过抗生素院内外感染给药途径剂量间隔疗效安全性价格质量二重感染感染复发细菌耐药性脏器功能障碍多粘菌素由于耐多药革兰阴性菌院内感染在全世界广泛流行，目前尚无新的针对性抗菌药物被研发，所以多粘菌素B又被应用于临床。铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌，包括大部分泛耐药的菌株对其高度敏感，嗜麦芽窄食单胞菌部分菌株对其耐药，多黏菌素的毒性主要体现在肾毒性、神经毒性及过敏反应。多黏菌素主要有两种剂型:甲磺酸黏菌素钠及硫酸黏菌素,后者的毒性要高于前者。多粘菌素肾功能正常患者静脉注射多粘菌素B的推荐剂量为1.5～2.5mg·kg/d，分2次给予，每次滴注1h，或持续静脉滴注。肾功能受损的患者，建议减少每日给药剂量，延长给药间隔。由于资料缺乏，对于不同患者群体，需要更多药代动力学研究和临床研究的结果才可能得到多粘菌素B的准确推荐剂量。酶抑制剂

β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦对鲍曼不动杆菌有内源性抗菌活性,药敏实验显示敏感性达66.15%～100%。且这种药物活性与抑制剂的浓度有关而并非与抑制剂和β-内酰胺酶的比例有关,表明其抗菌活性并非因其对β-内酰胺酶的抑制作用。回顾性研究结果显示与亚胺培南治疗耐药病原体感染疗效差异无显著性意义。联合用药对现有药物联合应用改善其抗菌活性也成为临床研究的目标之一。有研究联合多黏菌素及利福平治疗泛耐药铜绿假单胞菌感染的报道,结果显示,所有4例临床感染患者均成功治愈。多黏菌素作用于细菌细胞壁通过结合细胞壁脂质