多模态fMRI在精神分裂症研究中的应用

WestChinaHospitalHMRRCApplicationofmulti-modality

functionalMRI:findingbiomarkersforschizophrenia

四川大学华西医院

放射科临床磁共振中心 吕粟，龚启勇

2009年5月磁共振新技术概述早期诊断，客观评估－影像学指标Contents

磁共振新技术概述

rfMRI用于精神分裂症生物表征探索的应用研究首发未治疗精神分裂症患者脑结构及功能分析药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响药物治疗长期对精神分裂症脑功能的影响rfMRI对评估精神分裂症患者脑功能的展望

小结123MRI

fMRIPET 血流、葡萄糖代 谢、氧耗功能高分辨简便、 无创

结构磁共振新技术概述

X光 CT磁共振新技术概述BOLD（bloodoxygenationleveldependent）fMRI技术：通过血氧水平改变产生的磁共振信号变化来反映脑区活动状况的功能磁共振技术。磁共振新技术概述BOLD信号反映了什么？

Bold

信号局部去氧血红蛋白 比例磁共振新技术概述BOLD信号反映了什么？血流动力学改 变

血流动力学改变BOLD信号的 改变

输入

神经细胞 活动输出磁共振新技术概述任务相关fMRI

静息态fMRI磁共振新技术概述

血氧水平依赖 （BOLD）没有任务刺激时，仍然存在BOLD信号的波动磁共振新技术概述

任务相关fMRI结果任务状态对照状态=-

任务状态功能磁共振的缺点

•受任务设计的影响较大 •需要较强的心理学背景 •临床实用性不佳，很多任务病人无法完成 •基线水平控制困难

静息态fMRI具有更好的临床实用性！磁共振新技术概述如何定义静息状态•平躺，安静，无运动•闭眼或睁眼，未进入睡眠•无系统思维活动磁共振新技术概述临床诊断评估及病理机制探索结构信息 功能信息磁共振新技术概述结构与功能的结合能提供更多的信息

传统的 新型的RehralusAbrulDholcrdesoDinveiotidafetaAfniopnMezSc首发精神分裂症患者结构及功能分析一012456hi

crt

ort egA

ea19821993 7

12 10 8 6 4 2 03

10.3SchizophreniaPrevalence

Nearly 13,000,000 patientsin China,Now!!等受体的作用

功能药物对D2及GABA

结构脑结构及功能 改变疗效及副作用基因异常与环 境交互作用脑结构及功能 改变临床症状缺乏客观诊断及评估指标首发精神分裂症患者结构及功能分析一一精神分裂症非器质性疾病

是否真的没有结构异常？首发精神分裂症患者结构及功能分析一Honeaetal.,2005,AmJPsychiatry

进行性灰质降低 抗精神病药物治疗的影响需要研究首发未用药精神分裂症患者首发精神分裂症患者结构及功能分析ControlSchizophrenia一

比较信号

以体素（Voxel）为单位的比较方法首发精神分裂症患者结构及功能分析一研究目的1.首发未用药精神分裂症患者是否存在脑灰质异常？2.如果存在脑灰质异常，这些改变是否与临床症状相关？3.家族性及散发性精神分裂症患者之间是否存在脑灰质差异，如果有，这些差异是否也见于其父母之间，从而判断以上异常与遗传的相关性。首发精神分裂症患者结构及功能分析StructuredInterviewforTheseverityofFSE：一纳入对象----17.8±5.2冲动评分（Impulsiveaggression）----10.1±4.0反应缺乏评分（Anergia）抑评分（Depression）思维障碍（Thoughtdisturbance）--------------------51.8±9.114.4±3.510.0±2.811.2±2.510.5±4.7----------------

26.2±7.6107.4±15.2 20.6±6.6 26.6±5.4大体功能量表（GAF）PANSS评分总分（Total）阴性评分（Negative）阳性评分（Positive）体重

37:31 24.7±8.8 13.0±2.9166.8±6.458.7±10.6 ----对照组 (n=68)精神分裂症 组

(n=68) 38:30 24.2±8.6 11.8±3.2167.3±4.959.4±12.8 8.6±14.3一般情况年者纳

性别（女：男）首发精神分裂症患龄（岁）入标准

教育年限（年） 身高（厘米）

DSM-IV(SCID-P)（公斤） 病程（月）

PANSS对照纳入标准the（Paranoid）

一般评分（General）

ScreenedusingSCID-I/P

激活性（Activation）

Absenceof妄想评分historyofpsychiatricand郁neurologicalillnessLuietal.,AJP2009首发精神分裂症患者结构及功能分析一纳入对象--------------------------------------------------------------------------------22.6±6.620.1±7.224.4±5.418.6±4.1阴性评分（Negative）阳性评分（Positive）----------------------------------------101.7±15.593.6±15.4总分（Total）PANSS评分--------------------4.8±3.24.1±3.1病程（月）7.8±

3.8----------8.2±3.46.7±

2.8----------12.4±2.310.8±2.59.7±4.1教育年限（年）3:55:55:55:5性别（女：男）43.2±

6.34:645.6±

6.25:723.0±7.9)41±3.721.2±7.522±8.2年龄（岁）对照组 (n=10)散发组 (n=10)家族组 (n=10)对照组 (n=10)散发组 (n=10)家族组 (n=10)父母及对照患者及对照一般情况家族性及散发性精神分裂症患者及父母的脑结构研究Lui,etal.PSYN,2009首发精神分裂症患者结构及功能分析一方法3TMRScanner(EXCITE,GE,Milwaukee,USA)8channelphasearrayheadcoilScanParameter

TR TE FlipAngle SliceThickness Matrix NEX No.ofSlice FOV PrepareTime Bandwidth

8.5msec 3.4msec 12° 1mm 512x5121.016024x24x0.75 400 27.78SPGRprotocol首发精神分裂症患者结构及功能分析ModulatedatabyJacobian一方法

StandardNormalisation

SegmentoutputintonativespaceCreatecustomsymmetric templateSegmentation outputinto standard spaceStudyImage

Optimally normalisedwhole-brain images

Extractthewhole- brain

Segment optimally normalised imagesand outputintostandardspace

Determinenormalisation parametersfromGM/WMcustomtemplatesandapplyto originalstudyimage determinantstoretrievevolumelost duringnormalisation

Cleansegmentedmaps Optimised modulatedGM andWMmapsStudyImageOptimized-VBM首发精神分裂症患者结构及功能分析一

首发精神分裂症患者结构及功能分析

SchizophreniaVSControls两样本t检验,校正后p<0.05Luietal.,AJP2009P<0.01P<0.01P<0.01PositiveTotalGeneral

P<0.05 Impulsiveaggression P<0.05 Activation P<0.05 ThoughtDisturbance P<0.01 Paranoid P<0.05STG和MTG的灰质体积与分裂症患者临床症状相关一结果Luietal.,AJP2009首发精神分裂症患者结构及功能分析

一结果

Impulsiveaggression P<0.01 Activation P<0.01 ThoughtDisturbance P<0.01 Paranoid P<0.05ACC的灰质体积与分裂症患者临床症状相关Luietal.,AJP2009首发精神分裂症患者结构及功能分析

Positive P<0.01首发未用药精神分裂症患者存在脑灰质异常局部灰质异常与临床症状相关

STG,MTG,ACCMRISchizophrenia影像诊断及评估指标?

Luietal.,AJP2009一首发精神分裂症患者结构及功能分析结果ANOVAwithposthocAnalysis,校正后p<0.05患者：家族VS散发父母：家族VS散发一首发精神分裂症患者结构及功能分析Lui,etal.PSYN,2009

家族性患者及父母双侧丘脑灰质密度较散发患者及父母降低 丘脑灰质改变遗传 丘脑灰质改变家族性患者与散发性患者的症状差异（阴性症状，预后）讨论Lui,etal.PSYN,2009一首发精神分裂症患者结构及功能分析一首发精神分裂症患者结构及功能分析功能变化

结构改变临床症状

静息状态下反映生理活动的BOLD信 号波动范围(0.01–0.08Hz)功能连接的定义:Crosscorrelationsovertimebetweenspatiallyremotebrainregions

功能连接

神经网络Raichleetal.PNAS2001;Foxetal.PNAS2005一首发精神分裂症患者结构及功能分析

Regional Function Functional Connectivity局部全脑一首发精神分裂症患者结构及功能分析研究目的

1.右侧颞上，中回和右侧扣带回前部的灰质降低是否会 影响其所属的功能连接？ 2.右侧颞上，中回和右侧扣带回前部所属的功能连接是 否与临床症状相关，即哪些功能网络可能影响患者的 临床症状？一首发精神分裂症患者结构及功能分析纳入对象ScanParameter

TR TE FlipAngle SliceThickness Matrix NEX No.ofSlice FOV Phase

2000msec 30msec 90° 5mm 64x641.030240x240mm2200第一部分研究中的68例对照及68例分裂症患者RestingfMRIprotocol

3TMRScanner(EXCITE,GE, Milwaukee,USA) 8channelphasearrayheadcoil一首发精神分裂症患者结构及功能分析方法

种子点相关分析法

0.01-0.08HzFilter

Correlate BoldSignalinSTG一首发精神分裂症患者结构及功能分析结果Functionalconnectivitymapof患者组p<0.05,FWE对照组STG,一首发精神分裂症患者结构及功能分析Luietal.,AJP2009结果FunctionalconnectivitymapofMTG,p<0.05,FWE一首发精神分裂症患者结构及功能分析Luietal.,AJP2009结果

对照组患者组FunctionalconnectivitymapofACC,p<0.05,FWE一首发精神分裂症患者结构及功能分析Luietal.,AJP2009结果组间分析结果显示精神分裂症患者各个功能网络与对照组之间并无显著差异(p>0.05,twosamplet-test)一首发精神分裂症患者结构及功能分析Luietal.,AJP2009结果静息状态功能连接与临床症状的相关系数表0.043反应缺乏阴性3747-56-3

楔叶右侧颞上回(Brodmann7区)0.0005阴性评分阴性16047-56-3

楔叶右侧颞上回(Brodmann7区)0.0004总分阴性9719-6018楔叶扣带回后右侧颞上回部(Brodmann 31区)0.036思维障碍阳性61-12818右侧颞中回右侧苍白球0.0001思维障碍阳性217-1110-18右侧颞中回左侧苍白球P*值PANSS评分相关类型（个）Taliarach坐体素

标（mm）XY Z相关区域种子点*多重比较校正后一首发精神分裂症患者结构及功能分析Luietal.,AJP2009讨论

首次发现分裂症患者灰质异常脑区所涉及的静息状态脑功能连接并未出现改变 首次发现STG和MTG所涉及的某些功能网络与临床症状相关一首发精神分裂症患者结构及功能分析Luietal.,AJP2009

灰质异常STG&MTG局部灰质 体积神经网络精神分裂症

症状

RightACC讨论一首发精神分裂症患者结构及功能分析局部灰质 体积

Luietal.,AJP2009

静息状态下反映生理活动的BOLD信 号波动范围(0.01–0.08Hz)低频震荡幅度（ALFF）:AmplitudeofLowFrequencyFluctuation

ALFF神经元自发活动

Raichleetal.PNAS2001;Foxetal.PNAS2005一首发精神分裂症患者结构及功能分析一首发精神分裂症患者结构及功能分析

采用Rest软件计算66例患者与66例正常对照全脑的ALFF值Regionalfunction:Amplitudeoflowfrequencyfluctuation(ALFF)

Bandpassfiltering(0.01–0.08Hz) Linear-trendremoval FastFouriertransform(FFT) Squareroottransformed Dividedbytheglobalmeanvalue一首发精神分裂症患者结构及功能分析精神分裂症患者存在脑功能增高和降低的区域：前额叶腹侧功能降低基底节区域功能增高没有发现颞叶及ACC功能改变功能改变与临床症状无相关Huang&Luietal.,Neuroimage2010Huang&Luietal.,Neuroimage2010一首发精神分裂症患者结构及功能分析1.同时存在增高和降低区域功能缺陷与代偿2.没有发现颞叶及ACC功能改变功能改变与结构改变的关系3.功能改变与临床症状无相关特质性改变ALFF作为定量或定性指标的能力ALFF结果解释一首发精神分裂症患者结构及功能分析

首发未治疗精神分裂症患者脑结构及功能分析总结

1.发现精神分裂症患者存在脑结构及功能改变（VBM，

rfMRI）

2.结构功能改变与临床症状的关系 结构改变与临床症状相关；功能改变（ALFF）？

3.结构与功能的联系 功能连接（rfMRI）

4.没有解决的问题 局部结构改变与功能改变的联系（MRS，DTI） 结构功能改变与疾病鉴别诊断的关系（多模态模式识别） 药物治疗的影响（纵向研究）D2;GABA

MedicationNeuralsystemeffect药物治疗的机制不清，副作用明显!!!二药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响

应用静息状态功能磁共振:首发未治疗精神分裂症患者接受二代抗精神病药物治疗后6W：

那些脑区局部脑结构及功能改变 局部脑功能改变与临床症状的相关性 神经网络的改变二药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响TheseverityofFSE（：month）PANSSScreenedusingSCID-NP研究对象患者纳入标准对照纳入标准theillness--------10.1±4.017.8±5.2AnergiaImpulsiveaggressionDepression--------------------51.8±9.114.4±3.510.0±2.811.2±2.510.5±4.7

General Thoughtdisturbance Activation

AbsenceofParanoidhistoryofpsychiatricandneurological----26.6±5.4阳性评分（Positive）Weight

13.0±2.9166.8±6.458.7±10.6 ---- ---- ---- ----

11.8±3.2 167.3±4.9 59.4±12.8 8.6±14.3 26.2±7.6107.4±15.2 20.6±6.6

Yearofeducation（Yrs）

StructuredInterviewfor

Height（cm）DSM-IV(SCID-P)（Kg） Illnessduration GAF PANSS评分 Total Negative

21:1325±8

21:1324.6±8.5Sex（F：M）Age（Yrs）Control (n=34)schizophrenia (n=34)Characteristics二药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响二药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响

治疗6周后精神分裂症 患者的脑结构出现改 变：

与基线值相比，发现 左侧额下回、右侧壳核、 海马及杏仁核等区域脑 灰质体积增加 与患者临床症状无相 关性局部功能改变:Amplitudeoflowfrequencyfluctuation(ALFF)

Bandpassfiltering(0.01–0.08Hz) Linear-trendremoval FastFouriertransform(FFT) Squareroottransformed Dividedbytheglobalmeanvalue二药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响Brodmann11PutamenRegionalfunction:

CaudateBaseline:patients<Controls

Brodmann8

Brodmann40Patients:6weekslater>Controls

Brodmann7Brodmann45 Caudate二药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响

Brodmann10Patients:6weekslater>Baseline

Luietal.,AGP2010InPressSymptomParanoidLprefrontalParanoidACTTD

RMedialprefrontalimpulsiveRegionalfunction: Significantlycorrelatedwiththeimprovementofsymptoms!!ALFFimpulsive

Pretreatment二药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响

Positive

AftertreatmentLuietal.,AGP2010InPress二药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响1.多个脑区ALFF值增高2.脑区功能增强与临床症状相关3.功能改变与阴性症状关系不明显4.ALFF作为定量指标Luietal.,AGP2010InPress

Regional Function Functional ConnectivityregionalNetwork二药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响Neuralnetworkfunction

Seedvoxelapproach

0.01-0.08HzFilter

Correlate BoldSignalinSTG二药物治疗短期对精神分裂症脑功能的影响LThalamusLMF,B9

LSTG,B38RLentiform

RMEFC,B10LPF,B10

LPH,B36