精神分裂症：超越多巴胺

超越多巴胺！武汉大学人民医院邱德胜Outline对精神分裂症病因学探索的历史神经生化学说神经发育学说神经网络异常连接假说感染和免疫功能异常假说谷氨酸能假说GABA传递异常与精神分裂症遗传因素与精神分裂症精神分裂症病因学进展对治疗的启发

Outline对精神分裂症病因学探索的历史神经生化学说

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Outline对精神分裂症病因学探索的历史神经生化学说神经发育学说

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人类大脑是一个复杂而高效的网络连接系统

人类大脑是一个复杂而高效的网络系统，负责不同功能的脑区基于分离和集成的原则构成了这个网络，从而完成对内部功能的协调，以及对外部世界的监控与响应。脑的结构组织所体现的功能特征主要表现在功能分区与功能整合上，不同功能脑区之间协调工作，构成一个脑的拓扑网络，称为脑连接(brainconnectivity，BC)功能连接(functionalconnectivity，FC)和效应连接(effectiveconnectivity，EC)脑成像技术与脑神经网络连接研究功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging，fMRI)（BOLD–fMRI）弥散张量成像(DiffusionTensorImaging，DTI)精神分裂症脑功能（神经网络）失连接假说

FunctinalDysconnectivity(异常连接)研究发现，精神分裂症患者皮层一边缘系统环路（神经细胞之间沟通）存在结构连接障碍，这可能是精神分裂症的神经机制。------2011年第10卷第9期《中华神经医学杂志》

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谷氨酸能假说GABA传递异常与精神分裂症遗传因素与精神分裂症精神分裂症病因学进展对治疗的启发

微生物感染是否会导致精神病？

1896年，《科学美国人》:《精神错乱是由微生物引起的吗？》2003年，Lancet:微生物感染是否会导致精神病？

感染与精神分裂症关联的研究精神分裂症可能与一种叫做弓浆虫的寄生虫有很大的关系-----PLoSOne.2011Dec14;6(12):e28925炎症和精神分裂症（InflammationandSchizophrenia）的关联，精神分裂症治疗中抗炎治疗的重要性。------美国麻省大学医学院XiaoduoFan教授母孕期感染、慢性感染以及自身免疫的异常都可能引起精神分裂症患者免疫系统功能异常。研究表明精神分裂症患者的细胞免疫和体液免疫水平有所改变。------《临床精神医学杂志》孕期感染弓形虫或流感、精神压力或家族病史等等都被认为是精神分裂症的潜在风险因素。-------Science.2013Mar1;339(6123):1095-9研究表明，如果孕妇在怀孕的早期或中期感染流感，子女患精神分裂症的几率会是正常情况的3倍；如果流感发生在怀孕的头3个月，几率则会猛增7倍。”免疫功能异常与精神分裂症细菌、病毒或寄生虫感染，无论感染是发生在子宫内、儿童期或成年以后，它们跨越胎盘屏障或跨越血脑屏障，进入大脑直接影响大脑，也会触发免疫反应，干扰大脑正常发育，甚至误导自身免疫系统攻击大脑细胞。感染引起的身体免疫反应影响到了神经系统，并造成伤害。“当免疫系统被激活时，它会影响到大脑功能，进一步影响情感和行为反应。”而真正影响大脑的是免疫反应，而不是病毒。

------威斯康星大学心理学家克里斯托弗·L·科(ChristopherL.Coe)

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谷氨酸能假说

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谷氨酸GlutamicAcid

谷氨酸是里索逊1856年发现的一种酸性氨基酸。谷氨酸参与脑蛋白质与糖代谢，促进氧化过程，改善中枢神经系统的功能，用于治疗癫痫小发作、精神运动型发作、神经衰弱、精神分裂症等。谷氨酸的适应证：1.用作肝性脑病和某些精神-神经系统疾病（如精神分裂症和癫痫）治疗的辅助用药。用于癫痫小发作，能减少发作次数。2.也可用于胃酸不足和胃酸过少症。大脑中谷氨酸增高致精神分裂症？

Highlevelsofglutamateinbrainmaykick-startschizophrenia精神分裂症患者前额叶谷氨酸盐及谷氨酰胺水平显著下降。------SchizophrBull.2013Sep10抗精神病治疗后，精神病初发患者的脑内谷氨酸盐水平恢复正常。------JAMAPsychiatryPublishedonlineAugust21,2013神经发育异常造成脑内谷氨酸能神经递质紊乱，进而引发精神分裂症。ArielGraff-Guerrero指出：“更强的谷氨酸盐暴露对皮质造成了毒害作用，这或许可在一定程度上解释精神分裂症的衰退性病程；谷氨酸能递质紊乱的终极效应或许就是多巴胺能失调。硝普钠治疗精神病：谷氨酸与多巴胺的联姻？

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NMDA受体与精神分裂症GABA传递异常与精神分裂症遗传因素与精神分裂症精神分裂症病因学进展对治疗的启发

NMDA受体

NMDA受体(N-methyl-D-asparticacidreceptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型，分子结构复杂，药理学性质独特，不仅在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用，如调节神经元的存活，调节神经元的树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等。而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用，有资料表明NMDA受体是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。

抗NMDA受体脑炎

抗NMDA受体脑炎发病主要人群是患有卵巢畸胎瘤的青年女性，典型症状类似精神分裂症，随症状发展可分为5个不同时期：前驱期，精神症状期，强直期，运动过渡期，逐渐恢复期。开始通常有发热、头痛、乏力等非特异的病毒感染类似前驱症状，5天左右开始出现精神行为的异常。NMDA受体的低功能假说可用来解释抗NMDA受体脑炎的发生。研究发现NMDAR拮抗物可以加速精神分裂症患者的精神症状发展，并可在健康个体中诱导出精神症状；而NMDAR活化物可以减轻精神分裂症状。NMDA受体的抗体可以抑制突触前GABA中间神经元中NMDA受体的活性。造成GABA释放的减少，从而减弱对突触后谷氨酸能递质的抑制，皮质下及前额皮质中谷氨酸的释放增多，谷氨酸与多巴胺的调节障碍可引起精神分裂症状和运动障碍。有的学者认为卵巢畸胎瘤含有的神经组织可以表达NMDA受体，并且这些受体可以被机体的免疫系统识别而产生出抗体(NMDAR)，这也就解释了抗NMDA受体脑炎与卵巢畸胎瘤的高相关性。NMDA受体与精神分裂症抗NMDA受体脑炎典型症状类似精神分裂症。抗NMDA受体脑炎的发病机制为：IgG抗体攻击NMDA受体NR1a亚单位，导致受体内化及谷氨酸能神经通路功能的下降。大部分患者为年轻女性，常合并卵巢畸胎瘤。精神病性症状常见于发病2周之内，其特征性表现为行为瓦解或紧张症。作为一种进展性疾病，抗NMDA受体脑炎对早期免疫治疗应答良好，包括免疫球蛋白、激素及血浆置换。“精神分裂症NMDA受体抗体所扮演的潜在角色”的研讨会，其中有这样一个问题：“抗NMDA受体脑炎是精神分裂症的一个亚型吗？”

-----第四届精神分裂症国际学会（SIRS）精神分裂症谷氨酸能假说神经发育异常造成脑内谷氨酸能神经递质紊乱，谷氨酸盐暴露对皮质造成毒害作用，谷氨酸能递质紊