抗生素合理应用 上海长海医院 葛绳德教授

抗生素的合理应用

－执业药师的工作参考－

第二军医大学长海医院葛绳德背景抗生素学发展半个多世纪为医学发展和人类健康做出重大贡献抗生素对临床医学感染防治成绩卓著提高治愈率保证手术治疗安全药效学和药代动力学不断发展有待解决问题很多耐药问题发展迅速呈现严峻形势背景抗生素的耐药问题临床使用迟早会耐药滥用会加速耐药耐药问题形势严峻

临床医护人员如何面对

药学界如何面对

执业药师如何面对和怎样参与背景抗生素学发展中呈现出问题发生新抗生素研制开发滞后的危机临床应用抗生素中存在问题临床普遍存在滥用抗生素的问题卫生行政要求加强医院管理

学术界制定指导规范用药的法规媒体报道热点引起社会关注背景涉及人民医疗保健影响防病治病增加医疗费用开支影响国家医药卫生管理工作影响医疗行政管理和医疗保险制度关系医药卫生事业的建设和发展增加医疗费用总开支关系人民生活和健康水平目的针对问题

WHO提示1/3死亡病例用药不合理

其中

3/4属于滥用抗生素指出抗生素应用中不合理的问题提示合理应用抗生素理论基础和要求要求合理应用抗生素的措施执业药师参与合理用药工作目的执业药师参与临床救治为医院和社区临床服务提供咨询传递信息

参与诊疗共谋决策作为医院医疗和感染监控机构组织成员作为临床合理用药委员会成员参与会诊抢救共同决策合理用药目的考虑社区以医院为背景借鉴抗生素应用的问题警示社区抗生素治疗的潜在问题题示应用抗生素的社区服务序贯治疗提供咨询提要抗生素的治疗作用抗生素的问世和发展抗生素的历史功绩抗生素应用存在的问题合理应用抗生素的对策医院执业药师在合理应用抗生素中的作用社区药房药师在合理应用抗生素中的作用执业药师向临床药师的方向转化抗生素在治疗中的作用对抗病原菌的药物用于防治感染性疾病和感染性并发症不能替代增强机体免疫机能的治疗措施和外科手术消毒隔离制度和无菌技术抗生素的结构决定药动学药效学

治疗作用毒副作用不良反应抗生素的问世和发展抗生素问世起近七十余年抗生素进入临床已经六十余年抗生素的历史作用改变感染性疾病的状况

增强感染性疾病的防治力量

提高感染性疾病和并发症的防治效果

扩大外科手术治疗的范围

提高治愈率

降低死亡率抗生素的历史功绩和地位抗生素的临床疗效历史性的评价成为现代医学领域中的重大发明和进展被确认为人类在二十世纪中，现代医学科学发展中的重大突破建立抗生素学

临床医学领域的重大贡献抗生素对临床医学的重大贡献某些早年的严重感染性疾病销声匿迹很多感染性疾病和并发症得到有力控制外科手术领域得到扩大

难度大操作较久的手术得以开展应用植入物的手术得以能够成功开展

器官移植手术获得成功

组织工程器官移植即将广泛获得成功抗生素研制开发总动态从单一品种发展到形成族类从低效品种发展到高效从窄谱品种发展到广谱从低稳定度发展到高稳定度从高诱导性发展到低诱导性从抗生素发展到产酶抑制剂形成抗生素+酶抑制剂复方抗生素应用中存在的问题药动学和药效学的研究有待深入用药的针对性不强，疗效不够理想毒副作用时有发生耐药问题越来越严重，难以控制耐药发展速度超过新抗生素上市速度专家呼吁抗生素的后时代已经来临谋求解决抗生素耐药的新策略抗生素后时代划分标准呈现多重耐药问题为界线抗生素时代（1941-1975）从青霉素问世到发现多重耐药现象抗生素后时代（1975-）进入多重耐药阶段之后抗生素后时代的特点耐药问题突出多重耐药临床救治难度增大更多依赖抗生素医院耐药问题病房到门诊医院到社区社区到医院重点单位监护病房和烧伤科带菌者社会因素家庭病房畜牧业滥用抗生素后时代的特点病原菌变迁革兰阳性球菌增多

葡萄球菌增多革兰阴性杆菌减少

铜绿假单胞菌减少仍居首位动态变化

新病原菌感染出现

老病原菌感染回潮医院滥用抗生素情况住院患者应用抗生素

国内医院90%

国外医院40%不该应用的

50%国际通病

国内情况远比国外严重国内滥用抗生素的原因WHO合理用药专家Smith教授

用药立法中国不健全欧洲对滥用或错用药物可以上告保险公司处理问题看临床药师意见

观念问题中国不到位

政策不到位措施不完善临床药师进入临床难度教大WHO就抗生素的耐药问题呼吁建议加速新抗生素的研究和开发工作提倡继续发挥老抗生素的作用严格抗生素临床应用管理制度严格控制新抗生素的临床应用提倡合理使用抗生素制定和改进合理应用抗生素的指南支持药师参与临床合理用药工作国内卫生行政机构

就抗生素合理应用的管理加强临床抗生素学的学科建设和发展药学会增设临床药物治疗学会组织国家和地方的抗感染化疗学术会议编写国家专业学科抗生素合理应用指南举办抗生素合理应用的学习班建立各级医疗行政和医院感染监控机构建立医院抗生素临床合理应用委员会卫生部和医学会组织编写

抗生素合理应用指南国家卫生部和中华医学会组织专家撰写有关合理应用抗生素的指南已经出台要求医院贯彻执行有关临床专业已经撰写专科指南

陆续在专业期刊上发表抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用的管理各类抗菌药物的适应证和注意事项各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗制定单位中华医学会中华医学会医药管理委员会中华医院管理学会药事管理专业委员会针对抗生素耐药所采取的措施

依然存在的有关问题发展抗生素的严峻形势新抗生素研制投入大约占利润的14%研制成功周期长约需10年药检通过筛选率低约1/1000临床治疗存在的严重问题

用药不合理普遍存在尤以抗生素为甚社会影响

市场经济运转因素经济促销医院生存抗生素耐药机制阻止抗生素穿透病原菌的细胞壁泵出穿透细胞壁进入胞浆质的抗生素改变抗生素对青霉素结合蛋白的靶位点病原菌产酶

水解抗生素结构

破坏抗生素抗菌活力抗生素耐药机制耐药基因在于编码基因的位置染色体介导编码基因位于染色体按细菌种属传播质粒介导编码基因位于质粒可以在种属之间进行传播抗生素耐药的条件使用抗生素为细菌耐药创造基本条件抗生素使用得过多增加细菌耐药的机会滥用抗生素导致细菌严重耐药长期单用某种广谱抗生素加速严重耐药的发展基层社区应用抗生素日渐增多畜牧业应用抗生素过多畜牧业应用抗生素的影响畜牧业饲料中大剂量使用抗生素

大量使用氟喹诺酮类抗生素

致使大肠杆菌耐药率增高达90%认识危害性必须建立制度加强管理国际反响不一

美国立法严格禁止畜牧业使用抗生素

滥用抗生素的有关因素抗生素应用程式化替代个体化缺乏抗生素学基础理论和临床应用知识选药、剂量、途径、时间欠妥无指征用药过多

诊断不清，用药目的性不明确

盲目预防，谋求放心用药过多

围手术期用药范围过宽社会因素干预

责任问题，人情处方，经济促销，医院生存滥用抗生素的严重性住院患者应用抗生素的占

国内资料90%

国外资料40%不该用抗生素的却已应用国内外资料50%死亡病例用药不当的

WHO资料约占1/3的多数滥用抗生素的严重性国际通病抗生素新产品的研制开发面临严重危机上市新产品滞后于老产品耐药的速度临床医疗面临无药可用的严峻局面天然来源枯竭

人工合成问题很多资金、技术、周期、验证、审核细菌耐药

当前的主要原因和机制原因

β内酰胺类抗生素应用过多特别是第三代头孢均素应用过多机制

细菌产β内酰胺酶

80%影响细胞壁穿透和泵出12%改变作用靶位点8%

细菌产酶青霉素酶β内酰胺酶超广谱β内酰胺酶问题严重高产头孢菌素酶问题严重超超广谱β内酰氨酶二酶重叠更严重氯霉素乙酰转移酶氨基糖苷类钝化酶β内酰胺酶分子结构的分类丝氨酸酶

A类质粒介导

C类染色体介导

D类染色体介导还能由质粒介导金属酶

B

类染色体介导抗生素耐药的后果病原菌耐药影响抗生素治疗效果耐药病原菌形成医院感染的基础治愈率下降死亡率增高医院感染的比较集中的要害部门主要有

危重监护病房

烧伤科病房医院感染的发展形成耐药病原菌感染的流行合理应用抗生素的原则要求用药的目的性明确临床应用的针对性较强抗生素治疗要及时、有力、保证抗生素临床治疗安全、可靠、有效用药的顺从性好，符合患者利益价格合理，适应患者，符合社会需要提倡和要求科学用药抗生素的合理应用提倡根据病原菌微生物学诊断的科学用药主张根据病原菌药敏试验的流行病学调查的

经验用药提倡有针对性地采用单一窄谱抗生素不排除必要时采用广谱抗生素或联合用药注意避免和预防抗生素的毒副作用肾毒性抗生素不得联合应用不宜联合应用同类的抗生素抗生素的合理应用重视微生物学检测关键在于

重视采集标本送检项目包括涂片、培养、药敏、产酶

规范标本采集技术条件和操作

及时送检标本标本处理和操作符合常规要求

及时提供检测结果报告围手术期预防应用抗生素一类无菌手术无使用抗生素的指征二类沾染手术有指征使用抗生素三类感染手术必须使用抗生素骨科手术可以放宽指征植入物手术应该使用抗生素器官移植手术必须使用抗生素免疫机能低下患者手术应该使用抗生素围手术期预防应用抗生素手术前在麻醉诱导时使用抗生素手术中追加使用抗生素手术操作时间超过3小时手术中失血和失液过多手术后继续用抗生素一或两个剂量最多不超过两天继续用抗生素必须有明确的指征金黄色葡萄球菌耐药发展过程青霉素问世（1928）进入临床（1943）发现耐药（1950s初）发展半合成青霉素（1950s末）甲氧西林进入临床（1961）发现耐甲氧西林（1963）发现多重耐药（1975

）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA双重意义耐甲氧西林金黄色葡萄球菌多重耐药金黄色葡萄球菌临床意义对所有的β内酰胺类抗生素均耐药大环内酯四环素氯霉素氟喹诺酮大部分均耐药NCCLS建议MRSA检测报告甲氧西林耐药实验室实测苯唑西林实际报告MRSAMRSE意义青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类单酰胺菌素类氨基糖苷类氟喹诺酮类

都耐药敏感的金黄色葡萄球菌敏感的金黄色葡萄球菌

（MSSA）

青霉素不仅敏感而且效果最好青霉素类头孢菌素类氨基糖苷类万古霉素抗菌作用机制抑制细菌细胞壁糖基粘肽类的合成影响形成防御屏障容易被杀灭增加细胞膜的通透性影响细胞完整性无法阻止细胞内RNA的合成影响遗传信息复制阻碍个体形成万古霉素耐药问题警惕万古霉素中介耐药（VISA）首先日本报道进而世界各地21国家都有报道近期美国也报道VISA

来自肠球菌的VanA基因万古霉素药敏监测监测单位上海复旦大学华山医院北京协和医院

国家细菌耐药监测中心监测结果

万古霉素对金黄色葡萄球菌

敏感度高达100%

链球菌感染和耐药链球菌长期保持敏感肺炎链球菌发生耐药

初次发现（1967）广泛传播（1980s）南非西班牙越南韩国香港耐药率>70%耐药青霉素大环内酯氯霉素肠球菌耐药属于天然耐药万古霉素耐药（1987）逐步加重耐药率逐年上升

20%（2002）耐药差别

屎肠球菌耐药程度比粪肠球菌严重屎肠球菌耐药机制涉及9个基因位点针对革兰阳性病原菌

对β内酰胺类抗生素耐药问题

的抗生素应用原则耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌为多重耐药可用于治疗的抗生素

糖肽类万古霉素去甲万古霉素壁霉素

异恶烷酮类利奈唑胺对青霉素耐药的肺炎链球菌对抗革兰阳性球菌抗生素糖肽类

万古霉素

稳可信纯度95%

仿制品90%

（药典标准93%）

去甲万古霉素国内产品价格优势

壁霉素同类产品增多选择恶唑烷酮类

利奈唑胺万古霉素血清浓度静脉滴注分布较广血清峰值无意义

30～

40mg/L

只供掌握给药时间间隔谷值有意义5～

10mg/L

RiceTL,etal，MichiganUniversityHC利奈唑胺利奈唑胺（LinezolidPNU100766）

问世

(1987)

进入临床（1980s）作用机制抑制50S核糖体的亚单位结合

阻止蛋白合成

无交叉耐药美国感染性疾病学会建议凡属感染高热抗生素治疗无效

属于MRSA高危条件

长期住院治疗老年疾病患者使用导管治疗免疫机能低下均应该预防性使用万古霉素若有真菌感染可能

需用抗真菌药物革兰阴性杆菌变迁肠杆菌科增多艾希大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌非发酵革兰阴性杆菌铜绿假单胞菌减少仍居首位嗜麦芽窄食单胞菌

鲍曼不动杆菌第三代头孢菌素严重耐药优化抗生素应用策略停用第三代头孢菌素研制新抗生素采用老抗生素采用

第四代头孢菌素碳晴霉烯类

β内酰胺类和β内酰胺酶抑制剂复方

头霉素

针对革兰阴性病原菌

对第三代头孢菌素耐药的问题

抗生素应用的策略换药针对一般轮换用药效果不明显的情况提出策略性换药针对危重患者用药逐步升级的效果不佳提出降阶梯疗法

针对病原菌产酶对酶的干预疗法使用β内酰胺类和β内酰胺酶抑制剂的复方针对病原菌产酶

的抗生素应用原则超广谱β内酰胺酶碳青霉烯类第四代头孢菌素β内酰胺类和β内酰胺酶抑制剂复方喹诺酮类高产头孢菌素酶碳青霉烯类第四代头孢菌素金属酶

所有β内酰胺类抗生素均无效策略性换药针对一般轮换效果不明显停用第三代头孢菌素换用第四代头孢菌素(头孢吡肟)

抗菌谱近似头孢他定抗菌作用强对铜绿假单胞菌有效

低诱导高稳定耐药慢抵御AmpC

对ESBLs略差策略性换药作用提高敏感度

增强疗效摆脱第三代头孢菌素的困境能够恢复敏感度三个月见初效半年有明显效果

一年可能恢复敏感度降阶梯疗法应用碳青霉烯类抗菌谱广抗菌力强对铜绿假单胞菌较差

低诱导高稳定抵御AmpC和ESBLs

容易诱发铜绿假单胞菌感染

引发二重感染降阶梯疗法条件曾用过抗生素病情不稳定或恶化缺乏微生物学检测结果措施送检标本采用广谱抗生素用药四天根据微生物学检测结果

换用敏感窄谱抗生素干预疗法针对产酶

选用β内酰胺类和β内酰胺酶抑制剂

复方

哌拉西林和他唑巴坦

头孢哌酮和舒巴坦对铜绿假单胞菌有效抗生素应用策略相关疗法重锤猛击针对性窄谱大剂量静脉途径广覆盖联合属于明确诊断确定性治疗

短程突击目的明确果断用药主动撤出属于有指征有目的预防性主动治疗

社区病原菌耐药的问题医院耐药病原菌向社区扩散主要来自出院时尚未治愈的患者发展社区医疗形成病原菌耐要的新来源基层门诊部、社区诊疗所、敬老院、养老院、福利院、家庭病房社区耐药病原菌的传播

社区范围内向医院扩散

社区病原菌耐药问题的实例国际范围肺炎链球菌耐药严峻问题二十世纪末最早在非洲发现源于青霉素作为非处方药在市场出售仅数年已经扩散到世界五大洲国内结核杆菌耐药的新动向在结核病回潮中成为全国好发地区作为高危区在WHO榜上有名社区抗生素耐药问题发展趋势医疗保险体制改革中设置发展社区医疗

私营诊所和个体医生增多家庭保健医疗增多自我保健和医疗增多非处方药物公开销售家庭备用药物储备品种数量和使用增多饮食导致细菌耐药社区抗生素耐药问题的特点缺乏社区医疗保健机构缺乏社区医药卫生保健知识培训缺乏民间自我保健治疗的咨询机构适应基层需要追求廉价治疗适应生活提高的要求盲目使用高价新药家庭备用药物增多，社区自选购药方便盲目滥用社区药房的作用积极作用担负医院医疗的辅助和外围工作负责常用、自备、家庭保健药品供应提供药品、服务大众

便民医疗、座堂服务提供咨询、指导用药

社区药房的作用消极作用

超越国家规定销售药品

违反医疗护理常规引导用药临床基本知识不够扎实判断失误

未能驾驭临床问题，引导方向错误未能严格把关，导致指导用药失误

社区药房药师可能误区商业观点统领医疗道德规范

追求商业销售利润

忽视医疗效果盲目过份自信超越知识范围和工作能力

超越知识限度和工作能力

错误把握引导方向系统掌握感染性疾病防治

的原则方法学习和掌握临床医学各专业学科的知识

了解和掌握临床通科知识和本领学习了解临床医学总论有关专题内容便于指导和推荐相关和辅助治疗措施深入学习和切实掌握临床抗生素学熟悉分类族别和常用药品的有关知识熟悉掌握抗生素临床应用的原则和方法抗生素的合理应用明确定位抗生素的性质、作用崇尚有指征应用抗生素的观点和原则防治兼顾突出治疗治疗用药必须基于正确的临床诊断提倡科学用药讲究经验用药认识抗生素的双面刃作用主张扬长避短医院合理应用抗生素的要点及时提出临床诊断尽早开始经验用药争取尽快明确微生物学诊断重视收集微生物学检测标本及时送检细菌培养阳性结果检测药敏和细菌产酶根据报告及时调用抗菌活性强敏感度高抗生素医院合理应用抗生素的要点经验用药应以流行病学调查资料为依据根据检测报告选用敏感度高、和抗菌活性强的窄谱抗生素不排除用广谱抗生素或联合应用抗生素二线药物应该控制，三线药物严格控制肾毒性药物不得联合应用新药应该控制老药应该继