循环系统药物药物化学公开课一等奖课件省赛课获奖课件

循环系统药品第1页维持生命最主要系统第2页

主要指心血管系统药品。包括1、β-受体阻滞剂2、钙通道阻滞剂3、钠、钾通道阻滞剂4、血管担心素转化酶抑制剂及血管担心素Ⅱ受体拮抗剂5、NO供体药品6、强心药7、调血酯药8、抗血栓药9、其他心血管系统药品第3页心血管药品分类—作用机制作用于离子通道作用于受体和递质作用于酶第4页第5页第6页第7页第8页第一节β-受体阻滞剂β-受体：即肾上腺素能β受体，分为β1（主要在心脏）、

β2受体（主要在血管和支气管平滑肌），器官中同步存在二者。β-受体阻滞剂分类：非选择性β-受体阻滞剂：同一剂量对β1和β2受体产生相同幅度拮抗作用；如普萘洛尔选择性β1-受体阻滞剂：如美托洛尔非典型β-受体阻滞剂：如拉贝洛尔第9页盐酸普萘洛尔

PropranololHydrochloride化学名：1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐物理性质：白色结晶粉末，无臭，味微甜而后苦，遇光易变质。溶于水、乙醇，微溶于氯仿，水溶液显酸性。mp.93-94°C。S构型左旋体活性强。药用外消旋体。化学性质：1、对热稳定，对酸、光不稳定，在酸性液中，侧链氧化分解。

2、水溶液与硅钨酸试液产生淡红色沉淀。药理作用：上性和室性心动过速、心绞痛、高血压、肥厚性心肌病、心肌梗死等，也用于嗜铬细胞瘤心动过速、甲状腺机能亢进症心率过快等。本品为β-受体阻断药，阻断心肌β受体，减慢心率，抑制心脏收缩力与传导、循环血量减少、心肌耗氧量减少。第10页合成路线：

未反应完全α-苯酚杂质与对重氮苯磺酸盐作用显橙红色——鉴别反应。第11页受体阻滞剂构效关系：S构型异构体活性强，R构型异构体活性减少或消失以叔丁基和异丙基取代活性最强，烷基碳原子数少于3或N，N-双取代活性下降以S、CH2或NCH3取代，作用减少能够是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等，能够有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4-或2，3，6-同步取代时活性最佳第12页酒石酸美托洛尔

MetoprololTartrate化学名：1-异丙氨基-3[对-（2-甲氧基乙基）苯氧基]-2-丙醇（L-（+）-酒石酸盐（2:1）物理性质：白色结晶粉末，无臭。极易溶于水，易溶于甲醇、氯仿，水溶液显酸性。mp.120-124°C。有手性中心，但药用外消旋体，酒石酸有旋光性，故本品比旋度为+8.5°。化学性质：本品固体稳定，水溶液中也稳定。第13页美托洛尔为选择性β1受体阻滞剂，有较弱膜稳定作用，无内在拟交感活性。对心脏β1受体选择性较强,治疗剂量对血管和支气管平滑肌β2受体作用不显著.故可用于支气管哮喘病人。口服吸取迅速、完全，2h血浆浓度达峰值，作用连续3-8h。首过消除约50%。血浆蛋白结合率为12%。能通过血脑屏障，脑脊液中浓度约为血浆浓度70%。本品在肝内代谢，自尿排泄，t1/2为3-4h。连续用药期间，一次给药后作用可维持24h。副作用轻微，较常见有头痛、疲倦、焦虑、恶梦、轻度睡眠障碍等，偶有胃部不适，腹泻、便秘、肢端发冷等。对病态窦房综合征、房室传导阻滞、心力衰竭、严重心动过缓病人禁用。第14页Β受体制止剂前药化仲醇被苯甲酸酯化波吲洛尔（Bopinolol）作用与吲哚洛尔相同，作用时间较长–可产生96hrβ-阻滞作用第15页肾上腺酮类型前药将仲醇演变成酮基–通过体内氢化系统转化为异丙醇胺构造目前用于治疗青光眼研究第16页第二节钙通道阻滞剂钙生理功能：细胞整合、血液凝固、心脏搏动、激活磷脂酶和蛋白酶，以及参与神经细胞兴奋性、神经递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、细胞运动等。钙通道：是细胞膜上蛋白质小孔，易通透Ca2+、Ba2+，而对其他离子通透性很小。钙离子通道阻滞剂（钙拮抗剂）：是在通道水平上选择性阻滞Ca2+经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+

浓度，从而影响细胞功能药品。第17页按构造分类：一、选择性钙拮抗剂：苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等二氢吡啶类：硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平苯硫氮卓类：地尔硫卓二、非选择性钙拮抗剂：二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪普尼拉明类：普尼拉明第18页钙拮抗剂药理作用对心肌作用：减少心肌收缩性、治疗心动过速、对缺血心肌有保护功能对血管作用：舒张动脉，减少血压；治疗心绞痛；扩张脑血管，增加脑血流量，治疗脑血管疾病；也扩张外周血管，治疗外周血管痉挛性疾病。对其他平滑肌作用：显著松弛支气管，可防治哮喘；松弛胃肠、子宫、输尿管等。改善组织血流作用：抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力，减少血液粘度。其他作用：抗动脉粥样硬化作用，抑制内分泌腺作用。第19页硝苯地平

Nifedipine化学名：1-异丙氨基-3[对-（2-

甲氧基乙基）苯氧基]-2-丙醇（L-（+）-酒石酸盐（2:1）物理性质：黄色结晶粉末，无臭无味。极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，不溶于水。mp.172-174°C。合成：邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和过量氨水在甲醇中回流即可。113页化学性质：本品在光照和氧化剂存在下氧化，脱氢成吡啶或亚硝基化。BayK8644和PN202791S-异构体为激动剂，而R-异构体为阻滞剂。短效钙拮抗剂第20页构效关系：为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失为活性必需，若为乙酰基或氰基活性减少，若为硝基则激活钙离子通道邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降取代基与活性关系依次为（增加）：H＜甲基＜环烷基＜苯基或取代苯基3,5位取代酯基不一样，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位第21页盐酸地尔硫卓

DilitiazemHydrochoride化学名：（2S-顺）-（+）-5-[2-（二甲胺基）乙基]-2-（4-甲氧基苯基）-3-（乙酰氧基）-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮卓-4（5H）酮盐酸盐物理性质：针状结晶，mp.207.5-212°C。有旋光性，比旋度+98.3°（C=1.002甲醇），易溶于水，甲醇，氯仿，不溶于苯。体内代谢：口服吸取迅速完全，较高首过效应。发生脱乙酰基、N-脱甲基、O-脱甲基化代谢第22页构效关系以甲基、甲氧基取代具较高活性，增加甲氧基数目，活性大大减小，以氯原子或羟基取代则活性极小或无活性以酰氧基或烷氧基取代活性高，尤以乙酰氧基或乙氧羰基活性最高以甲基取代活性最高延长碳链长度活性减少未取代无活性，叔胺具有活性，仲胺和季胺无活性氯原子取代活性减小2-甲氧基、3乙酰氧基、5二甲氨基、7-H和顺式d构型是强效持久基础。第23页第三节钠、钾通道阻滞剂钠通道阻滞剂：是一类能抑制Na+内流，从而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期药品。有良好抗心律失常作用。分为：Ia、Ib、Ic三种类型，常用药品有：Ia型：奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺（中度）Ib型：美西律、利多卡因、妥卡尼（轻度）Ic型：普罗帕酮、氟卡尼（重度）一、钠通道阻滞剂第24页硫酸奎尼丁

QuinidineSulfate化学名：（9S）-6’-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物，为金鸡纳树皮所含生物碱，是奎宁右旋体，主要用于治疗心率失常。物理性质：白色针状结晶，mp.174-175°C。不一样溶剂中比旋度不一样，95%乙醇中+212°，盐酸中+260°。见光变暗。溶于水、沸水、乙醇、氯仿，甲醇，氯仿，不溶于乙醚。1%本品水溶液pH6.0-6.8体内代谢：2，2’位羟基化、O-去甲基化和双键发生加成反应等第25页化学性质：1、本品在稀水溶液中，产生蓝色荧光；2、绿奎宁反应（Thalleioquin反应）：在1滴样品水溶液中加入1滴溴水混匀，当溴橙色消失而溶液变黄时，再加入过量氨溶液后，生成二醌基吲哚胺铵盐，呈翠绿色。3、硫酸盐供口服或片剂；注射液使用葡萄糖醛酸盐第26页盐酸美西律

MexiletineHydrochloride化学名：1-（2,6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐物理性质：白色或类白色结晶粉末，无臭，味苦。mp.200-204°C。在水或乙醇中易溶，乙醚中不溶。有旋光性，药用外消旋化合物化学性质：1、有烃胺构造，水溶液加碘试液生成棕红色沉淀；2、可与四苯硼酸钠生成白色沉淀。第27页合成路线：药理作用：用于多种迅速性心率失常，如早博、心动过速、强心甙中毒、心肌梗死等第28页二、钾通道阻滞剂主要用作抗心律失常治疗。通过阻滞钾通道，使K+外流速率减慢，心律失常消失。主要有：胺碘酮、乙酰普鲁卡因胺、索他洛尔、司美利特等。第29页盐酸胺碘酮

AmiodaroneHydrochloride化学名：（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐，又名乙胺碘呋酮，胺碘达隆物理性质：白色或微黄色结晶粉末。在水中不溶，氯仿、乙醇中易溶。mp.158-162°C（分解）。化学性质：1、固态稳定，水中降解，有机溶剂中稳定；2、构造中有羰基，加乙醇溶解后，加2,4-二硝基苯肼高氯酸溶液，生成黄色胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀。第30页第四节血管担心素转化酶抑制剂及血管担心素II受体拮抗剂第31页血管担心素Ⅱ（AngⅡ）：是一种作用很强血管收缩物质，升压效力比等摩尔浓度去甲肾上腺素强40-50倍。生物合成：血管担心素原经肾素作用裂解为多肽血管担心素I；再经血管担心素转化酶（ACE）酶解得AngII。作用机制：AngII具有强烈收缩外周小动脉作用、促进肾上腺素合成和分泌醛固酮作用，引发深入重吸取钠离子和水，增加血容量，成果从两方面造成血压升高。第32页一、血管担心素转化酶抑制剂（ACEI）

常见ACEI药品含巯基（SH）或硫（SR）基类：如卡托普利、阿拉普利含羧基（-COOH）类如依那普利含次膦酸基（POO）类如福辛普利第33页卡托普利

Captopril化学名:1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，又名开博通，巯甲丙脯酸卡托普利为第一种血管担心素转换酶抑制剂(ACEI)临床用于治疗高血压和充血性心衰,还具有抗氧化自由基,改善肾功能,缓和糖尿肾危象,搞心律失常,拟心绞痛和改善心功能等作用,因此临床应用不停扩大,由于其药价低廉且有效安全,故已为广大高血压患者基础治疗药品.【药理作用】本品为竞争性血管担心素转换酶抑制剂，使血管担心素Ⅰ不能转化为血管担心素Ⅱ，从而减少外周血管阻力，并通过抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。本品还可通过干扰缓激肽降解扩张外周血管。对心力衰竭患者，本品也可减少肺毛细血管楔压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。【药代动力学】本品口服后吸取迅速，吸取率在75%以上。口服后15分钟起效，1～1.5小时达血药峰浓度。连续6～12小时。血循环中本品25%～30%与蛋白结合。半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药品潴留。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本品经肾脏排泄，约40%～50%以原形排出，其他为代谢物，可在血液透析时被清除。本品不能通过血脑屏障。本品可通过乳汁分泌，能够通过胎盘。第34页物理性质：白色或类白色结晶粉末，略有大蒜气味。有两种晶形，不稳定型，mp.87-88°C；稳定型mp.105.2-105.9°C。比旋度-127.8°（无水乙醇）。化学性质：1、固体和甲醇液中稳定，水溶液中发生氧化（自由基）反应，双分子通过巯基键合成为二硫化物。受pH值、金属离子（主要是Cu2+、Fe3+

）、浓度影响，pH＜3.5、浓度较高时本品水溶液较稳定，但金属离子影响较大。2、条件剧烈时酰胺键可水解。第35页构效关系：换成-PO3H2、-CONHOH等基团，活性有所削弱，酯化后脂溶性增强，有助于吸取引入亲脂取代基，增强活性，延长作用时间引入双键后，成平面环，保持活性酯化后活性更强，减少不良反应，可用羧基替代L-构型活性高，D-构型活性低，为丙氨酸或苯丙氨酸，活性也许更高说明羧基是与酶作用部位第36页卡托普利衍生物1、脯氨酸换成丙氨酸或苯丙氨酸仍具有活性，其中（S）-环戊基-N-（2-甲基-3-巯丙酰基）甘氨酸（匹洛普利）降压作用比卡托普利强3倍；2、用α-羧基苯丁胺替代巯基，苯酯脯氨酸第二个羧基引入之后，影响了口服吸取，一般作成单乙酯为依那普利，能够改善吸取，能进入中枢，在体内水解，游离出羧基可选择性与活性中心亲和，是长期有效药品。第37页二、血管担心素II受体（AT1）拮抗剂血管担心素II受体拮抗剂(ARB)作为一类新型降压药品，临床应用已将近十年。ARB作用机制尚不完全清楚，其主要作用很也许是选择性地阻滞了血管担心素II1型受体结合位点。位点被阻断后，限制了血管担心素II血管收缩作用，减轻了水钠潴留和氧化应激，也许还具有减少血管重塑和重构作用。其他潜在作用机制包括对血管担心素II受体不一样亚型作用及对血管担心素II破坏作用，但这些机制仍有待研究证明。氯沙坦（Losartan）钾片剂1999年在我国上市,2023年国内销售统计为1亿6千万元,在我国是仅次于氨氯地平和倍他洛克之后高血压药品。2023年全球销售额超出了15亿美元。2023年6月进入《国家基本医疗保险药品目录》,市场范围得到扩充,用药人群非常广泛。第38页常见AngII受体拮抗剂药品联苯四唑类化合物：如氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦非联苯四唑类化合物：如依普沙坦、替米沙坦第39页氯沙坦

Losartan化学名:2-丁基-4-氯-1-[[2’-（1H-四唑-5-基）[1,1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇物理性质：淡黄色结晶粉末，中强酸，pKa5-6，药用其钾盐。mp.183.5-184.5°C。1995年氯沙坦钾被美国FDA同意上市，第一种非肽类AngII受体拮抗剂。药理作用：降血压、促进尿酸排泄。选择性高，口服吸取性好，不受食物影响，蛋白结合率达99%，不透过血脑屏障。第40页构效关系应是酸性基团，酸性越强，活性越高，位于邻位则有口服活性，若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基，如-CN、-CF3等邻位有取代基活性下降必须是3-4个碳原子正烷烃基。为分支烷烃、环烷烃、芳环均减少活性体积大、电负性高亲脂性基团以能形成氢键小基团为佳，如醇、醛、酸第41页第五节NO供体药品第42页1980年美国Furochgott等人发觉兔血管内皮细胞能产生一种造成血管平滑肌松弛物质

，并确认这种物质为[CM]内皮细胞衍生舒张因子(endothelium[CM]

derived

relaxing

factor,

EDRF)。19

87年Palmer等证明内皮释放一氧化氮(NO)能够解释EDRF生物学作用，并以为EDRF与

NO是等同之物。NO对冠状动脉(冠脉)血流调整：生理状态下，调整冠脉收缩与舒张

物质处于动态平衡中，以维持正常心肌供血。NO是维持冠脉舒张反应主要物质，冠脉内一定量NO自发释

放

，既能拮抗α-肾上腺素能神经缩血管反应，又参与β2-肾上腺素能神经扩血管作用，以维持较低冠脉张力，对动物基础冠脉血流量无显著影响。NO对血管生理作用：血管组织中NO主要生理作用在于它变化血管基础张力，

调整血压和组织血流量，以及抑制血小板粘附、聚集，维持血流通畅。第43页机体内具有多种内源性NO合酶（nitricoxidesynthases，NOS），NOS以L-精胺酸（L-arginine，L-arg）和分子氧为底物，在还原型尼克酰氨腺苷磷酸（NADPH）参与下，通过多步反应生成L-胍胺酸和NO。NO生物半衰期极短，正常生理状态下机体可产生合适水平NO以维持各系统机能，但许多慢性疾病如高血压、动脉粥样硬化等可造成血管内皮细胞损伤，使NO产生减少，此时补充外源性NO是一种必要治疗措施，NO供体(nitricoxidedonor)正是应这一临床需求而产生。第44页L-精氨酸（L-arg）

作为一种碱性氨基酸可参与体内多种代谢过程，可抑制血小板聚集和粘附，并能反抗高胆固醇引发大鼠前列腺组织松弛缺陷。亚硝基氰化钠（SNP）

即硝普钠，是一种无机亚硝酸盐，临床用做降压药和氰化物中毒解毒剂。静脉给予SNP后30秒内起效，2分钟内可取得最大降压效应，其降压机制是通过释放NO，激活鸟苷酸环化酶，增加血管平滑肌细胞内cGMP（环磷酸腺苷）水平，从而扩张血管，达成减少血压效果。不具有cGMP依赖性。硝酸酯类药品作用机制是经肝脏代谢后，在血管平滑肌内释放NO，NO与对应受体结合，促进cGMP合成，同步抑制细胞Ca2+内流，减少细胞膜K+通道活性，从而使血管平滑肌松弛而产生抗心绞痛作用。第45页亚硝胺类(nitrosoamine)

本类药品为含硝基或亚硝基胺类化合物，在体内代谢过程中可产生NO。斯得酮亚胺（sydnonimine，SIN）是一类具有亚胺构造过氧化硝基化合物，在体内代谢过程中，可产生NO和O2-，有人将其称为ONOO-供体。亚硝基联胺类（nitroso-hydrazine）是联胺构造上H原子被亚硝基和其他集团取代后所形成化合物。亚硝基硫醇类（nitrosothiols）由某些化合物上巯基（-SH）H原子被亚硝基取代后所形成。亚硝基硫醇类化合物在体内可被迅速分解释放出NO，而起到松弛血管平滑肌，减少血压效果。目前对此类化合物研究较多，新品种不停涌现，但由于稳定性较差，形成制剂有一定难度，因此多用于试验室研究。第46页NONO亲核复合体（NONOate）

又称二醇二氮翁烯类，该类药品不含硝基或亚硝基，N原子和O原子以不饱和键方式存在，在体内可转化为2分子NO，从而发挥扩张血管和抑制血小板聚集作用。NO-非甾体抗炎药（nitricoxidereleasingnonsteroidalanti-inflammatorydrugs

NO-NSAIDS）一氧化氮参与机体多种生理功能调整，具有胃肠粘膜保护作用，在传统非甾体抗炎药化学构造基础上连接能释放NO集团，从而减轻传统非甾体抗炎药胃肠道副作用是目前研究热点问题。第47页硝酸甘油

Nitroglycerin化学名:1,2,3-丙三醇三硝酸酯物理性质:浅黄色无臭带甜味油状液体，bp.145°C。低温下可凝固为两种固体形式，双菱形晶体（mp.13.2°C，稳定）；三斜晶体（mp.2.2°C，不稳定）。溶于乙醇，略溶于水。有挥发性，易损失；可吸水成塑胶状。化学性质：1、加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭丙烯醛气体。第48页硝酸甘油体内代谢第49页硝酸甘油主要作用是：扩张全身静脉血管，减少回心血量；扩张小动脉，减少心脏射血阻力，从而减轻心脏工作负荷，使心脏耗氧量减少，因此，硝酸甘油能够缓和心脑血氧供需矛盾，缓和心绞痛。本品还原为亚硝酸酯产生作用，但硝酸酯易吸取。硝酸甘油必须舌下含服。由于舌下毛细血管丰富，药品吸取快。更主要是舌下含服药品能够不经肝脏代谢而直接进入血液循环。一般舌下含服2—3分便开始发挥药效，3—15分钟可达成高峰，30分钟后失效。根据硝酸甘油能透过皮肤被吸取特性，现已出现用2%硝酸甘油制成软膏或敷贴剂。使用时将药品直接涂敷在前臂皮肤上即可。这种治疗方式能够延长硝酸甘油释放时间长达3小时以上，对频繁发作或夜间发作型心绞痛有预防作用。久用产生耐受性，用硫化物还原剂时取消耐受现象。犹如用1，4-二巯基-2，3-丁二醇，不易产生耐药性。硝酸甘油应妥善保存，最佳装在密封深色玻璃瓶中，并放在阴凉干燥处，以免受到阳光照射和潮湿而使药品失效。第50页【不良反应及注意事项】(1)常见有：由体位性低血压引发眩晕、头晕、昏厥、面颊和颈部潮红；严重时可出现连续头痛、恶心、呕吐、心动过速、烦躁；皮疹、视力含糊、口干则少见。(2)逾量时临床体现，按发生率多少，依次为：口唇指甲青紫、眩晕欲倒、头胀、气短、高度乏力、心跳快而弱、发热甚至抽搐。(3)交叉过敏反应，对其他硝酸酯或亚硝酸酯过敏患者也也许对本品过敏，但属罕见。(4)对诊断干扰：①血中硝酸盐类增多、变性血红蛋白也也许增加；②尿儿茶酚胺(肾上腺素和去甲肾上腺素)与尿中香草杏仁酸(VMA)值显著增高；③用Zlatkis-Zak法测定血胆固醇也许造成假性减少。(5)下列情况应慎用或禁用：①脑出血或头颅外伤，因本品可使颅内压增高；②严重贫血患者应用本品时，也许加重心脏负担；③青光眼患者禁用，因本品可增高眼内压；④新发生心肌梗塞患者，使用后有出现低血压及心动过速危险，从而加重心肌缺血；⑤梗阻性心肌病时可加重心绞痛；⑥严重肾功能损害；⑦严重肝功能损害可增加变性血红蛋白危险。

注意事项：应用本品过程中应进行血压和心功能监测，从而调整用量。舌下含服用于缓和心绞痛急性发作，如15分钟内用过3片尚未能缓和，应即就诊。为了避免发作，劳动前5～10分钟，舌下含服硝酸甘油片常可生效。用药期间从卧位或坐位突然站起时需谨慎，以免突发体位性降压。第51页硝酸甘油是最敏感炸药之一。

制法如下：

材料装置器皿：蒸馏水、滴管、食盐、100ml烧杯、碳酸钠、250ml烧杯(2个)、浓硝酸(13ml)、用来装冰容器、浓硫酸(39ml)、温度计、甘油、蓝色石蕊试纸

步骤：

1)在250ml烧杯中加入150ml蒸馏水；

2)在另一种250ml烧杯中加入150ml蒸馏水和一匙碳酸钠，搅拌使它溶解；

3)搞一种装满冰盐混合物容器；

4)把100ml烧杯放入这个容器中，注入13ml浓硝酸，冷却到低于20度；

5)慢慢加入39ml浓硫酸，混合均匀，并把混酸冷却到15度；

6)用滴管慢慢加入甘油，10秒钟一滴，并密切注视温度，千万不能让温度高于30度，当混酸面层有显著甘油层时停顿(大约加了甘油3-5ml)；

7)搅拌混合液10分钟，并保持20度低温；

8)反应完成后，小心把混合液注入步骤(1)中烧杯中，硝酸甘油会沉入烧杯底；

9)用滴管把硝酸甘油移到步骤(2)烧杯中，这时过量酸同碳酸钠反应，使硝酸甘油更稳定，用蓝色石蕊试纸测试硝酸甘油，直到不显酸性；

10)把硝酸甘油寄存在阴凉处。试爆：滴一滴(一滴足矣！)硝酸甘油在白纸上，带上耳塞，用锤子猛力一砸，硝酸甘油就会剧烈爆炸，威力巨大(爆速约7500米/秒)。注：也能够不戴耳塞，本人曾被震得两耳蜂鸣。第52页NO供体药作用机制NO供体药品在一定条件下释放得到外源性NO分子为治疗心绞痛主要药品第53页第六节强心药第54页强心药：是指能选择性增强心肌收缩力，用于治疗充血性心力衰竭（CHF）药品。又称正性肌力药。研究开发困难–有多种疾病可造成心力衰竭–病理过程尚未完全说明常用强心药：强心甙类；地高辛磷酸二酯酶抑制剂类；氨力农、米力农儿茶酚胺类；多巴酚丁胺钙敏化药类：匹莫苯第55页地高辛

Digoxin又名狄戈辛，异羟基洋地黄甙构效关系：碳17位上α,β-不饱和内酯环为活性必需，若内酯环在α-位上，或成饱和内酯环，则强心作用削弱或消失14β-OH变成14α-OH或脱去羟基使D环成为不饱和环，活性消失甙元3β-OH为活性必需，变成3α-OH无强心作用与甙元3β-OH连接，影响药动学，糖基除葡萄糖外，多为稀有糖，以β-1,4甙元连接，一般以三糖甙活性最佳第56页发觉2000数年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛。15世纪使用洋地黄制剂治疗心力衰竭。1785年W.Withering正式报道–洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用1823年F.L.Kreysig以为洋地黄对心脏和血管有直接作用。19世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病。如发热、出汗、炎症等。第57页由于提取分离技术发展，可得到纯强心甙。20世纪初，洋地黄用于治疗心房颤动23年代发展成为治疗充血性心力衰竭主要药品50年代发觉其对细胞膜Na＋/K＋-ATP酶有抑制作用60年代说明其增强心肌收缩力作用机制。第58页作用机制抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性膜内Ca++增加，产生正性肌力作用–使Na+-K+交换减少，由于Na+不能积极泵出膜外，使膜内Na+增多，兴奋Na+-Ca++交换系统，促使Na+外流，Ca++内流–同步与Na+/K+-ATP酶结合后，变化了酶构造及其脂质部分磷脂酰丝氨酸构造，使其在心肌细胞除极时释放更多Ca++用于多种充血性心力衰竭。第59页[药品禁忌]

1、地高辛不宜与心痛定适用

因心痛定可干扰地高辛药品动力学，使地高辛肾脏清除率减少，血药浓度增高，毒性增大，因此，使用地高辛患者在并用心痛定期，对患者必须注意监测并随时调整地高辛剂量。2、地高辛不宜与活性炭同服

活性炭具有吸附作用，二药同服将影响地高辛疗效。若先服地高辛2-3小时后再服活性炭则无显著影响。3、地高辛不宜与四环毒、红霉素等抗生素适用

由于一部分地高辛是由肠道内细菌代谢，抗生素引发肠道内菌群变化时，可使地高辛代谢减少，使血药浓度上升，造成地高辛中毒。4、地高辛不宜与灭吐灵（胃复安）适用

地高辛主要在十二指肠部位吸取，而灭吐灵促进胃肠道蠕动，加强胃肠排空，使地高辛在十二指肠吸取部位停留时间缩短，吸取减少，血药浓度减少，疗效对应削弱。第60页第七节调血酯药第61页血脂：指血浆或血清中物质，包括胆固醇（ch）、胆固醇酯（ce）、甘油三酯（tg）、磷脂（pl）以及它们与载脂蛋白形成多种可溶性脂蛋白。包括乳靡微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、和高密度脂蛋白（HDL）。一般情况下血浆中脂质与脂蛋白维持一定浓度平衡。当百分比失调，产生脂质代谢紊乱。高血脂症：指VLDL、LDL增多，血浆胆固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml。高血脂症与动脉粥样硬化有密切关系，因此调脂药能够视作心血管疾病预防药品。第62页第63页第64页第65页调血脂主要性超出正常浓度胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白B能促进动脉粥样硬化形成和发展超浓度甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负有关。调整血液脂蛋白百分比，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病主要伎俩。第66页调血脂药品分类（一）减少胆固醇和低密度脂蛋白药品–胆汁酸结合树脂–羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂–植物固醇类（二）减少甘油三酯和极低密度脂蛋白药品–烟酸类–苯氧乙酸酯类第67页一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇合成在肝脏细胞质中，由羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶限速催化HMG-CoA为甲羟戊酸，因此抑制此酶，可减少内源性胆固醇量。常用HMG-CoA还原酶抑制剂有：洛伐他丁、美伐他丁、辛伐他丁、普伐他丁，都是2-甲基丁酸萘酯衍生物。第68页阿托伐他汀(atorvastatin,立普妥,Lipitor)最先由美国华纳兰伯特公司(Warner-Lambert

Co.)研制成功,现已是辉瑞公司主力产品。阿托伐他汀销售稳步增加。辛伐他汀由杭州默沙东制药于1997年引入中国,目前仍占据着60%以上分额.2023年我国辛伐他汀产量为50多吨,其中出口量约占61.4%,出口值达6319万美元.辛伐他汀产销基本上步入正常运行轨迹。普伐他汀(pravastatin,普拉固,Mevalotin)由日本三共公司(Sankyo)研究成功,1989年率先在日本上市,百时美施贵宝公司(Bristol-Myers

Squibb)取得许可权在全球共同开发,于1991年经FDA同意后在欧美多国上市.1995年上海施贵宝普拉固在我国上市,国内市场上氟伐他汀商品名“来适可”,主要是北京诺华公司(Novatis)生产胶囊剂,以及西班牙Novartis

Farmaceutica进口胶囊。普伐他汀、氟伐他汀市场波澜不惊第69页美国默克公司(Merck)洛伐他汀(lovastatin,美降之,Mevacor)于1994年进入我国市场,带动了国内开发,并将其列入“八五”攻关计划项目,国产洛伐他汀于1996年后生产,据SFDA公布,已有26家公司获准生产洛伐他汀,其中原料药9家,25家俱有生产片剂、胶囊、颗粒剂和分散片能力.

2023年国内洛伐他汀产量较大,据报道约在150吨左右,其中部分出口外销,部分为原料用于生产辛伐他汀,另外一部分加工成多种制剂产品.第70页构效关系（以洛伐他丁为例）：活性必需甲基能够用-OH等替代，保持活性可由苯环、萘环、茚环、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚、喹啉等置换侧链酸变化，活性保持以乙基为好，可为乙烯基第71页第72页第73页Lovastatin是前药–在体内水解为羟基酸衍生物–成为（羟甲戊二酰辅酶AHMG-CoA）还原酶有效抑制剂。第74页作用机制当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成。同步细胞内胆固醇浓度减少而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度减少。由于肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白合成及释放也对应减少。第75页发展方向天然他丁类药品降脂作用显著，耐受性良好，无严重不良反应。化学构造复杂–异构体多,合成不易。开发构造简单、安全有效HMG-CoA还原酶抑制剂。第76页氟伐他丁钠盐对氟苯基取代吲哚环系统。氟伐他丁能直接抑制肝脏HMG-CoA还原酶。第77页暂停销售西立伐他汀钠“拜斯亭”是2023年进入我国新处方药。对其在美国致人死亡事件，拜尔公司解释是：美国患者在服用“拜斯亭”同步，还使用了减少甘油三脂药品“吉非罗齐”。–同步使用也许造成横纹肌溶解。–而这一危险用药方式在使用说明中被明确严禁。–在全球范围内停顿销售西立伐他丁所有制剂。第78页二、影响胆固醇和甘