病毒感染与肝功能衰竭(文档版)

1.1甲型肝炎病毒(HAV)感染.HAV是小RNA病毒.主要经粪——口途径传播。人感染HAV可表现为临床型和亚临床型感染6岁以下儿童感染HAV后,70为亚临床型感;大龄儿童和成人感染HAV后,70以上为临床型感染。病死率为0.3%~0.6%;50岁以上患者的病死率为1.8%慢性肝病者感染HAV后,发生急性肝衰竭的危险性升.。HAv感染大多表现为自限性、急性临床过,单独HA报道的70例HA

V感染进展为急性肝衰竭的几率(约0.1%~0.35%)但一印度医院V感资的儿童,l4例发展为急性肝衰.几率为20。调查解放军302医院1977例肝衰竭患者的病因未发砚单独HAV感染急性肝衰,发现5例HAV感染引起的肝衰竭皆为在慢性HBV感染基础上发生。有研究显示HAV感染进展为急性肝衰竭与HAV受体TIM1的基因多态性有关1.2乙型肝炎病(HBV感染目前我国慢性HBV感染者达9300万,HBV感染是我国引起肝衰竭的最主要病因。有研究显,HBV感染在1977例急性、亚急性、慢加急性肝衰竭患者病因中占87.25。1.3丙型肝炎病(HCV感染HCV感染是欧美国家终末期肝病的最主要原因。目前世界范围内确诊为HCV感染患者的人数达1.7亿,我国-HCV阳性率为3.2%,有近4千万感染者HCV感染后一般临床症状较,引起急性肝衰竭少,仅20感染者表现为急性并呈自限性发病过,而15%~80发展为慢性感,肝硬化、肝愛发生率也较,约25的慢性HCV感染者发展为肝硬,大多发展为以严重腹水、腹膜炎、肝性脑病、消化道出血等严重并发症为特征的慢性肝衰竭。慢性HCV感染基础上发生的慢加急性肝衰竭少见。1.4丁型肝炎病(HDV感染HDV是一个小型的、有缺陷的RNA病,只感染有HBV感染基础患,全球超过1500万人感染HDV虽一定程度上抑制HBV复,但会加速病程进展为肝硬化和慢性肝衰竭。有研究报道在HBV感染相关的急性、亚急性肝衰竭患者中合并HDV感染者约占30%远远高于普通型乙型肝炎患者中HDV感染的阳性率,说明HDV/HBV感染发生急性、亚急性肝衰竭的几率远远高于单独HBV感染者。1.5戊型肝炎病毒(HEV)感染同HAV感染相似,HEV经消化道传播,大多呈自限性,孕妇、年老体弱者及慢性HBV感染者感染HEV后易发展为肝衰竭,病死率也相对较高。孕妇感染HEV的预后比感染其他嗜肝病毒的预后差,我国上海地区孕妇感染HEV后的病死率为31%,印度北方地区病死率为39.1%。范振平等报道424例戊型肝炎患者中,青年、中年、老年组重型肝炎病例分别占单纯性戊型肝炎的3.0%、5.99%和14.0%,汪茂荣等报道45例戊型重型肝炎平均年龄58岁,混合或重叠其它肝炎病毒感染19例(42.2%),其中合并HBV感染者12例,提示老年人和重叠其他肝炎病毒感染者更容易发展为肝衰竭。HEV感染也是我国急性、亚急性肝衰竭的主要病因。印度的研究显示,在印度北方地区,HEV主要流行1A及1C型,1C型显示更容易发生急性、亚急性肝衰竭。我国南京八一医院肝病中心研究显示基因型4型HEV感染可导致急性肝衰蝎。2非嗜干病毒感染(巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒、水痘-带状疱疹病毒、人细小病毒B19、出血热病毒等)2.1巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染CMV感染是由人CMV所引起的先天性或后天获得的感染。CMV感染可累及全身各个器官,肝脏损害多见,但发展至肝衰竭少见.CMV是国内婴儿肝炎综合症的首要感染病原,临床上分为亚临床型、无黄疸型,急性黄疸型和急性淤胆型。急性淤胆型患儿预后较差.黄疸进行性加重,出现肝硬化、腹水、出血倾向,最终肝衰竭,危及婴儿生命。成人CMV感染所致亚急性肝衰竭多见于器官移植后免疫功能低下的患者,但也可侧见于免疫功能正常的成人。CMV性肝衰竭多呈淤胆和发热表现,发热期较长。另外,CMV感染还引起多系统受累,有报道CMV感染致肝衰竭伴有肺炎、消化道溃疡出血,病变处的组织细胞内均见到包涵体。2.2EB病毒(EBV)感染EBV感染最常引起的疾病是传染性单核细胞增多症,呈自限性过程,预后大多良好,但出现呼吸、循环、神经、消化等系统并发症,或慢性活动性感染、嗜血综合征以发器官移植或免疫缺陷者感染等,则预后不良。据统计,感染EBC的病例中2%~15%.可见轻微肝炎,肝醉升高在正常值的2一3倍,部分可出现胆红素轻微升高,但很少有离的黄疽。严重的肝损伤很少见,但一旦发生,.就是急性EBV感染致死的主要因素。大多数暴发性病例发生在器官移植后或伴有免疫缺陷,如人类免痊缺陷病毒(HIV)、肿瘤化疗中等。2.3单纯绝疹病毒(herpessimplesvirus,HSV)感染感染HSV属疱疹病毒科α亚科,根据抗原性的差别分为1型和2型。HSV-1型感染人多限于口腔黏膜,HVS-2型一般与生殖器拔害有关。HSV在肝脏或其他内脏器官的播散并不常见,然而女性HSV-1的感染可表现为无菌性脑膜炎。由HSV导致的暴发性肝衰竭多发生在免疫低下的人群中,例如孕妇(孕妇期多见)、正在接受化疗者、HIV患者.2.4肠邀病毒感染柯萨奇A组4、9、10、20、24,B组1~5在引起全身感染时常累及肝脏,并发肝炎,亦有单独引起病毒性肝炎的一系列临床表现。艾柯病毒(echoviruses,ECHO)1、4、6、9、11、14型均引起肝炎。11型可引起新生儿严重肝炎,肝桩大片坏死,患儿可在2~4d内死亡。2.5水痘带状疱疹病毒(varicella-zostervirus,VZV)感染VZV属疱疹病毒科a病毒亚科,只有一个血清型且只对人敏感。水痘本身为一种良性自限性疾病,但如发生在成年人发感染或免疫力低下的人群中,病毒则有可能播散至内脏器官。比较常见的并发症有间质性肺炎和脑膜脑炎,少见的有肝炎以及胰腺炎.仅仅少数病例报道发生暴发性肝衰竭。据调查,VZV感染导致的肝衰竭多发生在免疫力低下的人群中,包括器官移植后、近期手术后、正在服用类固醇激素或免疫抑制药、机体功能紊乱如哮喘、炎性肠病、恶性肿瘤、艾滋病等。2.6人细小病毒B19(HPV-B19)感染HPV-B19是唯一能引起人类疾病的细小病毒科细小病毒属病毒,最早于1975年由Cosssrt首次在献血者的血清中发现,为体积细小、无包膜的单链DNA病毒。传染源为患者和病毒携带者,主要经呼吸道传播,孕妇感染后经官内感染胎儿,人群感染率达60%~70%以上。其感染主要发生在儿童期,大多数感染是无症状的,部分常见症状为传染性红斑,骨髓功能障碍,亦可致小儿急性功能障碍。HPV-B19损伤肝脏机制尚不明确,可能是免疫机制介导或病毒直接损伤肝细胞。2.7肾综合征出血热病毒肾综合征出血热为汉坦病毒感染,临床表现复杂,造成人体多系统多脏器损伤及多器官功能衰竭。肝脏损伤比较多见,占30%~60%,部分甚至进展为肝功能衰竭,杨丽华和周影等报道214例肾综合征出血热患者中6例出现急性肝功能衰竭。其病理表现为肝脏充血、水肿、出血,毛细胆管扩张淤胆,甚至发生破裂,使胆汁发生反流。肝小叶肝细胞灶性坏死或可融合成片,形成大块性坏死。2.8刚果出血热病毒克里米亚-刚果出血热(clirneancon-gohemorrhagicfever,CCHF)因感染CCHF病毒引起。CCHF病毒经蜱传播,人被病毒叮咬、接触感染动物内脏和皮毛及其分泌物和排泄物等而感染本病。CCHF患者病死率高,表现为多器官衰竭,包括肺、肝、肾衰竭。2.9登革出血热病毒登革热是一种虫媒传播病毒性疾病,登革热病是一种单链RNA病毒,有四种血清型。登革热病毒感染出现肝炎很常见,严重的还可导致急性肝功能衰竭。一些报告指出,在流行地区,登革热是急性肝衰竭最常见的病因。3HBV感染相关肝功能衰竭的发病机制3.1病毒的直接作用首先目前普遍认为HBsAg在肝细胞内的过度表达可造成肝细胞退变和坏死,其次HBV的基因型和基因变异皆与肝衰竭发病有关。病毒变异后病毒毒力的增强和抗原表位的改变,可以引起过度免疫应答反应,造成严重的肝细胞损伤、肝坏死,甚至发生肝衰竭。对2922例HBV感染者基因型分析及190例HBV感染者PC、BCP区突变位点的研究分析显示:C基丙型较B基因型HBV感染者更易发生慢性化和重症化。A1846T和C1913(A或G)核甘酸突变可能与慢加急性肝衰踢密切相关,C1913〔A或G)突变是慢加急性肝衰竭的独立预测因素。研究表明HBV相关肝衰竭患者早期应用核苷类似物治疗短期内可抑制HBV诱导的肝脏炎症和坏死,和坏死,可提高患者生存率。另有研究结果明确提示HBV对于重度免疫抑制患者的肝脏细胞具有直接致病作用。3.2免疫学机制宿主免疫是HBV感染人体后引起大量肝细胞死亡、发生肝衰竭的重要原因。宿主免疫以细胞免疫为主、体液免疫为辅,以细胞毒性T淋巴细胞为核心的细胞免疫在清除细胞内病毒感染中起关键作用,但过强免疫反应造成大量的肝细胞凋亡或坏死,导致肝衰竭的发生。细胞免疫的过程如下:(1)树突状细胞将抗原递呈给Th1细胞;(2)诱导过的淋巴细胞被肝细胞产生的细胞因子特异性的吸引至肝内;(3)病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞通过Fas或穿孔素介导的凋亡机制直接“杀死”受染肝细胞或通过抗病毒因子“治愈”受染肝细胞;(4)诱导过的NK/NKT细胞也能够致死受染肝细胞。Kondo等的研究报道应用HBsAg特异性细胞毒性淋巴细胞攻击HBsAg转基因小鼠引发暴发性肝衰竭,几乎所有转基因小鼠均在3d内死亡,说明免疫损伤是乙型肝炎肝衰竭发病的重要因素3.3内毒素血症与肝内微循环障碍肠源性内毒素血症的发生是肝衰竭发生过程中重要环节。因为肠道粘膜屏障功能损伤和肠道菌群失调导致肠源性内毒素产生吸收增加,另外肝脏内灭活毒素的减少.导致肠源性内毒素血症的产生。内毒素主要与肝内Kuppffer细胞表面的Toll样受体结合,刺激其产生TNFα,诱导肝细胞坏死或凋亡;同时Kupffer细胞产生的其他细胞因子可促进肝细胞大见生成左旋精氨酸,转化大量的NO,其代谢终产物瓜氨酸和NO2-和NO3-,抑制肝细胞线粒体呼吸,ATP生成减少,从而抑制白蛋白和凝血因了的合成。内毒素还通过直接损害肝窦内皮细胞,激发施瓦特曼(Shwartzman)反应等致肝内微循环障碍。日本学者的研究显示大鼠肝衰竭模型的肝血窦内有大最的纤维蛋白沉积,因此推断由于肝血窦大量纤维蛋白沉积造成的微循环障碍,激发肝脏局部的Shwartzman反应,是诱发肝衰竭的熏要机制之一。3.4宿主因素基因多肽性与乙型肝炎肝衰竭相关性研究是近年来的研究热点之一,随着人类基因组学理论和技术的不断发展,目前对HBV感染的发生、发展遗传机制的研究集中于参与抗原递呈、免疫应答和细胞周期调控的基因。在抗原递呈途径上,主要集中于对