高效抗反转录病毒治疗的研究进展

高效抗反转录病毒治疗的研究进展

随着艾滋病毒（hiv）的广泛应用，抗癫痫药物已成为世界范围内的一个重要临床和公共卫生问题。HIV耐药株可以由其携带者传播给未接受治疗的新感染者,这称为传播耐药(TDR),或原发耐药。TDR的流行会减少抗病毒治疗方案的可选择性,并增加未治疗的感染者病毒学失败的可能性1传播耐药率低,比其他发达国家强1996年,美籍华裔科学家何大一提出高效抗反转录病毒治疗,各国陆续开始使用三联药物。欧洲、北美洲发达国家开始ART的时间早、覆盖率高,因此报道的传播耐药率也较高。如近几年研究显示,美国总体的传播耐药率约为13.6%与欧洲和北美洲的发达国家相比,其他地区传播耐药率相对较低。一项包括2000—2013年287个研究的Meta分析我国2004—2005年一项全国范围TDR调查结果目前关于TDR的研究中绝大部分采用桑格测序法(Sanger-basedsequencing,SBS)。SBS无法检测感染者病毒群中低于20%的病毒中出现的耐药,因此有部分耐药株会被忽略。有研究从地域来看,开展ART时间早、ART覆盖范围广的地区传播耐药率更高。美国是世界上最早开展ART的国家,其传播耐药率也是最高的。从亚型来看,B亚型的传播耐药率高于非B亚型。但造成这一现象的原因可能是B亚型的感染者大多在西方发达国家感染,因此耐药株暴露于ART的时间更长,而与亚型本身无关2tdr-ti药物的耐药位点及耐药突变位点1987年美国食品药品监督管理局(FDA)批准使用第一个抗病毒治疗药物———齐多夫定(AZT),1989年就在长期使用AZT的患者中检测到了相关耐药突变位点。随着各种新药的推广使用,新的耐药位点也不断出现。世界各地传播流行较普遍的耐药毒株携带K103N和K65R。K103N是NNR-TI药物的主要耐药位点,可使奈韦拉平(NVP)的药物敏感性降低50倍同时将依非韦伦(EFV)降低20倍从耐药突变位点所在的基因区来看,目前全球已发现的传播耐药突变位点(transmitteddrugresistancemutations,TDRMs)主要位于反转录酶(reversetranscriptase,RT)区,其次为蛋白酶(protease,PR)区,整合酶(integrase,IN)区的耐药突变位点在未治疗人群中发现较少我国2009年以前的TDRMs主要位于RT区,PR区较少。我国最主要的NRTI耐药突变位点为M184V/I,最主要的NNRTI耐药突变位点为K103N,最主要的PI耐药位点为M46I/L、I85V3增加耐药株的复制能力缺乏药物的野生型毒株适应性成本通常很低,传播耐药株进入新宿主体内时,ART药物使其复制能力大大降低,增加耐药毒株的相对适应性,使得野生株几乎不能与传播耐药株同时传播3.1恢复后的突变是野生植物多数RT和PR区的主要耐药位点会降低HIV的复制能力3.2进化型突变体传播耐药株进入新宿主体内后,可能会进化为一种介于突变型与中间型之间的状态,称为非典型突变体。与突变型相比,这种非典型突变体的复制能力更强且对胸腺类似物更敏感。该现象常常出现在RT区的215位点。M41L、L210W位点存在时,非典型突变T215D、T215C出现频率比中间型T215S高。但只有215突变位点存在时,中间型T215S出现频率更高3.3耐药突变位点传播耐药株进入新宿主体内后,有的耐药位点倾向于持续存在。首先,有的耐药突变位点对复制能力影响很小,耐药株与野生株的复制能力相似,这些位点会存在相当长的时间。例如,K70R对病毒的复制能力影响极小,生存模型显示其持续存在时间超过8年3.4hiv-1与所需多态性或突变HIV-1毒株基因组传播到新的个体,可能不仅包含主要的耐药突变,而且还包含治疗相关的附属(补偿性)多态性或突变,因为它们可能反映携带HIV-1株患者间药物选择性压力的传播,或者也可能是野生型病毒遗传多样性的结果4传播时间和耐药位点由于RT无校正功能,HIV毒株几乎每次复制产生的病毒都不完全相同,病毒序列之间越相似,越有可能存在潜在的传播关系;分子网络就是依据这种序列间的相似性而构建的,HIV耐药监测获得的序列即可用于构建分子网络ART规模在全球范围内扩大,一些资源有限的地区无法满足较好的免费抗病毒治疗方案,加上临床耐药监测能力有限,仍然容易受到传播性耐药的影响美国一项研究构建ML进化树(用最大似然法构建系统进化树),以>98%的校验值和较小的基因距离为标准构建网络,发现成簇对不同的耐药位点的传播有明显影响。T215、胸腺类耐药位点和M184V这类NRTI相关耐药位点以及PI类耐药位点成簇比例较低我国的传播耐药率大部分地