糖尿病肾脏疾病防治临床指南解读

2019年版《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》

解读指南修订历程2014年版2019年版2019.3.30厦门2019版DKD指南特点增加要点提示和证据级别充分纳入中国证据突出临床实用性重视早期筛查强调规范化综合管理注重新型抗高血糖药物的作用特点DKD指南主要内容流行病学、风险因素及危害筛查、诊断和预后评估防治监测和转诊什么是DKDAmJKidneyDis,2007,49(2Suppl2):S12-154.TuttleKR,etal.AmJKidneyDis,2014,64(4):510-533.糖尿病肾脏疾病（DKD）是由糖尿病引起的慢性肾病。临床上以持续性白蛋白尿和（或）GFR进行性下降为主要特征，可进展为ESRD糖尿病肾病时的肾小球系膜细胞毛细血管袢系膜基质肾小球基底膜内皮细胞足突足突状细胞尿白蛋白/肌酐比值（UACR）高于30mg/g持续超过3个月和（或）肾小球滤过率（GFR）低于60ml/min/1.73m2DKD的流行病学-国外数据根据全球范围内的报道，约20%~40%的糖尿病患者合并DKDJAMA,2016,316(6):602-610任—DKD在糖尿病患者中的患病率（%）白蛋白尿eGFR降低（<60ml/min/1.73m2）1988-2014年美国DKD的流行病学趋势DKD的流行病学-中国数据1991-2000年住院糖尿病患者10年回顾性分析2009-2013年文献报道的我国T2DM患者DKD患病率尽管我国目前尚缺乏全国性DKD流行病学调查资料，但一些文献报道的数据仍有重要价值。中国糖尿病杂志2003;11:232-7中华内科杂志2012;51:18-23中国全科医学2012;15:2219-24中国初级卫生保健2014;28:75-6,9中国全科医学2013;16:1373-5中国医师进修杂志2011;34:3-6中国临床医生2011;39:35-6医学临床研究2012:1683-4中华流行病学杂志2013;34:393-5并发症T1DM例数（%）T2DM例数（%）合计（%）肾脏并发症501（22.5）7727（34.7）8228（33.6）患病率社区患者住院患者DKD10%-40%30~60%我国住院患者DKD发病趋势逐年上升《新英格兰医学杂志》2016年最新流调数据：我国DKD患者约为2430万,其中60.5%的患者肾功能尚在正常范围内但伴有轻度蛋白尿。2010

年，住院患者中糖尿病慢性肾病的比例低于肾小球肾炎相关慢性肾病。2011

年起，DKD的比例开始超过肾小球肾炎相关慢性肾病，且两者之间的差距不断增大。ZhangL,etal.NEngl

JMed.2016Sep1;375(9)905-6.住院患者中糖尿病和慢性肾病占比(%)肾小球肾炎相关肾病DKD糖尿病慢性肾病住院患者中DKD和肾小球肾炎相关肾病占比(%)风险患者数596,857165,771252,2408,948,85314,126,41411,175,678该研究采用医院质量监测系统(

HQMS

)追踪住院患者,对

2010-2015

年在

3

级医院住院的

3530

万例患者数据进行了分析。JADE研究显示糖尿病肾病患者治疗率不高来自亚洲糖尿病联合评估（JADE）的数据，在成人（≥18岁）T2DM患者中调查慢性肾脏病（CKD，定义为GFR<60ml/min/1.73m2）和护理质量的负担，共分析中国大陆、香港、印度、韩国、菲律宾、越南、中国台湾的28110名糖尿病患者。结果显示，15.9%的患者合并CKD，25.0％患有微量白蛋白尿，12.5％患有大量白蛋白尿。仅有50.8％的白蛋白尿患者和49.0％的CKD患者处方了ACEi/ARB。这一数字在中国大陆患者中更低。患蛋白尿和RAS系统拮抗剂治疗的患者比例（%）全部(1577/6436)中国大陆(51/796)中国香港(1156/4620)印度(107/209)韩国(100/404)菲律宾(107/252)越南(49/148)****DiabetMed,2016,33(9):1230-1239.DKD的风险因素ClinJAmSocNephrol,2017,12(12):2032-2045.DKD的风险因素包括高龄、男性、种族、糖尿病病程长、高血糖、高血压、肥胖（尤其是腹型肥胖）、高盐饮食、血脂异常、肾毒物质、急性肾损伤、蛋白摄入过多等危险因素易感因素发病因素进展因素人口统计老龄人口+性别（男）+种族/种族划分（黑人，美国印第安人，西班牙人，亚洲人/太平洋岛国人）++遗传DKD家族史+遗传肾病+全身性疾病高血糖+++肥胖+++高血压++肾脏受损急性肾损伤++中毒++吸烟++饮食因素高蛋白质摄入++糖尿病肾病的危险因素与全身肥胖相比，腹型肥胖与DKD的相关性更加密切DiabetesCare,2016,39(10):e179-180.当校正VAT后，全身肥胖参数与DKD风险的相关性消失；但当校正BMI后，腹型肥胖参数和DKD风险之间的关系反而增强了提示：与全身肥胖相比，腹型肥胖是T2DM患者发生DKD更为重要的危险因素全身肥胖参数三分位DKD/总人数原始模型VAT校正模型多因素校正模型低中高BMI(kg/m2)45/33958/33869/339低中高TBF(%)47/33956/33869/339低中高FMI(kg/m2)41/33958/33873/339OR(95%CI)OR(95%CI)OR(95%CI)腹型肥胖参数三分位DKD/总人数原始模型BMI校正模型多因素校正模型低中高WC(cm)47/33949/33875/339低中高WHtR41/33951/33879/339低中高VAT(cm2)38/33952/33882/339OR(95%CI)OR(95%CI)OR(95%CI)随着肾功能下降，不同类型CVD事件发生风险升高主动脉动脉硬化动脉粥样硬化左心房增大血管钙化右心房增大纤维化右心室扩张左心室扩张室间隔变薄心瓣膜钙化WannerC,etal.Lancet.2016Jul16;388(10041):276-84.时间非动脉粥样硬化性心血管病左心室肥大(LVH)心律失常猝死动脉钙化瓣膜钙化出血性卒中其它动脉粥样硬化性心血管事件冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)缺血性脑梗死外周血管疾病（PAD）风险CKD分期G3G5D无CKD肾脏疾病显著增加T2DM患者的死亡风险JAmSocNephrol

24：302-308,2013研究人员分析了15046名患者的10年死亡率后发现，既无糖尿病也无肾病的人中，10年死亡率为7.7%，在单纯患有糖尿病但是没有肾脏疾病的病人中，死亡率为11.5%。而患有糖尿病合并肾脏疾病的患者，其死亡率为31.1%7.7%

95%CI

(7.0,8.3)11.5%

95%CI(7.9,15.2)17.2%

95%CI(14.6,19.7)31.1%

95%CI(24.7,37.5)N=1027N=168N=750N=332无糖尿病无肾病糖尿病肾脏疾病糖尿病合并肾脏疾病StandardizedCumulativeIncidence,%DKD带来巨大的医疗费用负担陈兴宝等，中国糖尿病杂志2003年第11卷第4期P238-41.中国糖尿病并发症的直接医疗费用：肾脏并发症最高每年人均直接医疗费用DKD指南主要内容筛查、诊断和预后评估流行病学、风险因素及危害防治监测和转诊DKD的筛查时机1型糖尿病患者应在糖尿病诊断5年后筛查肾病2型糖尿病患者在诊断时即可伴有肾病，确诊2型糖尿病后应立即进行肾脏病变筛查，包括尿常规、UACR和血肌酐（计算eGFR）以后每年至少筛查一次DKD早期评估指标其他尿α1-微球蛋白、β2-微球蛋白肾脏超声等影像学检查尿白蛋白UACR≥30mg/g为尿白蛋白排泄增加3-6个月内重复监测，3次中2次尿蛋白尿排泄增加，且排除感染等因素后即可诊断白蛋白尿24h尿白蛋白定量与UACR诊断价值相当，但操作更为繁琐eGFR推荐使用CKD-EPI或MDRD公式当患者eGFR＜60mg/min/1.73m2时可诊断eGFR下降eGFR检测值可能有波动，当出现下降时应复查并非所有eGFR降低的糖尿病患者均有尿白蛋白排泄增加病程较短（1型糖尿病＜10年）或未合并DRGFR迅速下降尿蛋白迅速增加或出现肾病综合征顽固性高血压出现活动性尿沉渣其他系统性疾病的症状或体征给予ACEI或ARB治疗后2~3月内GFR下降大于30%肾脏超声发现异常DKD的诊断DKD通常根据UACR升高或/和eGFR下降、同时排除其他CKD而作出的临床诊断临床中出现这些任意情况时，需考虑NDKD：病因难以鉴别时可行肾穿刺病理检查。肾穿刺病理检查是诊断DKD的金标准，有助于鉴别DKD与NDKD，指导临床治疗，改善预后。12345678糖尿病合并肾脏损害不一定都是DKD糖尿病患者合并的肾脏损害，除DKD外尚可能由其他非糖尿病肾病（NDKD）引起，因此糖尿病合并肾脏损害不一定都是DKD。其中，糖尿病患者中NDKD的患病率为16％～83％、DKD合并NDKD的患病率为3％～46％糖尿病相关的慢性肾脏疾病（CKD）病因（包括肥胖和感染的风险增加等因素）会影响DKD和NDKD患者的肾脏结局AndersHJ,etal.NatRevNephrol.2018Jun;14(6):361-377.EurJMedRes2013;18:4DKD和NDKD的肾脏病理组织学特征不同AndersHJ,etal.NatRevNephrol.2018Jun;14(6):361-377肾穿刺病理检查是鉴别DKD，NDKD和DKD+NDKD的金标准，但临床实践中实施较困难T2DM中NDKD患病率为33-72.3%，并不少见，常被误诊为DKD，特别是“沉默”CKD，在糖尿病发生时未被诊断，而失去特异性治疗机会DKD肾脏改形态学改变：肾小球基底膜增厚，系膜基质增宽、结节性肾小球硬化等NDKD肾脏改形态学改变：表现为相应原因的肾病表现，早期表现为弥漫性的系膜增厚，以及免疫球蛋白荧光染色阳性根据eGFR评估肾功能受损的程度糖尿病患者慢性肾脏疾病分期（CKD分期）分期肾脏损害aeGFR(ml/min/1.73m2)临床措施1期（G1）有≥90评估和干预使肾功能下降的危险因素2期（G2）有60~893a期（G3a）有或无45~59评估和治疗CKD并发症3b期（G3b）有或无30~444期（G4）有或无15~29准备肾脏替代治疗5期（G5）有或无<15或透析注：a肾脏损害：主要指白蛋白尿（UACR≥30mg/g），也包括血尿、其他尿沉渣异常、影像学或病理异常等中华糖尿病杂志,2019,11(1):15-28KDIGO2012:根据GFR和蛋白尿分级对DKD患者进行肾病进展风险评估KidneyIntSuppl2013;3:1-150持续性蛋白尿分级A1

正常到轻度增加A2

中度增加A3

严重增加<30mg/g

<3mg/mmol30-300mg/g

3-30mg/mmol>300mg/g

>30mg/mmolG1正常或升高≥90G2轻度降低60-89G3a轻-中度下降45-59G3b中-重度下降30-44G4显著下降15-29G5肾衰竭<15GFR分级(ml/min/1.73m2)低风险风险中度增加高风险超高风险白蛋白尿和eGFR两者均是肾脏疾病终点事件和CVD的独立危险因素。联合评估可预测DKD患者预后心血管风险评估中华糖尿病杂志,2018,(1):4-67每年评估如下内容：心血管疾病病史年龄有无CVD危险因素（吸烟、高血压、血脂紊乱、肥胖特别是腹型肥胖、早发心血管疾病家族史）肾脏损害房颤（可致卒中）糖尿病合并DKD后，心血管风险显著升高；因此应进行心血管风险的评估DKD指南主要内容防治流行病学、风险因素及危害筛查、诊断和预后评估监测和转诊DKD的规范化管理原则：积极筛查、早期发现、综合干预DKD分阶段管理：预防DKD发生包括早期筛查、改变生活方式、控制血糖和血压第一阶段早期综合治疗即对出现白蛋白尿或eGFR下降的DKD患者予以综合治疗，减少或延缓ESRD发生第二阶段晚期综合治疗包括肾脏替代治疗、防治ESRD相关并发症，减少心血管事件及死亡风险，改善生活治疗、延长寿命第三阶段研究或亚组样本量治疗样本量对照WMD(fixed)

(95%CI)Weight

(%)WMD(fixed)

(95%CI)T2DMLoek199958-2.80±16.0063-1.50±14.0012.81-1.30(-6.68,4.08)Pijls200263-4.80±12.0068-6.40±14.0018.651.60(-2.86,6.06)Subtotal(95%CI)12113131.460.42(-3.01,3.85)Testforheterogeneity:x2=0.66,df=1(P=0.42),I2=0%Testforoveralleffect:Z=0.24(P=0.81)T1DMCiavarella1987715.00±30.009-11.00±26.000.4726.00(-1.97,53.97)Dullaart199314-18.00±30.0016-10.00±24.000.96-8.00(-27.63,11.63)Raal1994113.00±21.0011-8.00±27.000.9111.00(-9.21,31.21)Hansen200238-15.20±8.8034-15.60±9.3121.010.40(-3.80,4.60)Subtotal(95%CI)707023.350.98(-3.00,4.97)Testforheterogeneity:x2=4.89,df=3(P=0.18),I2=38.7%Testforoveralleffect:Z=0.48(P=0.63)T1DM+T2DMMeloni200440-5.00±8.0040-5.70±6.0038.550.70(-2.40,3.80)Dussol200522-7.00±11.0025-5.00±15.006.65-2.00(-9.46,5.46)Subtotal(95%CI)626545.200.30(-2.56,3.16)Testforheterogeneity:x2=0.43,df=1(P=0.51),I2=0%Testforoveralleffect:Z=0.21(P=0.84)Total(95%CI)253266100.000.50(-1.43,2.42)Testforheterogeneity:x2=6.06,df=7(P=0.53),I2=0%Testforoveralleffect:Z=0.51(P=0.61)医学营养治疗DKD患者应合理控制蛋白摄入量，约为0.8g/kg/d限制盐摄入＜6g/d荟萃分析表明低蛋白饮食未能改善eGFRAmJClinNutr,2008,88(3):660-666.对照组更优治疗组更优-10-50510其他生活方式干预对于肥胖或超重的2型糖尿病患者，建议通过饮食、运动合理减轻体重但对于CKD4-5期的患者，减重是否有益尚存争议减轻体重推荐每周5次，每次30min与心肺功能

相匹配的运动长期规律合理的运动可减轻体重，改善脂质代谢，控制血糖、血压，提高生活质量运动戒烟血糖控制关键信息严格降糖治疗可延缓DKD的发生和进展，推荐所有DKD患者合理降糖白蛋白尿并非使用二甲双胍的禁忌钠葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂具有降糖以外的肾脏保护作用。DKD患者使用二甲双胍后血糖不达标，可优选SGLT2抑制剂胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂可改善DKD肾脏结局（A级）（B级）（A级）（B级）血糖控制目标：HbA1c≤7％eGFR<60ml/min/1.73m2的DKD患者,

HbA1c≤

8％老年患者，HbA1c可适当放宽至8.5％DKD患者的血糖控制应遵循个体化原则血糖控制目标由于CKD患者的红细胞寿命缩短，HbA1c可能被低估。在CKD4~5期的患者中，可用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平2018ADA&EASD：存在动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)或慢性肾脏病(CKD)患者的降糖药物选择DiabetesCare,2018,41(12):2669-2701.无禁忌证或不耐受，使用二甲双胍如HbA1c不达标：无禁忌证时，继续使用二甲双胍（随着eGFR下降调整剂量或停药）加用证实具有CV获益的GLP1RA/SGLT2i1如HbA1c达标：如已进行二联及多种降糖药物的联合治疗，但未使用GLP-1RA/SGLT2i，考虑将联合药物中的一种药物转换为GLP-1RA/SGLT2i或重新考虑/降低个体化血糖目标，使用GLP-1RA/SGLT2i或每3个月评估HbA1c，如未达标则联合GLP-1RA/SGLT2iASCVD为主HF或CKD为主如需进一步强化降糖或GLP-1RA和/或SGLT2i不耐受，选择具有CV安全性的药物：考虑加入另一类证实具有CV获益的药物（GLP-1RA/SGLT2i）1未使用GLP-1RA者，选择DPP-4i4基础胰岛素5TZD6磺脲类药物7HbA1c未达标HbA1c未达标优选如eGFR在恰当水平，优先选择CVOT中具有延缓HF和/或CKD进展的SGLT2i或如SGLT2抑制剂不耐受或有禁忌证，或eGFR低于恰当水平2，选择证实具有CV获益的GLP-1RA1,4在HF时避免使用TZD选择具有CV安全性的药物：考虑加入另一类证实具有CV获益的药物1HF时，如未使用GLP-1RA，选择DPP-4i(沙格列汀除外)基础胰岛素5磺脲类药物7决策循环选择证实具有CV获益的GLP-1RA1如eGFR在恰当水平2，选择证实具有CV获益的SGLT2i1和/或定期评估和调整治疗方案（3-6月）

EMPA-REGOUTCOME1CANVAS研究2DECLARE-TIMI583,4药物恩格列净/安慰剂卡格列净/安慰剂达格列净/安慰剂完成患者例数702010,14217,276患者人群心血管疾病患者>99%（仅二级预防）心血管疾病患者65%（二级预防）心血管风险患者35%（一级预防）心血管疾病患者40.6%（二级预防）心血管风险患者59.4%（一级预防）主要终点（3点MACE）3点MACE降低风险14%(优效性)3点MACE降低风险14%(优效性)3点MACE与安慰组无差别(非劣效)肾脏复合终点预设次要终点降低风险39%探索性终点降低风险47%预设次要终点降低风险47%随访时间约3.1年约3.6年约4.2年完成时间2016年2017年2018年SGLT2抑制剂心血管结局研究总览1.Zinman,B.etal.NEnglJMed.2017;373(22)2117-2128.2.NealB,etal.NEnglJMed.2017Aug17;377(7)644-657.3.RazI,etal.DiabetesObesMetab.2018May;20(5):1102-1110.4.NEnglJMed.2019Jan24;380(4):347-3573点MACE（主要心血管不良事件）：CV死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死CVOT研究CREDENCE首个在2型糖尿病合并慢性肾病患者进行的

降糖药物的肾脏结局研究JardineMJ,etal.AmJNephrol2017;46462–472.患者入组时间：2014.3~2017.5在全球34个国家、695个中心进行共纳入4401例患者主要入选标准：6.5%≤HbA1c≤12%30≤eGFR<90ml/分钟/1.74m2300<

UACR≤5000mg/g肾保护标准治疗：在随机化前≥4周ACEi或ARB达到说明书中每日最大耐受剂量主要排除标准：既往曾有非糖尿病慢性肾脏病史需要免疫抑制治疗的肾脏疾病慢性透析或肾移植注：eGFR，估计肾小球滤过率；ACEI，血管紧张素转化酶抑制剂；ARB，血管紧张素受体拮抗剂；HbA1c，糖化血红蛋白；UACR，尿白蛋白肌酐比肾脏疾病风险:低中度增加高危极高危NorthAmerica(n=1182)Central/SouthAmerica

(n=941)Africa(n=62)Europe(n=1368)AsiaPacific(n=848)China(129)CREDENCE研究主要终点:

卡格列净显著降低总体人群肾脏复合终点30%Hazardratio,0.70(95%CI,0.59–0.82)P=0.000016121824303642340participants245participantsPlaceboCanagliflozinNo.atriskPlacebo219921782132204717251129621170Canagliflozin220221812145208117861211646196Participantswithanevent(%)卡格列净显著降低终末期肾病、血清肌酐倍增,肾脏或心血管死亡的主要终点发生风险达30%(P=0.00001)WCN2019GLP-1RA的肾脏获益NEnglJMed,2016,375(4):311-322.LancetDiabetesEndocrinol,2018,6(11):859⁃869.有风险的患者利拉鲁肽466846354561449244004304421041141632454安慰剂467246434540442843164196409439901613433自随机分组后的时间(月)发生一个事件的患者(%)安慰剂利拉鲁肽HR:0.7895%CI(0.67-0.92)p=0.003GLP⁃1受体激动剂是否具有降糖之外的肾脏获益，尚需等待以肾脏事件为主要终点的临床研究加以证实LEADER研究显示，利拉鲁肽使复合肾脏事件（新发持续性大量白蛋白尿、持续性血清肌酐水平加倍、ESRD或肾脏疾病死亡）的风险降低22%ELIXA研究显示，利司那肽可降低合并大量白蛋白尿的2型糖尿病患者蛋白尿的进展，并使新发大量蛋白尿的风险降低19%(校正基线HbA1c后)抗高血糖药物eGFR（mL/min/1.73m2)≥6060-4545-3030-15<15双胍类二甲双胍磺脲类格列本脲格列美脲格列齐特格列吡嗪格列喹酮噻唑烷二酮(TZDs)吡格列酮罗格列酮格列奈类那格列奈瑞格列奈α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖米格列醇DPP-4抑制剂西格列汀沙格列汀维格列汀利格列汀阿格列汀GLP-1受体激动剂艾塞那肽利拉鲁肽利司那肽SGLT2抑制剂达格列净恩格列净卡格列净CKD各期降糖药物的选择不同慢性肾脏疾病分期时抗高血糖药物的应用正常剂量使用调整剂量慎用血压控制关键信息DKD患者应严格控制血压，一般目标值为130/80mmHg（B级）患者降压药物首选ACEI/ARB（A级）；双倍剂量ACEI/ARB可能获益更多（B级）ACEI/ARB治疗期间应定期随访UACR、血清肌酐、血钾水平（B级）不推荐ACEI/ARB用于DKD的一级预防（B级）不推荐联合使用ACEI和ARB类药物（A级）血压控制目标血压控制目标：对伴有DKD，尤其是白蛋白尿的患者，血压应控制在130/80mmHg以下，但舒张压不宜低于70mmHg老年患者舒张压不宜低于60mmHgACEI/ARB药物的使用原则糖尿病伴高血压1UACR＞300mg/g或eGFR＜60ml/min/1.73m2强烈推荐ACEI或ARB类,不仅减少CV事件,且延缓肾病进展,包括终末期肾病发生UACR30~300mg/g推荐首选ACEI或ARB类,可延缓蛋白尿进展和减少CV事件,但减少终末期肾病证据不足糖尿病不伴高血压1UACR≥30mg/g使用ACEI或ARB类可延缓蛋白尿进展,但尚无证据显示可带来肾脏终点事件(如终末期肾病)获益考虑到高钾血症和eGFR迅速下降风险，不推荐联合使用ACEI和ARB类药物2,31.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2018,10(1)4-672.Lancet,2015,385(9982):2047-2056.3.NEnglJMed,2008,358(15):1547-1559CKD各期降压药物选择降压药物eGFR（mL/min/1.73m2)≥6060-4545-3030-15<15ARB坎