糖尿病现代医学研究进展

第一讲糖尿病现代医学讨论进展deqin123@

1糖尿病的定义2糖尿病的流行病学概况3糖尿病的发病缘由4糖尿病的发病机制

5糖尿病的病理表现

6糖尿病的诊断标准7糖尿病的临床治疗主要内容1.糖尿病的定义

糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一种常见的内分泌代谢性疾病。其基本病理特点为胰岛素分泌肯定或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主，包括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种全身性疾病。其主要特点为持续的高血糖状态、尿糖阳性和糖耐量减低。症状典型者具有多饮、多食、多尿和体重减轻等“三多一少”的症候群。临床上主要分为胰岛素依靠型糖尿病——1型糖尿病（insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM）非胰岛素依靠型糖尿病——2型糖尿病（non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM）早期临床可无症状，随着糖尿病病程延长，糖、脂代谢紊乱的加重,可导致心脑血管、肾、视网膜、神经等组织器官的慢性进行性病变。若得不到准时恰当的治疗，则发生糖尿病性心病、脑病、肾病、视网膜病变及糖尿病足等并发症，为糖尿病致死或致残的重要缘由。少数病人还可发生糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等急重并发症而危及生命。1.糖尿病的定义2.糖尿病的流行病学概况2.1糖尿病发病迅猛增长，形势严峻WHO1997年报告，全世界糖尿病患者1.35亿，其中90%为2型糖尿病，估量至2050年，全球糖尿病患病数将达3亿，较目前增长近两倍。目前，糖尿病已成为严重危害人类健康的全球性流行的多发病，其持续增长的流行病学趋势已成为严重的公共卫生问题。糖尿病及其并发症给人类带来的危害也越来越大，其流行趋势主要具有以下几方面的特点：199720501.35亿3亿2.糖尿病的流行病学概况我国糖尿病患病率正在急剧增高，据全国人群调查资料结果显示，目前我国约有4000万糖尿病患者，其中2型糖尿病患者占85%以上，此外，还有4000万糖耐量减低患者，这两种疾病的人数分别列居世界第2位，仅次于印度而高于美国。4000万糖尿病患者85%2型糖尿病4000万糖耐量减低患者2.糖尿病的流行病学概况2.2脂代谢紊乱相伴而生，糖脂互扰糖尿病并发症之多，居群病之首。尤其是高脂血症在糖尿病人群中发病率很高，是糖尿病最常见的并发症之一。Udawat等观察了500例糖尿病患者，89%的患者有血脂特别。有关资料显示，糖尿病脂代谢紊乱患病率是非糖尿病的2倍，其最常见的脂代谢紊乱是高甘油三酯（triglyceride，TG）血症及低高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL）血症。2.3心血管并发症接踵而至，伏机四起糖尿病致死的主要缘由是动脉粥样硬化性心血管并发症。据统计，约70%～80%的糖尿病患者最终死于心脑血管并发症。1989年美国糖尿病协会（AmericanDiabeticAssociation，ADA）认为糖尿病发生大血管病变的三大危险因素为高血压、高血脂及吸烟。1998年英国糖尿病前瞻性讨论表明，糖尿病人死于心血管并发症相关的危险因素，除高血糖和高血压外，另外重要的危险因素就是血脂特别。因此，探讨糖、脂代谢紊乱的发病机理，寻找乐观有效的防治方法，对防治糖尿病各种血管并发症的发生和进展，降低死亡率具有十分重要的临床意义。2.糖尿病的流行病学概况3.糖尿病的发病缘由3.1遗传因素2型糖尿病具有较高的遗传倾向遗传因素的作用主要表现在：①有明显的家族史②呈明显的家族聚集现象关于糖尿病的发病缘由，1型糖尿病已讨论得较为深化，可能与人类白细胞抗原系统及基因突变等有关。2型糖尿病的发病机制较为简洁，通常是遗传因素与环境因素相互作用的结果。据统计，糖尿病患者父母糖尿病患病率达85%，直系三代连续有糖尿病家族史者为46%，子女中患隐性糖尿病者达53%。单卵双胎孪生子2型糖尿病发病的全都性为90%。Ohlson等[16]讨论发现，有糖尿病家族史者发生糖尿病的危险较无糖尿病家族史者高2.4倍。近年来，糖尿病、高脂血症、高血压等在同一个体及同一家族的聚集现象日益引起人们的重视。Carmelli等[20]认为有一个共同的潜在因子导致这种代谢综合征，遗传因素可能是重要的决定因子｡3.糖尿病的发病缘由3.1遗传因素肥胖是引起胰岛素抵抗、2型糖尿病糖脂代谢紊乱、心脑血管疾病的重要危险因素之一。近年肥胖引起的糖尿病、高脂血症、冠心病等已越来越多地受到国内外学者的关注。Abate等[24]报道肥胖和体脂分布特别是引起2型糖尿病的主要缘由。据ADA报告，大约85%肥胖者患2型糖尿病，在轻、中、重度肥胖者中发生2型糖尿病的危险性分别是正常体重者的2倍、5倍和10倍，并且肥胖持续的时间越长，发生2型糖尿病的危险性越大。肥胖可降低组织对胰岛素的敏感性，超重30%以上时胰岛素敏感性降低50%。3.糖尿病的发病缘由3.2肥胖因素3.3环境因素3.3.1饮食因素:首先不合理的膳食结构是2型糖尿病发病率快速增长的重要缘由之一。Marshall等[26]讨论表明，每日摄入脂肪增加40g，其发生糖尿病危险增加3.4倍。随着社会经济的进展，人民生活水平的不断提高，传统生活方式转变为现代方式，我国城乡居民的膳食结构也发生了很大的变化，常常摄入高糖、高脂肪、高热量及低纤维成分的食物，促使2型糖尿病发病率飞快增加。3.糖尿病的发病缘由不合理的饮食结构，低运动量、精神障碍等因素为2型糖尿病的易患因素。

3.3环境因素3.3.2运动因素：体力活动水平与2型糖尿病发病率之间呈负相关。一天的能量消耗每增加500千卡，其发病危险降低6%[27]。体力活动能增加骨骼肌和脂肪组织对胰岛素的敏感性，有规律的体力活动能增强胰岛素功能，体力活动少的人群糖尿病发病率要比体力活动多的人群高2～3倍[28]｡

3.糖尿病的发病缘由3.3.3心理因素：糖尿病作为一种心身疾病，其发生进展与转归不仅与各种生物因素有关，而且还与社会心理因素有关[29]。很多学者对糖尿病伴发精神障碍进行了讨论[30]。Grandinetti等[31]提出心理方面的疾病如抑郁、焦虑与2型糖尿病的起因有关，并且能影响糖尿病进程。高北陵等[32]以131例糖耐量减低者和91例糖耐量正常者作为讨论对象，对其血糖、口服葡萄糖耐量试验(OGTT）和紧张性生活大事进行随访评定，结果提示紧张性生活大事对糖尿病的发生有显著影响，情绪障碍可引起免疫功能特别，抑郁心理状态可影响体内糖、脂代谢，使机体对糖、脂代谢的调节能力降低，引发糖尿病。3.糖尿病的发病缘由3.3环境因素糖尿病糖、脂质代谢紊乱的发生气制是糖尿病讨论领域的重要内容。目前糖尿病糖、脂代谢紊乱的发生气制尚未完全阐明。纵观数十年来糖尿病发病机制讨论进展，学者们主要从神经内分泌调节、胰岛素抵抗、糖毒性作用、脂毒性作用、细胞凋亡、遗传缺陷、氧化应激等方面进行了广泛而深化的讨论探究。4.糖尿病的发病机制在以往的糖、脂代谢紊乱形成机制讨论中，人们把注意力主要集中在外周酶学方面，有关神经内分泌调控通路在糖、脂代谢紊乱形成机制中作用的报道相对较少。自1977年Besedovsky第一次提出神经－内分泌－免疫网络（neuro-endocrine-immunitynetwork,NEIN）假说[33]以来，神经、内分泌、免疫三大系统之间的相互关系得到了广泛关注。NEIN中任何环节的紊乱均不行避开地影响其它系统的功能，从而导致相关疾病的产生。目前，糖尿病糖、脂代谢紊乱与NEIN的关系已引起重视。从NEIN调节角度看，糖尿病糖、脂代谢紊乱的本质是糖、脂代谢的调节发生障碍，进而引起糖尿病及其并发症的产生。4.糖尿病的发病机制4.1神经－内分泌调节功能紊乱4.1.1中枢神经对糖、脂代谢的调节中枢神经系统主要通过NEIN中的下丘脑－垂体－肾上腺轴(hypothalamicpituitaryabrenocorticol，HPA）

下丘脑－垂体－甲状腺轴（hypothalamicpituitarythyroid，HPT）

下丘脑－垂体－胸腺轴（hypothalamicpituitaryadrenalthymus，HPAT）

下丘脑－垂体－性腺轴（hypothalamicpituitarygonad，HPG）

外周交感神经系统（sympatheticnervoussystem，SNS）副交感神经系统(parasympatheticnervoussystem,PNS)对糖代谢、脂代谢产生调控作用

4.1神经－内分泌调节功能紊乱来源于中枢神经的神经递质信息作用于下丘脑使其合成和释放促肾上腺皮质激素释放激素后经垂体门静脉系统进入垂体刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）ACTH经血液循环到达肾上腺4.1.1中枢神经对糖、脂代谢的调节直接参加糖、脂代谢调节刺激肾上腺皮质合成和释放以皮质醇为代表的糖皮质激素（GCS)肾上腺髓质合成和释放肾上腺素和去甲肾上腺素4.1神经－内分泌调节功能紊乱4.1.2交感神经对糖、脂代谢的调节4.1神经－内分泌调节功能紊乱中枢神经可通过兴奋交感神经系统、副交感神经系统，调节激素的分泌，影响糖、脂代谢。交感神经末梢释放的肾上腺素、去甲肾上腺素对糖、脂代谢有不同的影响。肾上腺素主要生理机制作用表现在：①促使糖原分解，降低糖原合成②促进糖异生③抑制胰岛素分泌及葡萄糖摄取引起血糖上升是一种强烈的缩血管神经递质，对肝糖产生的作用小于肾上腺素，可影响细胞对脂质的吞噬。Shafi等[38]讨论认为，去甲肾上腺素可能通过增加平滑肌细胞胆固醇的摄取促进AS的进展。Born等[39]报道，去甲肾上腺素可通过影响血管壁细胞对脂质的转运而造成脂质的沉积。去甲肾上腺素是调节糖代谢的重要器官，胰岛内β、α、δ细胞受交感、副交感神经支配。胰腺交感神经兴奋胰岛内α细胞胰高糖素分泌增加胰岛内β细胞胰岛素分泌削减血糖上升副交感神经兴奋胰岛内α细胞胰高糖素分泌削减胰岛内β细胞胰岛素分泌增加Benthem等[41]讨论发现：胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）：主要指胰岛素敏感细胞对胰岛素介导的葡萄糖摄取及处置的抵抗，是2型糖尿病糖、脂代谢紊乱重要发病机制之一。产生胰岛素抵抗的机制十分简洁，近年来科研工作者对胰岛素、胰岛素受体及其受体后信号转导进行了广泛的讨论，使人们对胰岛素抵抗的分子机制有了进一步的理解。目前认为胰岛素抵抗按受体水平的不同分为三类作用缺陷：受体前水平缺陷受体水平缺陷受体后水平缺陷4.糖尿病的发病机制4.2胰岛素抵抗胰岛素结构特别胰岛素生物活性降低胰岛素抗体产生内源或外源胰岛素拮抗激素增加均属于胰岛素受体前水平缺陷的常见表现形式。

其中，胰岛素基因突变引起的结构特别和生物活性降低是胰岛素受体前水平缺陷的主要表现。4.2.1胰岛素受体前水平缺陷4.2胰岛素抵抗胰岛素结构特别：胰岛素基因突变，变异胰岛素的生物活性降低，不能循正常途径代谢，半衰期延长，血中浓度增高表现为高胰岛素血症引发2型糖尿病。迄今已报道的特别结构胰岛素有B25苯氨酸被亮氨酸取代，B24苯丙氨酸被丝氨酸取代，A3缬氨酸被亮氨酸取代等三种变异胰岛素综合征。胰岛素生物活性降低：主要是胰岛素原过多。正常情况下，胰岛β细胞分泌的胰岛素中约含5%胰岛素原。胰岛素基因突变，胰岛素原中C肽与胰岛素的连接点精氨酸由组氨酸替代，导致胰岛素原经蛋白酶作用时水解不完全进入血循环，引起高胰岛素原血症，其生物活性只有胰岛素的5%，表现为糖耐量减低或2型糖尿病[42]｡4.2.1胰岛素受体前水平缺陷4.2胰岛素抵抗胰岛素发挥作用的第一步是与靶器官上受体结合，将胰岛素信号通过胰岛素受体（insulinreceptor，InsR）从细胞膜外转入膜内。胰岛素受体是由2个α亚基和2个β亚基异源四聚体组成的跨膜糖蛋白,α亚基横跨细胞膜，通过膜外部分与胰岛素结合，使膜内的β亚基自身磷酸化，激活β亚基上酪氨酸蛋白激酶活性，再磷酸化其下游底物酪氨酸残基，这样，胰岛素信号即从细胞外转入细胞内，调节细胞生长、增殖、分化及其代谢[43]。4.2.2胰岛素受体水平缺陷4.2胰岛素抵抗细胞膜α亚基α亚基β亚基β亚基胰岛素胰岛素使膜内的β亚基自身磷酸化激活β亚基上酪氨酸蛋白激酶活性再磷酸化其下游底物酪氨酸残基胰岛素受体基因突变所致结构特别胰岛素受体生物合成率降低受体插入细胞膜过程特别受体与胰岛素的亲和力下降酪氨酸激酶活性下降受体降解加速4.2.2胰岛素受体水平缺陷4.2胰岛素抵抗细胞膜上胰岛素受体的缺陷是胰岛素抵抗发生的缘由之一，如受体数目削减和受体亲和力降低，都可以影响机体对胰岛素的反应性和敏感性，导致胰岛素调节代谢的作用减弱，发生胰岛素抵抗。等为胰岛素受体水平缺陷的主要表现胰岛素与胰岛素受体结合后，通过细胞内一系列信号转导机制介导其多种生理效应。胰岛素信号转导途径目前已知至少有两条：一条是酪氨酸激酶途径，即通过胰岛素受体底物（insulinreceptorsubstrates，IRSs）激活磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositide-3kinase，PI-3K)途径，或称PI-3K信号转导途径；另一条是非酪氨酸激酶途径，即通过Grb2/SOS和RAS蛋白活化丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）途径[45]。4.2.3胰岛素受体后水平缺陷4.2胰岛素抵抗胰岛素主要通过酪氨酸激酶途径介导其代谢调节作用，其作用信号传递的基本途径是：从胰岛素→胰岛素受体（InsR）→胰岛素受体底物（IRSs）→磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）→效应分子→细胞代谢。在其通路上，任何环节发生障碍都可导致受体后缺陷，引起胰岛素生物效应降低。胰岛素受体后缺陷在2型糖尿病发病机制中占有突出位置。目前学者们从胰岛素受体（InsR）、胰岛素受体底物（IRSs）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）、葡萄糖转运蛋白、靶酶系统的障碍及相关基因缺陷等方面进行了广泛的讨论。酪氨酸激酶途径高血糖对机体的不良影响，称为“葡萄糖毒性作用”，是长期高血糖造成的一种病理的、持续的、不行逆的状态。广义上指高血糖对全身组织的损害，为引起各种慢性并发症的主要缘由；狭义上指慢性高血糖加重胰岛素分泌缺陷及抵抗，从而加重糖尿病。高血糖作为糖尿病的主要代谢特别，可引起广泛的周围组织、器官损伤，并参加糖尿病慢性并发症的形成。葡萄糖毒性作用的机制简洁，目前尚不十分清楚，它涉及到胰岛β细胞的功能缺陷所导致的对葡萄糖诱导的胰岛素释放感受系统的障碍，以及细胞内的胰岛素分泌调控特别等因素。其可能的机制和作用环节与以下几方面有关。4.3葡萄糖毒性作用最新讨论表明，以往所认为的肥胖症及2型糖尿病患者存在的“高胰岛素血症”,实际上应为“高胰岛素原血症”，即不成比例胰岛素原及相关中间产物分泌增加，胰岛素原(IP)/免疫活性胰岛素(IRI)值上升。产生这一现象的机制归因于长期高血糖继发的β细胞分泌失衡[68]。生理情况下，胰岛素原在一系列酶作用下转变为胰岛素和C肽，长期高血糖使多数β细胞处于持续活化状态，以满意不断增加的胰岛素分泌需求。胰岛素原合成、转变速度加快，因其在β细胞内停留时间显著缩短，部分胰岛素原尚未完全转变为胰岛素即分泌入血，最终导致血中不成比例胰岛素原及相关中间产物分泌增加，IP/IRI值上升[69]｡4.3葡萄糖毒性作用4.3.1糖毒性作用使胰岛素原合成及释放增加长期高血糖使胰岛素特异性转录因子合成削减，或与相应启动子结合能力降低，使胰岛素基因转录障碍，胰岛素合成及分泌削减，最终导致β细胞葡萄糖诱导的胰岛素分泌功能缺陷。Marshak等[70]讨论表明，高血糖可使胰十二指肠同源盒基因转录因子-1(PDX-1)与胰岛素基因启动序列结合能力显著下降。Harmon等[71]选用Zucker糖尿病肥胖大鼠进行的体内试验，再次证实了PDX-1在葡萄糖引发胰岛素基因转录中的重要作用。到目前为止，人们肯定了高血糖对胰岛素基因转录的影响，至于该过程是否可逆及在引起β细胞葡萄糖诱导的胰岛素分泌缺陷中的重要性有待于进一步讨论｡4.3葡萄糖毒性作用4.3.2糖毒性作用使胰岛素基因转录障碍β细胞耗竭理论认为，长期高血糖使胰岛素需求不断增加，胰岛素释放超过β细胞本身的合成能力，细胞内胰岛素储存池空虚，故表现为基础胰岛素分泌水平上升，而葡萄糖诱导的胰岛素分泌功能下降。Moran[72]及Kilpatrick等[73]提出了葡萄糖失敏感概念，认为葡萄糖失敏感产生气制可能为长期高血糖使葡萄糖刺激－胰岛素分泌反应链中，K+通道关闭后的某一环节，如细胞膜除极化、Ca2+通道开放、Ca2+内流、胰岛素颗粒聚集及胞吐等特别所引起。有讨论显示，高血糖可使β细胞膜上ATP依靠性K+通道关闭发生障碍而直接影响含胰岛素颗粒的胞溢作用而致胰岛素分泌缺陷。最新讨论显示，葡萄糖失敏感可能与高血糖长期、持续刺激后引起细胞内Ca2+浓度特别有关[74]｡4.3葡萄糖毒性作用4.3.3糖毒性作用使β细胞耗竭及葡萄糖失敏感细胞凋亡是机体维持正常组织形态和肯定功能的主动自杀过程，它是一种生理机制，在维护机体内环境稳定方面发挥着极为重要的作用，但细胞凋亡过高或过低都会对机体产生不利的影响。长期的高血糖环境可以导致胰岛β细胞凋亡增多而增殖削减。Cerasi等[75]讨论发现，2型糖尿病动物的胰岛β细胞凋亡率比非糖尿病组增加14倍。Milburn等[77]讨论表明，肥胖型2型糖尿病早期有胰岛素β细胞代偿性的增生和肥大，胰岛素分泌量增加，晚期胰岛β细胞功能衰竭，数量削减，并且存在胰岛萎缩的现象。Shimabukuro等[78]用Zucker糖尿病肥胖大鼠讨论显示，在2型糖尿病发生前胰岛β细胞就有高水平凋亡发生，糖尿病发生后，有更高水平的凋亡发生。张红杰等[79]进一步用OLETF大鼠证实了这一观点。4.3葡萄糖毒性作用4.3.4糖毒性作用使胰岛β细胞凋亡增加GluT2是存在于β细胞膜内的一种特殊跨膜转运蛋白。生理情况下，葡萄糖经GluT2进入细胞内，与葡萄糖激酶共同形成葡萄糖感受器，调节胰岛素合成与分泌，故GluT2在维持β细胞正常的胰岛素分泌功能中起着重要作用。长期高血糖可抑制β细胞的GluT2基因的表达，使细胞膜上的GluT2数目削减，从而使血中葡萄糖主动转运入细胞内受阻，葡萄糖转运障碍，导致β细胞胰岛素分泌功能缺陷。4.3葡萄糖毒性作用4.3.5糖毒性作用使β细胞表面葡萄糖转运蛋白2（GluT2）基因表达削减近年来讨论发现，糖尿病的慢性持续高血糖状态可促进机体蛋白质发生非酶糖基化反应，使AGEs增加，AGEs过度产生和积累会对机体产生诸多不利影响。一方面AGEs通过其本身化学特性产生直接病理作用；另一方面，通过细胞膜上的AGEs受体与其结合，刺激细胞合成和释放一系列的细胞因子和生长因子，从而影响组织细胞的增殖、分化及基质的合成和分泌，产生间接病理作用。人体内很多蛋白如血红蛋白、高密度脂蛋白、神经蛋白、基底膜蛋白、胶原蛋白等在高糖环境中都可以发生糖化，从而成为引起糖尿病并发症的主要缘由之一｡4.3葡萄糖毒性作用4.3.6糖毒性作用使晚期糖基化终末产物（AGEs）增加综上所述，高血糖通过不同的机制在诸多方面对β细胞产生影响，而β细胞通过自身各方面调整来适应高血糖环境。这种调整，在肯定范围内可使β细胞能够连续保持正常功能，维持机体代谢平衡，但同时也加重了β细胞损伤，加速糖尿病及其并发症的发生、进展。因而对糖毒性的进一步讨论，一方面可为临床更好的治疗糖尿病供应理论依据，另一方面可为探讨高血糖在糖尿病发病中的重要作用及寻找新的、更有效的治疗途径开启新的窗口。4.3葡萄糖毒性作用脂毒性是指游离脂肪酸（freefattyacids,FFA）浓度增高或细胞内脂肪含量增多，超过了组织氧化的能力，过多的脂肪酸通过引起或加重胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能损害，启动或促进2型糖尿病的发病，其主要作用部位为肝脏、肌肉以及胰腺。近年来，脂毒性和2型糖尿病及其并发症发病机制相互关系的讨论得到了人们普遍关注。4.4脂肪毒性作用Steinberg等[80]讨论发现胰岛素可通过扩张血管增加骨骼肌中的血流量，在胰岛素抵抗状态下，胰岛素对骨骼肌血流量的调节作用减低，用FFA灌注8h后，胰岛素增加骨骼肌血流量的作用降低了50%，表明脂毒性作用可通过削减胰岛素靶组织的血流量来降低其对葡萄糖的摄取。胰岛素随血流到达靶组织，必须穿过内皮细胞才能与靶细胞上的胰岛素受体结合发挥作用，Hamilton[81]报告指出，脂毒性可降低胰岛素穿越内皮细胞的能力，促进胰岛素抵抗形成。4.4.1脂毒性作用抑制胰岛素和葡萄糖输送到靶细胞4.4脂肪毒性作用主要表现在以下三个方面：其一，抑制葡萄糖进入细胞内：Zierath等[82]讨论显示，高脂饮食后，胞内GluT4向质膜转运受阻。其二，抑制葡萄糖的氧化分解：脂毒性对葡萄糖的氧化抑制作用可用经典的葡萄糖-脂肪酸循环学说来解释[84]，即FFA和葡萄糖之间存在氧化竞争，脂代谢和葡萄糖代谢相互影响，FFA的氧化增加可以抑制葡萄糖的氧化，反之亦然。其三，抑制葡萄糖的非氧化利用：脂毒性也可抑制葡萄糖的非氧化途径，即肌糖原合成途径[88]。4.4.2脂毒性作用抑制外周葡萄糖的摄取和利用4.4脂肪毒性作用肝脏内源性葡萄糖来源包括糖异生及肝糖原分解。生理情况下，胰岛素有促进肝糖原合成，抑制肝糖原分解的作用，脂毒性作用能减弱这种作用，使肝糖输出增加，从而加重糖、脂代谢紊乱的形成。Roger等[89]在中心性肥胖患者的讨论中发现，肝脏局部的FFA水平增加，可导致肝脏对胰岛素的抵抗，从而肝糖输出增加。Boden等[90]讨论表明，FFA对内源性葡萄糖生成增多的影响主要是增加肝糖原的分解而不是肝糖异生，FFA可能通过影响与糖原分解代谢有关的酶的活性增加糖原分解，简略机制未明。但也有讨论发现，输注FFA并未能影响肝糖输出，提示肝脏对血糖的调节受多种因素的影响，脂毒性对肝脏的影响仍有待进一步讨论｡4.4.3脂毒性作用增加肝糖输出4.4脂肪毒性作用脂毒可通过抑制肌肉对葡萄糖的摄取和利用引起胰岛素抵抗。Zierath等[91]对正常小鼠输注乳化脂肪使FFA上升，发现GluT4在细胞膜表面表达削减。同时，脂毒也可通过TG在肌组织中的沉积，加重胰岛素抵抗。Levin等[92]讨论发现，肌细胞内脂肪与全身胰岛素敏感性呈负相关,与其他提示胰岛素敏感性的指标如体重指数、腰臀围比或总体脂含量相比，肌细胞内脂肪与胰岛素敏感性的相关性更好。Pan等[93]讨论发现，胰岛素抵抗和靶细胞膜上的脂肪酸含量亲密相关。肌组织中TG沉积可增加细胞膜上的脂肪酸含量，影响GluT4的转位和胰岛素受体磷酸激酶的活性，从而加重胰岛素抵抗。4.4.4脂毒性作用降低肌肉组织对胰岛素的敏感性4.4脂肪毒性作用脂毒对脂肪细胞的影响是简洁的、双向的。一方面循环中FFA上升使脂质过度沉积，导致脂肪细胞体积增大伴数目增加；另一方面，增大的脂肪细胞通过细胞膜表面胰岛素受体密度降低引起胰岛素抵抗[95]。脂肪细胞不仅是储存能量的场所，也是参加内分泌的重要器官。在肥胖状态下，增大的脂肪细胞也可通过分泌一系列激素和细胞因子，如FFA、血浆纤溶酶原活化抑制剂、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、瘦素、抵抗素及脂联素等引起或加重胰岛素抵抗[96-97]。4.4.5脂毒性作用降低脂肪组织对胰岛素的敏感性4.4脂肪毒性作用胰岛β细胞功能衰竭是糖尿病发病的另一重要环节。FFA上升和胰腺β细胞内脂质增多均可引起β细胞功能损害，主要体现在以下几个方面。一，影响胰岛β细胞分泌功能二，增加胰岛β细胞凋亡三，使凋亡基因的调控特别四，抑制胰岛β细胞增殖4.4.6脂毒性作用促进胰岛β细胞功能衰竭4.4脂肪毒性作用综上所述，血循环中持续高水平的FFA，一方面使脂质沉积在肝脏、肌肉等非脂肪组织，造成该组织的胰岛素抵抗，另一方面损害胰岛β细胞分泌功能，加剧胰岛β细胞凋亡，从而导致或加重2型糖尿病及其并发症的发生、进展。可以说，FFA水平上升贯穿了2型糖尿病胰岛素抵抗、高胰岛素血症、胰岛β细胞分泌功能减退发病机制的全过程，脂毒性在2型糖尿病的发病机制中发挥了重要的作用。4.4脂肪毒性作用随着近10余年来分子生物学技术的迅猛进展，应用聚合酶链反应（polymerasechainreaction，PCR）技术及限制性内切酶酶切技术、分子杂交技术等推动了从分子基因水平来熟识2型糖尿病糖、脂质代谢紊乱的发生气制。近年来遗传缺陷理论在2型糖尿病糖、脂代谢紊乱中的意义日渐重视。讨论认为一些掌握糖、脂代谢及能量代谢基因的遗传缺陷可能是2型糖尿病糖、脂代谢紊乱的发病基础。如：载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）基因缺陷脂蛋白脂酶（lipoproteinlipase，LPL）基因缺陷肿瘤坏死因子(TNF)基因缺陷4.5遗传缺陷正常情况下，自由基的产生和清除保持平衡。但在糖尿病、高血脂、高血压等病理情况下，体内自由基大大增加，超过了机体自身的清除能力，从而产生氧化应激反应，使多种细胞成分发生氧化应激而导致组织损害，发生疾病。同时，机体内存在两类自由基防御系统：一类为酶促防御系统，包括超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶等；另一类是非酶促防御系统，包括维生素C、维生素E、巯基化合物等，它们对清除自由基、保护细胞起重要作用。近年来讨论表明，自由基产生增多和抗氧化能力减弱是糖尿病糖、脂代谢紊乱发生的重要机制之一[108]。4.6氧化应激

氧化应激能从多方面影响糖、脂代谢，加速糖尿病血管并发症的发生。主要表现在：①自由基直接与脂类、蛋白质反应参加糖尿病及并发症的发生;②自由基及其氧化应激产物可直接攻击DNA，造成细胞分化功能障碍，增殖周期延长，导致细胞发生凋亡;③自由基可以加速AGEs的形成，而AGEs能催化脂质过氧化产生更多的自由基，形成一种恶性循环;④自由基攻击体内抗氧化系统而降低抗氧化能力。目前，讨论最多的是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)及其相应的免疫复合物在2型糖尿病中的发生气制[109-112]。4.6氧化应激总之，2型糖尿病糖、脂代谢紊乱涉及多个因素和多种机制，人体间亦存在很大差异，其中，既包括由2型糖尿病本身的代谢缺陷，如胰岛素抵抗所致的胰岛素功能障碍和糖耐量减退，也包括了一些可能同时对胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖、高脂血症的产生具有相同作用的环境因素。4.6氧化应激1.葡萄糖进入细胞削减2.糖原合成削减3.糖酵解削减4.磷酸戊糖通路减弱5.三羧酸循环减弱6.糖原分解增多7.糖异生增强8.肝糖生成增多9.糖代谢酶功能失常5糖尿病的病理表现糖代谢紊乱病理变化葡萄糖利用削减葡萄糖生成增加载脂蛋白A（ApoA）削减载脂蛋白B（ApoB）上升载脂蛋白C（ApoC）特别载脂蛋白E（ApoE）缺乏5糖尿病的病理表现脂代谢紊乱病理变化HDL削减VLDL上升

LDL上升

脂蛋白(a)上升

1.甘油三酯代谢特别2.胆固醇代谢特别3.脂蛋白代谢特别4.载脂蛋白代谢特别激素敏感性脂肪酶（HSL）活性增强

脂蛋白脂酶（LPL）活性降低

卵磷脂胆固醇酰基移换酶（LCAT）降低

脂质转运蛋白（LTP）上升

甘油三酯脂肪酶（HL）削减5.脂代谢酶功能失常依据1999年WHO专家询问报告糖尿病诊断标准如下：

①糖尿病：空腹血糖≥7.0mmol·L-1；或2h血糖≥11.1mmol·L-1；或随机血糖≥11.1mmol·L-1。②糖耐量损害：空腹血糖＜7.0mmol·L-1,2h血糖≥7.8mmol·L-1。③空腹血糖损害：6.1mmol·L-1≤空腹血糖＜7.0mmol·L-1,2h血糖＜7.8mmol·L-1。6糖尿病的诊断标准近年来，现代医学对糖尿病的治疗的讨论已取得较大进展，饮食疗法、运动疗法、药物疗法构成了糖尿病治疗的三大支柱。7糖尿病的临床治疗合理支配膳食坚持运动熬炼服用药物＋＋7糖尿病的临床治疗7.1非药物治疗宣扬教育饮食掌握运动熬炼7.2药物治疗常用降糖药物常用降脂药物一、磺酰脲类：甲苯磺丁脲氯磺丙脲格列苯脲（优降糖）格列吡嗪（美吡达）格列齐特（达美康）格列喹酮（糖适平）二、双胍类：苯乙双胍（降糖灵）二甲双胍（降糖片）三、α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖7.2.1常用降糖药物甲苯磺丁脲氯磺丙脲格列苯脲（优降糖）格列吡嗪（美吡达）格列齐特（达美康）格列喹酮（糖适平）格列波脲（克糖利）作用机制：①刺激β细胞分泌胰岛素②增加靶细胞表面膜上胰岛素受体数目③促进肝糖原合成和抑制肝糖原分解，促进糖向细胞内转运；④加强外周组织对葡萄糖的摄取和利用等胰外途径发挥降糖作用；⑤提高靶细胞对胰岛素的亲和力，加强胰岛素与靶细胞的结合；⑥改善脂代谢，降低血小板的黏附与聚集，增加纤维蛋白溶解活性，降低血液黏度等，有利于并发症的防治。一、磺酰脲类7.2.1常用降糖药物甲苯磺丁脲（D－860）：为第一代磺脲类降糖药。该药餐前30min口服，口服后胃肠汲取快，3～4h达高峰。生物半衰期为4.5～6.5h，药效可维持6～12h。在血循环中95%与蛋白结合，大部分在肝脏中代谢为羟D-860和羧D-860，代谢产物降糖作用很弱。24h内90%经肾脏排泄，近期疗效80%左右。副作用：国外报道该药引发心血管并发症，现已少用。国内报道主要为厌食、腹胀等胃肠反应，有少数可消灭皮疹、黄疸、白细胞削减。对肝肾功能不良者慎用，亦可偶发甲状腺功能减退症。一、磺酰脲类7.2.1常用降糖药物氯磺丙脲：为第一代磺脲类降糖药。该药口服后8～10h达高峰，胃肠汲取相对较快。生物半衰期为24h，药效长达36h以上，可延长至60h。该药在血循环中也与白蛋白结合，但在肝内代谢相对较少。多以原形100％由肾脏缓慢排泄。代谢产物有降糖作用。因其作用时间最长，易发生低血糖反应，易损害肝脏、肾脏、削减血细胞。肾功能不全、老年糖尿病患者不宜使用。由于副作用较大，目前临床已不用。一、磺酰脲类7.2.1常用降糖药物格列苯脲（优降糖）：为其次代磺脲类降糖药。该药口服后15～20min血糖开头下降，90min达高峰。生物半衰期约为10～16h，作用持续时间可达24h。作用强而快，其强度为D-860的200倍。在肝脏中代谢，代谢产物无活性或弱活性，经胆汁和肾脏排泄各占50%，促进周围组织对葡萄糖的利用。近年来有讨论提示，该药可通过胰外途径发挥降糖作用。有抗血小板聚集作用。该药药效长达24h，较易引起低血糖反应，甚至导致严重低血糖昏迷。因此，老年人和肝、肾功能不全以及有严重心、脑血管病变者应慎用或不用。一、磺酰脲类7.2.1常用降糖药物格列吡嗪（美吡达）：为其次代磺脲类降糖药。该药口服汲取快而完全，30min后开头生效，l～3h血中浓度达高峰，半衰期为2～4h，作用持续时间达24h。服用时可从小剂量开头，逐渐调整剂量，每次增加剂量的幅度为2.5～5mg。主要在肝脏内代谢，代谢产物无活性，在24h内经肾脏排泄达90%，无明显蓄积作用，故不易发生低血糖。降糖强度仅次于优降糖，较D-860强100倍。可抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解。能降低TG、TC，上升HDL-C等,有利于订正脂质代谢紊乱。临床约有1%～2%的患者可消灭过敏性皮疹、恶心、呕吐、胃痛、腹泻等胃肠道反应，饮酒及进食不规律者有时可消灭低血糖反应。一、磺酰脲类7.2.1常用降糖药物一、磺酰脲类格列齐特（达美康）：为其次代磺脲类降糖药。该药口服后在胃肠道汲取飞快，3～4h血中浓度可达高峰，半衰期为10～12h，作用持续时间可达24h，60%～70%由肾脏排泄。在肝脏内代谢为羟基代谢物等，这些代谢产物和2%的原形大部分经肾脏排泄，小部分经胃肠道排出。降糖作用较温和，强度为D-860的10～20倍。促进胰岛β细胞分泌胰岛素，恢复葡萄糖刺激胰岛素早期分泌峰及其次时相分泌，增强胰岛β细胞的敏感性，改善受体后胰岛素抵抗。具有明显的抗血小板聚集和黏附作用，增强血小板磷脂酶活性，增强血管壁纤维蛋白的溶解作用。减轻血管壁对肾上腺素的过度收缩，对抗毛细血管血栓的形成，改善特别血液流变学。该药副作用较少，有少数病人可消灭皮肤黏膜过敏性荨麻疹、恶心、呕吐、胃痛、腹泻等胃肠道反应，以及血小板削减、粒性白细胞缺乏性贫血等，停药后可恢复。7.2.1常用降糖药物一、磺酰脲类格列喹酮（糖适平）：为其次代磺脲类降糖药。该药口服后汲取快且完全，2～3h在血中浓度可达高峰，半衰期1～2h，8h后血中几乎测不出。主要在肝脏内代谢，代谢产物无降血糖作用，其中95%从胆道经肠随粪便排出，5%从肾脏排泄。适用于老年糖尿病，糖尿病伴轻、中度肾功能减退者。该药日剂量范围大，易调整，大剂量不易产生低血糖反应，同时毒副作用小，容易耐受，故较为平安。目前在欧美和世界很多国家广泛使用。7.2.1常用降糖药物苯乙双胍二甲双胍作用机制为：①增强周围组织的无氧酵解，增加糖的利用，改善葡萄糖耐量；②增强胰岛素与外周组织胰岛素受体的亲和力及葡萄糖运载体向细胞膜转位结合，改善胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，促进葡萄糖的摄取、利用和有氧氧化；③抑制肠道葡萄糖的汲取，降低餐后高血糖；二、双胍类降糖药物（BG）7.2.1常用降糖药物④抑制肝糖生成，降低肝糖原异生；⑤改善脂代谢，降低VLDL、TG水平，上升HLD-C水平，抑制肠道胆固醇生物合成和贮存；⑥降低机体动脉平滑肌细胞和成纤维细胞生长，降低因缺氧引起上皮细胞增生；⑦抑制血小板积聚，增加纤溶活性，降低血管通透性，增加动脉舒缩力和血流量。苯乙双胍（降糖灵）：该药口服后易汲取，2～3h达高峰，作用持续时间6～7h，半衰期2～4h。50%从胃肠道汲取，l/3在肝内代谢为羟基乙双胍，2/3以原形从尿中排泄。可消灭厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等不良反应，长期大剂量服用可诱发乳酸性酸中毒，酮尿及血小板削减，尤其老年患者更易消灭酮症，应慎用。欧美，日本等很多国家已禁用，我国也已少用。

二、双胍类降糖药物（BG）7.2.1常用降糖药物二甲双胍（降糖片）：该药服用后主要在小肠汲取，2h达高峰；肠壁药物浓度为血浆浓度的10～100倍，肝、肾、唾液中的浓度为血浆浓度的2倍。该药不与血浆蛋白结合，在肝内不被代谢，90%原形从肾脏排泄，血浆半衰期为1.5～4.5h，在12h内清除90%。降糖作用主要机制为：增加周围组织糖无氧酵解。增加多种细胞的胰岛素受体数量，增加胰岛素受体磷酸化作用，增加酪氨激酶活性；主要增加骨胳肌对葡萄糖的摄取。抑制肝糖原生成，削减肝糖输入血中，可使2型糖尿病患者餐后血糖高峰降低和延迟，但汲取总量不变。二、双胍类降糖药物（BG）7.2.1常用降糖药物降低血VLDL、TG、TC，增加HLD-C。降低2型糖尿病患者的体重。改善高胰岛素血症和胰岛素抵抗，为一种抗高血糖、抗动脉硬化的药物。副作用：有恶心、呕吐、腹泻等不良反应，但乳酸性酸中毒显著少于降糖灵，过量易引起维生素B1汲取不良。有肝肾功能损害、心肺功能不全、贫血、孕妇、酗酒、乳酸性酸中毒史等患者禁用。

二、双胍类降糖药物（BG）7.2.1常用降糖药物α-葡萄糖苷酶抑制剂被列为第三类口服降糖药。该类药能延缓小肠对葡萄糖的汲取，主要降低餐后血糖，国外已较广泛的用于临床，国内己开头试用。近年来已进入临床应用的有阿卡波糖。阿卡波糖作用机制为：①改善糖代谢：阿卡波糖在小肠上皮可竞争性抑制α-淀粉酶、葡萄糖淀粉酶及蔗糖酶，以延缓蔗糖、淀粉的消化、汲取。三、α-葡萄糖苷酶抑制剂（CIGE）7.2.1常用降糖药物②改善脂代谢：阿卡波糖可通过降低VLDL的合成而降低血TG水平改善脂代谢，降低血TC、FFA、LDL-C水平，并使肝内合成酶活性恢复正常，有利于防止AS和延缓血管并发症的发生和进展。③调节激素