胃癌研究进展

胃癌研究进展

Advancesingastriccancerresearchwww.

theLVol396August29,2020一、胃癌流行病学重要恶性疾病，2018年全球新增1百万，我国41万，2018年全球死亡78.4万，发病率第五，死亡率第三，我国男性排第二，女性第五，男性是女性发病人数的两倍我国年新发29/10万，韩国日本36/10万随诊社会经济发展，总发病率在下降由于人口老龄化，未来老年人胃癌仍将增加生活水平提高降低了因HP感染导致的胃癌韩国日本完善的筛查机制降低了胃癌死亡率二、病因HP是研究得最清楚的（非贲门部）胃癌危险因素我国是HP高感染率国家，达40%-60%HP是我国胃癌的主要病因，感染者多数无症状，但100%有慢性活动性胃炎，1%发展为胃癌肠型胃癌的发生模式：正常胃黏膜→浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠化生→异型增生→胃癌HP导致的胃癌与细菌毒力相关抗原（CagA、VacA)、宿主基因多态性以及环境因素有关其它危险因素：老年，低社会经济状态，高盐饮食、吸烟，酗酒、家族易感、胃手术史、恶性贫血和生活在高发人群中与远端胃癌不同的是，近端胃癌与胃食管返流相关三、组织学分型早期胃癌肉眼分三型：隆起型、表浅型、凹陷性进展期胃癌常用Borrmann分型，4型预后最差。组织学分型有多个分类系统，常用的WHO分型中有很多亚型（管状、乳突状、微乳头状、黏液表皮样、黏液性、低粘性、印戒、髓样癌、肝细胞样癌、潘氏细胞型等），一部分被认为很罕见争议：这些分型并不能很好预测治疗效果和预后。四、基因分类系统目的：研究胃癌分子标志，与组织学表型和临床特征对应癌症基因图集计划（CancerGenomeAtlas，TCGA）2014年发表了基于分子类型的四种胃癌亚型：EBV+、MSI、基因稳定、染色体不稳定（CIN）目前只有EBV+和MSI是被强烈推荐临床检测的胃癌亚型，其它分子亚型没有常规检测，因为现阶段的临床决策并不基于肿瘤的基因分型未来胃癌治疗的发展可能由基因表型而不是形态学特征作为指导，虽然目前临床常用的仍然是Laurén’s分类（肠型、弥漫型）

胃癌的四种基因分型错配修复缺陷dMMR/微卫星不稳定MSI组织学分型→基因分型基因技术的进步帮助我们更加准确的区分胃癌亚型，推动个体化治疗五、胃癌病理新进展数字图像分析：全玻片深度学习系统提供了高敏感性和高特异性的快速病检手段，而且数字影像资料储存便于交流学习除了传统病理的上皮性肿瘤结构特征，新检查技术还提供有关肿瘤微环境的相关特征，如淋巴细胞侵犯、肿瘤基质成分这些与预后相关的信息五、胃癌病理新进展液体活检：包括ctDNA、CTC、外泌体和肿瘤相关血小板，用于肿瘤诊断，疾病监测，预测治疗反应和判断复发。与组织活检相比，液体活检提供了更多异质性肿瘤的典型表现。ctDNA在胃癌中的应用很有希望，可以作为新的标志物，监测残余癌灶，指导新的辅助治疗策略，如监测血中HER2扩增情况判断曲妥珠单抗耐药程度六、临床症状和诊断常见症状包括：消化不良、厌食、早饱、体重减轻、腹痛；当症状出现时多为进展期所有病人均需要行临床分期（用新版AJCC），用来决定治疗策略胸腹部CT主要用来判断有无转移超声内镜判断早期胃癌很有价值，T1期敏感度和特异度为85%，T2期为90%其它（略）七、外科手术虽然对胃癌生物学的理解在进步，但作为根治性的手术仍然是胃癌治疗的脊梁（backbone）过去几十年胃癌手术有两个主题：一个是最佳的淋巴结清扫范围；另一个是基于电子屏幕的干预治疗（内镜+腔镜）早期胃癌无淋巴结转移风险首选内镜治疗，可作为确定性治疗，推荐ESD优于EMRcT1N+或T2-T4a，主要治疗是手术切除及足够的淋巴结清扫，加上术前和术后化疗或仅术后辅助化疗注：原文对胃切除方法和术后倾倒综合征讲的较多，这里略掉七、外科手术淋巴结清扫日本提供的数据给出了不同部位原发肿瘤导致相应LN站、组转移的比例，明确了淋巴结清扫的水平亚洲的观察性研究和来自台湾的RCT研究令人信服的说明D2的OS好于D1荷兰的研究经过长期随访证明了D2术后更低的局部复发和肿瘤相关死亡率日本的随机对照研究表明对于区域病灶，D3相对D2手术没有显示出生存优势目前国际共识是非早期胃癌应行标准D2，由具有一定手术量的中心实施七、外科手术两个进展：快速康复和微创技术快康（ERAS）策略使围手术期治疗最优化，临床诊治流程标准化，改善术后早期代谢，促进自我恢复微创手术的创伤更小，同时通过电子屏幕改善了手术视野亚洲的研究显示微创远端胃切除与开放手术相比，对于早期胃癌为非劣效性，伤口并发症更少腹腔镜胃切除已经成为开放手术的另一种选择，但还需要更多研究，尤其是全胃切除3D、超高清和机器人手术没有显示与传统腹腔镜胃切除有更多优势，但未来胃癌手术将更加微创，更多的从机器人和人工智能技术中得到提高八、新辅助和围手术期化疗术前化疗增加根治的可能性，消除微转移，可作为体内药敏试验。已成为西方国家和一些亚洲地区局部进展期胃癌的标准治疗FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、多西他赛）是目前推荐用于局部进展期胃癌围手术期化疗的标准方案九、辅助化疗辅助化疗是亚洲胃癌手术患者的标准治疗以氟尿嘧啶为基础，用S-1单药或联合卡培他滨和奥沙利铂或S-1联合多西他赛在亚洲相关重要的研究中，患者都是做了D2根治术。而其它地区研究没有证明辅助化疗可以提高OS，这些病人接受多种手术方式且并不都是D2根治由于辅助化疗和新辅助化疗相比病人的耐受性差一些，围手术期化疗在亚洲以外地区更广泛，即使病人术后不能接受化疗也能从术前化疗中获益十、晚期胃癌一线生物制剂

曲妥珠单抗（赫赛汀）HER2过表达在胃癌患者中占17-20%（各种扩增和突变事件中占比最高），HER2阳性的胃癌患者可以从曲妥珠单抗中获益，目前胃癌患者常规检测在一项RCT研究中（TOGA），曲妥珠联合奥沙利铂和氟尿嘧啶与单纯化疗相比可以提高中位生存。在敏感患者（2+或3+），曲妥珠+化疗组中位生存16个月，而单纯化疗组为11.1个月（P=0.0046）HER2过表达患者需要曲妥珠联合一线化疗，接着用曲妥珠单药维持治疗目前没有证据在一线化疗失败后或可切除胃癌手术前使用曲妥珠单抗十一、晚期胃癌抗血管生存药物

雷莫芦单抗是抗血管上皮生长因子2受体抗体（VEGFR2），已经在一线化疗失败后的患者中显示有效，不管是单药还是联合紫杉醇在二线治疗实验中，雷莫芦单抗相比最佳支持治疗提高了OS十二、胃癌免疫治疗免疫监测点抑制剂现在已成为耐药胃癌（二线或三线化疗后进展）患者的一个治疗方法临床研究证实有效的有纳武单抗（Opdivo）、派姆单抗（Keytruda），现在的研究显示对于错配修复缺陷（dMMR）和微卫星不稳定（MSI）的胃癌抗PD-1治疗反应性更高有一个RCT显示派姆单抗联合化疗没有提高OS，但现在进行的两个研究ATTRACTION-4和CHECKMATE649的早期结果显示化疗联合纳武单抗可能比单独化疗更有效其它预测免疫治疗的生物标志包括EB病毒和肿瘤突变量评估（TMB）程序性死亡受体1（PD-1）PD-1是T细胞表面一种受体蛋白，与正常细胞表面的配体PD-L1或PD-L2结合，就得到了T细胞的“良民证”PD-1是免疫检查点，防止自身免疫。首先，促进淋巴结中抗原特异性T细胞的凋亡（程序性细胞死亡）；其次，减少调节性T细胞（抗炎，抑制性T细胞）的凋亡PD-1抑制剂是一类新药，可激活免疫系统以攻击肿瘤，并用于治疗某些类型的癌症（异病同治）十三、挑战和发展方向挑战主要在流行病学和治疗学方面首要目标：通过在高风险地区运用内镜筛查和发展新的减少介入的手段降低胃癌发生率主要挑战：将分子生物学的发现转化到临床。肿瘤和病人内在的和病人之间的异质性问题是发展靶向治疗的重要障碍，所以还需要更多研究攻克这些挑战另外，大多数胃癌对免疫检测点抑制剂治疗不敏感，所以胃癌病人可能需要联合治疗以提高对PD-1或其他免疫检测点抑制剂的反应性文章最后介绍了未来几年内有可能改变胃癌治疗指南的几个重要研究第八版AJCC胃癌分期系统

（AmericanJointCommitteeonCancer）AJCC第八版胃癌分期系统的主要更新内容更新项目更新要点食管和胃的解剖分界变更肿瘤中心位于胃食管交界线的距离，2cm为界区分归属于食管癌、胃癌病理分期pTNM变更N3a和N3b两个亚群单独列出纳入了TNM分期系统新增新辅助化疗后分期（ypTNM）随着新辅助化疗的不断兴起，ypTNM分期系统的提出新增临床分期（cTNM）胃癌cTNM的提出，并指出内镜超声是判断胃癌cT分期最为理想的检查手段食管和胃肿瘤解剖分界关于T分期肿瘤穿透固有肌层，浸润胃肠或肝胃韧带、大网膜或小网膜，覆盖这些结构的脏层腹膜未穿透，应为T3，若脏层腹膜穿透则为T4a邻近结构（T4b）包括：脾、横结肠、肝、膈肌、胰腺、腹壁、肾上腺、肾脏、小肠、腹膜后腔十二指肠和食管壁内浸润不认为是邻近结构侵犯，但浸润的最大深度为分期的标准关于N分期新增cTNM分期cT与pT类似，虽然螺旋CT、MRI、PET-CT的设备和技术改进，但都存在局限性，EUS是判断胃癌cT分期最为理想手段cN也与pN类似，单纯靠CT和PET-CT检查手段很容易出现假阳性结果在cM分期方面：基于影像学检查发现有远处转移（包括腹膜转移）则定义为cM1。通过诊断性腹腔镜探查、或腹腔冲洗液证实存在的腹膜转移则认为是远处转移阳性将cT4b归为ⅣA期，