湖南大学《药理学》课件-第5章抗炎与免疫调节药的临床应用

非甾体抗炎药（解热镇痛抗炎药）甾体抗炎药免疫调节剂靶靶点点：：CCOOXX--11和和CCOOXX--22COX-1COX-2■生成

■

固有的需经诱导■功能

■

生理学：生理学：妊娠时，PG生成增加保护胃肠病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎调节血小板聚集（TXA2）

介质，引起炎症调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（PGI、PGE）1.抗炎作用：抑制COX2,外周PG的合成与释放↓--风湿类风湿性关节炎镇痛作用：抑制外周疼痛部位PG的合成－－慢性钝痛（与中枢性镇痛药的不同？）解热作用机理：抑制下丘脑体温调节中枢的PG合成。（特点？）抗肿瘤作用：癌症患者COX2过度表达调节肿瘤血管生成和抗药基因的表达与抗肿瘤药合用发生率：√所有使用NSAID的人群中，发生不良反应者20％～25％√所有药物导致的不良反应中，NSAID所致者25％二、不良反应消化道反应：最常见。抑制了COX-1。肾损害：急性肾功能衰竭、肾病综合症等。危险因素：大剂量长期使用、年老伴心肾肝等并发症、使用利尿剂者。3．肝损害：轻度――转氨酶升高严重――肝细胞变性坏死。发生率较低易感人群：老年人，肾功能损害，长期大剂量使用。

4．心血管反应：血压升高，心律不齐，心悸等。老年人。所有COX抑制剂均有潜在的心血管风险。血液系统反应

非甾体抗炎药可抑制血小板聚集，使出血时间延长。阿司匹林不可逆。NSAIDs还可致再生障碍性贫血及粒细胞减少。变态反应：皮疹、荨麻疹、瘙痒及光敏、剥脱性皮炎。舒林酸、萘普生、甲氯芬那及吡罗昔康等。其他：中枢神经系统症状，如头痛、头晕、耳鸣、耳聋、视神经炎和味觉异常等。防治措施避免滥用、大剂量长期应用、重复用药。胃黏膜保护剂（米索前列醇）、餐后服药、肠溶制剂（阿司匹林、萘普生）定期检查血常规、大便潜血、肾功能。及时停药。禁用或慎用：老年人、溃疡病、高血压、心功能不全、脱水、严重感染及败血症、高血钾、高血钠或应用利尿剂、糖皮质激素、氨基糖苷类抗感染药等。1g以上，T1/2=15-30

h阿司匹林（一）非线性动力学消除（肝脏与甘氨酸及葡萄糖醛酸结合）乙酰水杨酸→水杨酸→全身组织→肝脏代谢→肾脏排出血浆

T

1/2=

15min口服1g以下，T1/2=2-3

h三、常用药物NaHCO3解热镇痛：0.3g－0.6g，tid消炎抗风湿(急性风湿热):3-6g,qid防止血栓形成（心梗、脑血栓）：75－300mg，sid预防老年性痴呆：100mg，sid（二）应用（三）不良反应：胃肠道反应明显:餐后服药\同服止酸药\合用

PGE1

的衍生物米索前列醇。凝血障碍：血小板TXA2/血管内皮PGI2下降。水杨酸反应：>5g/d时水杨酸中毒出现的一组反应。过敏反应：阿司匹林哮喘。肾上腺素无效,可用糖皮质激素治疗。瑞夷（Reye’syndrome）综合症：病毒性感染的儿童

和青少年。急性肝脂肪变性，肝衰竭合并脑病，预后恶劣可致死.布洛芬·抗炎、解热、镇痛——主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，也可用于一般解热镇痛，·胃肠反应较轻，易耐受·少数出现视力障碍萘普生半衰期14h口恶丙嗪等半衰期40-60

h双氯芬酸药效强，不宜长期使用(骨髓抑制,溶血,肝毒性)。吲哚美辛（消炎痛）阿司匹林哮喘者禁用。舒林酸：前药，t1/218h。胃肠道不良反应及肾毒性低于其他NSAIDs。吡罗昔康：T

1/2=50h。不良反应少，患者耐受良好。大剂量时引起溃疡和出血的风险高。萘丁美酮：前药。t1/2为24h。胃肠粘膜溃疡和出血的发生率较低。其他药物塞来昔布（西乐葆,

辉瑞）√第一个特异性ＣＯＸ

2抑制剂,

对COX-2的抑制比COX-1强375倍。胃肠道反应少。不影响TXA2，抑制PGI2合成。

T1/2=11h。√肾脏损害，多尿，水肿。/血栓形成倾向者慎用。/磺胺过敏者禁用。√少数患者在连续长期服用西乐葆后，发生心血管事件(如心绞痛、心肌梗死)的风险有所增加。尼美舒利：对COX-2有高度选择性，对COX-1不产生作用，消化道溃疡和出血副作用少。选择性COX2抑制剂四、选择性COX抑制剂的临床评价COX-1胃肠道反应COX-2心血管疾病???塞来昔布(celecoxib，西乐

葆，)罗非昔布(rofecoxib，万络)尼美舒利(nimesulide)伐地昔布（

Bextra，2001年11月，辉瑞）帕瑞昔布、依托昔布、鲁米昔布2004年9月30日默克制药公司撤回罗非昔布(万络)心血管事件多于安慰剂组。2005年4月7日，美国FDA公布对塞来昔布采取监管行动。增加心血管不良反应的风险。2005年4月21日辉瑞终止伐地昔布（Bextra）销售，存在着严重的皮肤过敏反应。”重新认识COX-2:参与组织修复，维持生殖系统、脑、肾、心、肺等器官的生理功能以及肾发育，该酶对慢性炎症还有抗炎作用；具有广泛的生理作用。在肾皮质致密斑表达并参与肾素释放,调控肾素-血管紧张素系统，影响肾小球滤过率及电解质平衡。促进前列环素的合成，舒张血管及对抗血小板聚集。选择性COX-2抑制剂使发生血栓的可能性增加。梗死心肌，纤维化心肌，血管内皮细胞：COX-2表达增加。重新评价COX-2选择性抑制剂COX-2选择性抑制剂对骨关节炎或类风湿关节炎患者的疗效与传统NSAIDs相似。优势：降低胃肠道风险。肾脏毒性相似血栓事件风险增加严重的皮肤过敏反应多形性红斑、斯-约(Stevens-Johnson)综合征、中毒性表皮坏死溶解症不推荐常规用于类风湿关节炎和骨关节炎;不宜用于心血管疾病的患者仅用于可能出现严重胃肠道不良反应的高危患者:65岁以上的患者；有消化道出血病史的患者；同时使用其他可能增加上消化道不良反应药物的患者。不与第一代药物合用：如已使用小剂量阿司匹林的患者。COX-2选择性抑制剂第二节甾体抗炎药肾上腺皮质激素醛固酮(aldosterone）去氧皮质酮氢化可的松（hydrocortisone)可的松（cortisone）一、体内过程吸收：口服、注射均可吸收分布：全身分布，肝中含量最高消除：主要在肝中代谢，大部分与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出。肝、肾功能不全者，t

1/2延长，甲亢，肝灭活加速，t

1/2缩短。可的松和泼尼松需在肝转化成氢化可的松和泼尼松龙才有活性根据糖皮质激素t

½的长短分为：短效：t

½

90分钟，如氢化可的松中效：t

½

>200分钟,泼尼松、泼尼松龙

长效：t

½

>300分钟，地塞米松、倍他米松二、生理药理效应1.调节物质代谢糖代谢:增加肝糖原、肌糖原含量

,升高血糖。蛋白质代谢:促进分解；

抑制合成；

负氮平衡。脂肪代谢:促进分解，抑制合成，血中胆固醇增高。核酸代谢:诱导某种特殊mRNA合成。水盐代谢：保钠、保水、排钾；利尿；引起低血钙、低血磷。血糖糖原分解糖原合成组织细胞利用转化为脂肪进食糖原异生/糖异生++脂肪分解--2.抗炎作用(1)抗炎特点：作用强大；对抗各种原因引起的炎症；对炎症的各个时期均有明显抑制作用。炎症早期：GCs减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬，缓解红、肿、热、痛等症状炎症后期：GCs抑制毛细血管、纤维母细胞增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症弊端：降低机体防御功能，致感染扩散，阻碍创口愈合(2)抗炎机制：①GCS

可增高血管对缩血管物质(儿茶酚胺)的反应,并拮抗对扩血管物质(组胺、缓激肽）的反应；②稳定肥大细胞和溶酶体膜；③抑制吞噬细胞的游走、趋化和在炎症局部的积聚及吞噬与分泌功能,

减少IL-1等炎症介质的释放；④抑制白三烯

(LT)、前列腺素

(PG)及血小板活化因子(PAF)的生成；⑤抑制纤维母细胞分化增生和毛细血管增生,防止肉芽肿形成,减少瘢痕组织,防止粘连。作用机制3.

免疫抑制作用对免疫过程的许多环节均有抑制作用抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原减少参与免疫活动的淋巴细胞（使淋巴细胞移行至血液以外的组织）小剂量时抑制细胞免疫（抑制T细胞→免疫母细胞→致敏小淋巴细胞及其与抗原的结合）。大剂量时抑制体液免疫（抑制B细胞→免疫母细胞→浆细胞及抗体与抗原结合反应）抑制炎症反应抗毒作用抗休克作用：超大剂量，对中毒性休克作用良好。机制：(1)舒张痉挛血管，增强心肌收缩力；(2)降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；

(3)稳定溶酶体，减少心肌抑制因子(MDF)的形成；(4)提高对细菌内毒素的耐受力，但不中和外毒素

(5)抗炎，抗过敏是抗休克的基础。6.对血液与造血系统的作用三多

1)红细胞、血红蛋白含量增加2)大剂量GCs使血小板含量增加3)中性粒细胞含量增加，但降低其功能三少大剂量外源性GCs使淋巴细胞含量减少嗜酸，嗜碱细胞含量减少7.其他退热作用：抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜,

减少内源性致热原的释放。不可滥用。中枢兴奋

：欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增加，粘液分泌减少，修复能力减弱。利：提高食欲，促进消化弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔骨质：脊椎骨。腰背痛,

压缩性骨折、鱼骨样畸形。1.严重感染及炎症（1）严重急性感染

如：中毒性菌痢、爆发性流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、败血症等。对严重感染治疗应遵循的用药原则：① 与足量有效的抗感染药物合用。② 早期应用、足量、短疗程。③ 病毒、真菌性炎症不用。三、临床应用（2）防止某些炎症后遗症

膜GCs减少炎性渗出,防止组织过度破坏,抑制粘连及瘢痕形成如：脑炎、结核性脑膜炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等。眼科炎症如：虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性炎症。2.自身免疫性、过敏性疾病、器官移植自身免疫性疾病

风湿热、风湿性心肌炎、风湿及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合征。过敏性疾病

荨麻疹、枯草热、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘，GCs可作为辅助用药。异体组织、器官移植

足量长期应用后，抑制对移植组织器官的排斥反应。3.抗休克治疗适用于各种病因引起的休克，在与针对休克病因的治疗措施联合应用时，能帮助病人度过危险期。1）感染中毒性休克多选用，在有效抗菌药物治疗下，及早、短时间突击使用大剂量GCs疗效好。

2）过敏性休克次选，可与首选药肾上腺素合用。3）心源性、低血容量性休克，一般对因对症治疗后，可用。4.血液病可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症等，可用于溶血性贫血；紫癜。5.局部应用对接触性皮炎，湿疹、牛皮癣等有效，氟轻松（肤轻松），氢化可的松霜剂，软膏，洗剂等。6.替代疗法慢性肾上腺皮质功能不全原发性：肾上腺次全切除术后及肾上腺感染性、自身免疫性或出血创伤等疾病之后。继发性：多为垂体病变引起。急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）四、不良反应1.长期大量应用引起的不良反应（1）类肾上腺皮质功能亢进综合症√满月脸，水牛背，向心性肥胖（脂代谢及分布异常）√皮肤变薄、肌肉萎缩√痤疮、多毛√浮肿，低血钾，高血压等√高血糖，糖尿处理：停药后可自行消退，必要时对症处理，降压，降糖，补钾，低盐高蛋白等。(2)诱发或加重感染：诱发感染,

使潜在病灶扩散。(3)消化系统并发症：诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至消化道出血或穿孔。(4)心血管系统并发症

引发高血压和动脉粥样硬化。(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等(6)其他

精神失常。糖皮质激素长期大量应用所致不良反应2

停药反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全:

反馈性地抑制脑垂体前叶ACTH的分泌，肾上腺皮质废用性萎缩。ACTH的恢复需3-5月，

肾上腺皮质的恢复约需6-9月或更久.不可骤然停药.停药一年内遇到严重应激情况如感染，创伤，手术时，需补充激素.避免发生肾上腺危象(2)反跳现象：突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。逐渐减量、停药。禁忌证适应证与禁忌证并存时，应权衡利弊。病情危急，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过后，尽早停药或减量。五、药物相互作用糖皮质激素可使血糖升高,减弱口服降血糖药或胰岛素的作用；苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等肝药酶诱导剂可加快糖皮质激素代谢,合用时需适当增加剂量；糖皮质激素与强心苷、利尿剂或两性霉素B合用时,均能促使排钾,故合用时应注意补钾；糖皮质激素可使水杨酸盐的消除加快,降低其疗效,此外两药合用更易致消化性溃疡；糖皮质激素可使口服抗凝血药效果降低,两药合用时抗凝血药的剂量应适当增加。六、用法及疗程1.小剂量替代疗法：垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。可的松12.5-25mg/日，氢化可的松10-20mg/日。

2.大剂量突击疗法：严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次静滴200-300mg，一日量可>1g，疗程不>3天。一般剂量长期疗法：结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘，中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤和淋巴细胞性白血病等。泼尼松

po

10-20mg，3次/日，渐减至最小维持量，持续数月。隔日疗法生理节律：分泌高峰－每日上午8-10点将两日(或一日)总量于隔日早晨一次给予，称隔日疗法，此法适用于需长期服药的某些慢性病。5.局部用药支气管哮喘－气雾剂骨关节炎－关节内注射，如泼尼松龙眼科、皮肤科减少全身作用第三节

免疫调节药免疫抑制剂:器官移植的排斥反应和自身免疫性疾病。糖皮质激素类，如可的松和强的松；抑制IL-2的生成及活性的药物，如环孢素和他克莫司等；抗代谢物，如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等；多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体，如抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；烷化剂类，如环磷酰胺等。一、免疫抑制剂环孢素靶点：环孢素结合蛋白。作用机制：抑制钙调磷酸酶活性，抑制辅助性T淋巴细胞（TH细胞）的活化及相关基因表达。效应：减少IL-2和干扰素的生成；T淋巴细胞增殖增加；对网状内皮系统吞噬细胞作用不明显。对B细胞抑制作用弱。特点：仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不致显著影响机体的一般防御能力。环孢素对急性炎症无效。临床应用：√器官移植，常与肾上腺皮质激素等免疫抑制剂联合应用；√自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、难治性狼疮肾炎、重型再生障碍性贫血及银屑病等。不良反应：1.肾功能损害最常见，少尿，血清肌酐、尿素氮增高等。一般可逆。血药浓度监测。

2.肝毒性，高胆红素血症和血清转氨酶升

高，多与剂量大有关。3.继发病毒感染，淋巴瘤和皮肤瘤等。4.其他：食欲减退、高血压、多毛症、牙龈增生、震颤和过敏反应等。他克莫司他克莫司（tacrolimus，FK506），大环内酯类抗生素，抑制IL-2基因转录，作用强度是环孢素的10～100倍，不良反应与环孢素相似，肾毒性、神经毒性发生率更高。环磷酰胺环磷酰胺，烷化剂。免疫抑制作用强而持久，抗炎作用较弱。主要杀伤增殖期淋巴细胞，使循环中淋巴细胞数目减少。B细胞对环磷酰胺较T细胞更明显。亦可明显抑制天然杀伤细胞的功能。临床常用于防止排斥反应与移植物抗宿主反应和糖皮质激素不能长期缓解的多种自身免疫性疾病。抗代谢药硫唑嘌呤、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤等。硫唑嘌呤的毒性较小，故较常用。对T细胞的抑制较明显，亦可抑制B细胞，故能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不

抑制巨噬细胞的吞噬功能。用于肾移植的

排异反应和自身免疫性疾病。来氟米特前药，口服后在肠道和肝脏内迅速转化为活性代谢产物A