肝素诱导血小板减少

肝素诱导血小板减少定

义肝素诱发的血小板减少症(heparin

inducedthrombocytopenia)：指患者使用肝素后不久或在肝素抗凝治疗过程中，由肝素诱发的血小板减少，简称HIT。流行病学HIT的发生风险与肝素类型、患者类型、暴露时间、创伤严重程度及性别等因素有关；住院患者使用普通肝素的HIT发生率：1%~5%；使用低分子肝素则＜1%；心脏/骨科手术患者给予肝素发生HIT的风险高于内科；连续使用肝素时间越长，发生风险越高；女性发生HIT风险约为男性的2倍；每年新发HIT患者高达60万，其中被诊断并得到正确治疗者1.8万

(3%)。分 类根据临床表现，分为：孤立性HIT：只有血小板减少，而无血栓形成；HIT伴血栓形成综合征(HITT)：血小板减少合并有动/静脉血栓形成。根据发病时间，分为：经典型HIT：血小板计数降低发生在初始给予肝素后的5-14天；速发型HIT：指血小板计数在24小时内突然下降，一般发生于近期（1月内）暴露于肝素从而体内存在HIT抗体的患者；迟发型HIT：肝素停用数天后出现血小板减少，该型患者临床表现较重，抗HIT抗体滴度往往较高。分 类根据发病机制，分为：I型HIT：非免疫相关，又称肝素相关的血小板减少症(heparinassociated

thrombocytopenia)通常发生在肝素治疗后2-3天；大剂量肝素引起血小板和纤维蛋白原结合而导致的血小板减少；血小板计数一过性轻微减少；预后多数良好，无血栓或出血等后遗症；停用肝素后，血小板计数即可逐渐上升。分 类II型HIT：免疫相关多发生在肝素治疗后5~10天；患者体内产生了针对血小板因子4(PF4)和肝素形成的复合物的抗体(H-PF4抗体);表现为明显的血小板减少(30~55*109/L)，且持续时间较长；主要并发症并非出血而是血栓形成，发生血栓的概率高达30~

80%；可引起广泛动静脉血栓栓塞（即HITT）需停用肝素，使用替代抗凝剂及其他治疗。HIT的发病机制主要包括血小板减少和血液高凝状态二方面。肝素结合血小板因子4(PF4)，形成肝素-PF4复合物，导致PF4新的抗原表位暴露，刺激机体产生新抗体(H-PF4抗体);肝素-PF4-IgG免疫复合物的形成;免疫复合物中IgG的Fc段与血小板表面的FcγIIa受体结合，激活血小板;活化的血小板进一步释放PF4，并释放微颗粒，促进凝血反应。I型

(非免疫反应

)

:肝素分子上的阴电荷和血小板结合后，导致血小板被激活和消耗；II型

(免疫介导):肝素/PF4复合物肝素IgG肝素/PF4/IgG复合物血管内皮表面的硫酸肝素分子结合血管内皮广泛损伤内凝血系统血栓肝素诱发的血小板减少及血栓症（HITTS）PF4激活血小板HIT的发病机制临床表现一般发生于患者接受肝素类制剂治疗后5~14日内；血小板计数显著下降(下降>50%)，或血小板计数减少30-100*109/L；血小板计数降低，但出血少见；发生急性血栓事件，如深静脉血栓栓塞、肺栓塞、心肌梗死、脑梗死和肢体动脉栓塞，严重者危及生命；HIT抗体阳性。血小板减少发生率＞95%，往往是HIT的首发症状；以首次使用肝素5～14天后严重血小板减少为特征，曾用肝素治疗而再次使用可在24小时内发生，血小板数量下降超过基数值的50%，或血小板计数减少30-100*109/L；血小板下降相对比率较血小板下降的绝对值对诊断HIT更具有特异性。临床表现血栓栓塞最常见并发症，发生率30%~80%；静脉血栓：深部组织的静脉血栓形成也可导致肢体的坏疽；动脉血栓：与静脉血栓发生比例约为1︰4。可导致肢体或者终末器官的缺血坏死、移植血管闭塞、心肌梗死、截肢、多脏器功能不全、甚至死亡。临床表现血栓形成的表现深静脉血栓形成

(50%)肺栓塞

(25%)注射部位的皮肤损害

(10%~20%)急性肢体缺血

(5%~10%)急性缺血性卒中或心肌梗死

(3%~5%)华法令相关性肢体静脉坏疽(5%~10%)坏 疽血栓形成的表现血栓形成的表现坏 疽皮肤坏死血栓形成的表现210Thrombocytopenia血小板下降>

50%血小板下降30

%～50%血小板下降<30%Timingoffallinplateletcountor

othersequelae发生时间

5～10天

或

<1

天

(如果

30

天内应用过肝素)>

10天/时间不确定/

<1天而近30天未应用过肝素<

4天

(近期未应用过肝素)Thrombosis

orother

sequelae新出现的血栓/皮肤坏死/全身急性反应进展性或再发血栓/皮肤红斑/未证实的血栓无OThercause

forthrombocytopenia无其他原因可以解释可能有其他原因有确切的其他原因“4T”临床评分系统：总分0~8分。6~8分为HIT高风险，4~5分为中度风险，0~3分为低风险。4T临床评分系统包括血小板计数和血清学检查两类：血小板计数：监测血小板计数对于及早发现和诊断HIT至关重要。血清学检查：包括功能检测法和免疫检测法，两种方法诊断HIT的敏感性均较高。实验室检查功能检测法：包括14C-血清素释放试验(5-羟色胺释放试验，SRA)和肝素诱导的血小板聚集实验(HIPA)，检测能够激活血小板并直接引起临床上血小板减少的抗体。特异性高，诊断HIT的金标准；耗时长、对实验设备和技术要求高，限制了其广泛应用。免疫检测法：包括酶联免疫吸附法(ELISA)和快速颗粒胶免疫法(PaGIA)检测抗肝素-PF4复合物抗体或抗PF4与其他聚合离子复合物的抗体；灵敏度高，特异性较低，阴性结果意义较大。实验室检查HIT的诊断三部曲：临床表现

4T评分

抗体筛查4T评分低风险(0~3分)：HIT概率极低；4T评分中度风险(4~5分)：抗体阴性者，诊断HIT的概率为0.6%；抗体阳性者，诊断HIT的概率为58.2%；4T评分高度风险(6~8分)：抗体阴性者，诊断为HIT的概率为16%；抗体阳性者，诊断为HIT的概率达98%。监测血小板计数肝素治疗之前及治疗开始后密切监测血小板计数初次应用肝素的患者在肝素开始治疗后第四天之前有过肝素应用的患者在肝素开始治疗后第一天对高危患者查基础血小板计数定时检测对于HIT风险较高者，使用肝素替代物抗凝治疗HIT临床预防停用肝素类药物，使用非肝素类药物进行抗凝治疗（首选直接凝血酶抑制剂），包括：重组水蛭素：APTT1.5-2.5；阿加曲班：APTT1.5-3.0；比伐卢定：无临床证据，经验性使用；利伐沙班：无临床证据，经验性使用；磺达肝癸钠：无临床证据，经验性使用；治疗目标：INR＞4.0？HIT的治疗筛查DVT对于高度可疑或确诊的

HIT

患者，无论是否有下肢深静脉血栓形成（DVT）的临床证据，应常规行下肢静脉超声检查以明确是否存在

DVT。HIT的治疗HIT的治疗其他治疗避免预防性血小板输注（除非关键部位大出血）；根据血小板计数调整抗血小板治疗：仅ADP受体拮抗剂可抑制HIT抗体导致的血小板抗体激活；急性期时，避免使用华法林；待血小板计数升至>150×109/L，INR正常后在使用，且与非肝素类抗凝药物重叠至少5天；对于HIT患者，维持治疗3-5