基础胰岛素治疗的血糖目标优化

基础胰岛素治疗的血糖目标优化

适宜的血糖目标设定指南空腹及餐前BG水平安全性目标《中国2型糖尿病防治指南》2010年版3.9-7.2mmol/L无明显低血糖《ADA/EASD糖尿病诊疗指南》2012年版＜7.2mmol/L且无明显低血糖《AACE糖尿病临床路径》2013年版＜6.1mmol/L且无低血糖发生2021AACE指南推荐大局部T2D患者：A1c<7%，空腹及餐前血糖，且无低血糖发生A1c和FBG目标可根据患者年龄、糖尿病病程、合并症、糖尿病并发症及低血糖风险进展调整指南推荐的血糖目标不同人群的血糖控制目标对于60岁以下的患者，空腹血糖应控制在4.4～6.0mmol/L，餐后血糖应控制在4.4～8.0mmol/L。对于大于60岁又合并有心血管疾病的患者，要求空腹血糖＜7.0mmol/L，餐后血糖＜10.0mmol/L。对患妊娠糖尿病的患者，血糖控制的目标是空腹、餐前或睡前血糖为～5.3mmol/L〔59～95mg/dl〕。餐后1h血糖≤7.8mmol/L〔140mg/dl〕，餐后2h血糖≤6.7mmol/L〔120mg/dl〕。HbA1c尽可能控制在6.0%以下。中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理标准.低危中高危特殊人群血糖目标设定的“2H--ABCD〞指导原则H(hyperglycaemia)：高血糖〔HbA1c、空腹血糖、餐后血糖〕H(hypoglycaemia)：低血糖病史A(age)：年龄B(bodyweight)：体重-BMIC(complications&comorbidity)：并发症-合并症D(durationofdisease)：糖尿病病程DiabetesMetabResRev2021;26:239–244.血糖目标设定的“H2ABCD〞指导策略HbA1c≥9%临床医生应根据患者的体重增加、低血糖、心肾并发症风险选择适宜的降糖药物DiabetesMetabResRev2021;26:239–244.

糖尿病治疗目标的临床证据糖尿病的达标治疗个体化目标〔HbA1c、FPG、PPG〕个体化方案〔不同口服药、胰岛素等〕个体化调整〔起始、加减、周期、组合？〕病人不同的病，不同的人，不同的病人不同的临床研究类型①预设治疗目标，即TREAT-TO-TARGET研究②③预设治疗手段如GAMI研究〔胰岛素干预心肌梗死患者〕预设治疗结果如ACCORD研究〔综合降糖治疗对心血管事件的影响〕关注治疗方案达标的可行性、达标前提下的平安性关注某一治疗方案的有效性及其平安性关注治疗方案对某一终点指标的有效性及其平安性糖尿病主要临床研究的预设治疗目标研究强化组对照组DCCT餐前血糖：3.9–6.7mmol/l无糖尿病相关症状餐后血糖：<10mmol/lHbA1c：<6.05%正常范围内UKPDS全部患者FPG<6mmol/l全部患者接近正常体重FPG<15mmol/l胰岛素患者餐前血糖4–7mmol/l胰岛素治疗患者餐前血糖4–7mmol/lDCCT：强化组与常规治疗组的HbA1c控制情况0246810Yearsfromrandomisation5731989107HbA1c(%)60强化治疗组常规治疗组DCCTResearchGroup.N.Eng.J.Med.1993;329:977–986.9%7.1%8.9%DCCT研究：强化组预设HbA1c目标<6.05%，实际达成7%9Yearsfromrandomisation067803691215HbA1c(%)6.2%upperlimitofnormalrangeUKPDS：强化组与常规治疗组的HbA1c控制情况UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837–853.强化治疗组常规治疗组7.9%7.0%UKPDS研究：治疗组未设HbA1c值作为目标，实际达成7%血糖治疗目标：HbA1c≤7%主要来自DCCT和UKPDS研究〔均为7%〕更低的HbA1c目标值，尚待进一步证据ACCORD、ADVANCE、VADT、ORIGIN等大型糖尿病终点研究都没有提供更低血糖HbA1c目标值的证据比较不同方案的优劣应基于“TREAT-TO-TARGET〞研究Treat-to-target研究24周的随机开放、多中心、平行组研究。756位1-2种口服降糖药物血糖控制不佳的糖尿病患者，比较用NPH与甘精胰岛素的疗效MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,2003,26:3080–30862021中国2型糖尿病防治指南MauroLepore,etal.Diabetes.2000;49:2142-2148.在20名1型糖尿病患者中进展的随机、双盲穿插研究，通过24小时正葡萄糖钳夹试验，比较甘精胰岛素或NPH的PK/PD

平稳吸收，无峰值一天注射一次，24小时有效甘精胰岛素，更好的模拟生理根底胰岛素分泌，24小时无峰值Treat-to-target研究：剂量周调整方案(2468方案)10U起始，每周调整甘精胰岛素的剂量，直至FPG≤5.6mmol/L(100mg/dL)以下情况除外：1)前一周内任何时间测得血糖＜4.0mmol/L(72mg/dl)，则不再增加胰岛素剂量；2)前一周内发生过严重低血糖*或测得血糖＜3.1mmol/L(56mg/dl)，应减少胰岛素的日剂量2-4IU血糖治疗原则不发生低血糖的情况下，FPG≤100mg/dl或HbA1c≤7%MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,2003,26:3080–3086Treat-to-target研究：

血糖控制随甘精胰岛素剂量调整而逐步改善直至达标治疗期间甘精胰岛素平均剂量与FPG、A1C水平的相关性FPG胰岛素剂量：起始10IU45IU118mg/dL6.9

%FPGmg/dlHbA1C%FPG目标值:100mg/dL(5.6mmol/L)MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,2003,26:3080–3086Treat-to-Target研究：降糖达标第一个“TREAT-TO-TARGET〞成功实现“预设目标〞的糖尿病研究FPGNPH6.7vs甘精胰岛素6.5HbA1cNPH6.97vs甘精胰岛素6.96MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,2003,26:3080–30864-T研究：比较三种胰岛素方案疗效与平安性〔随访3年〕* 如在第一年发生不可承受的高血糖，进入胰岛素联用方案708例

联用2种口服药的T2DM增加一天2次的预混胰岛素类似物增加一天3次的餐时胰岛素类似物第1年比较在口服药根底上增加的三种单独胰岛素方案*增加一天1/2次的根底胰岛素类似物增加睡前的根底胰岛素第2/3年如果HbA1c＞%,停顿磺脲类，增加第二种胰岛素增加1天3次的餐时胰岛素增加中午的餐时胰岛素预混起始+餐时餐时起始+根底根底起始+餐时HolmanRR,etal.NEnglJMed.2021Oct29;361(18):1736-47.R4T研究：第一年胰岛素起始方案男性[(FPG[mmol/升]−5)×2]×(体重[kg]÷(14.3×身高[m])−[m])举例体重80公斤，身高米，空腹血糖值10mmol/L起始胰岛素剂量=14.83U女性[(FPG[mmol/升]−5)×2]×(体重[kg]÷(13.2×身高[m])−[m])举例体重70公斤，身高米，空腹血糖值10mmol/L起始胰岛素剂量=15.64U4-TStudyGroup.NEnglJMed.2007;357(17):1716-30.4T研究：胰岛素治疗监测方案根底策略预混策略监测“早餐前〞和“晚餐前〞餐时策略餐前、餐后2小时、睡前HolmanRR,etal.NEnglJMed.2021Oct29;361(18):1736-47.空腹和餐前血糖：4.0-5.5mmol/l(72-99mg/dl)‏餐后2小时血糖:5.0-7.0mmol/l(90-126mg/dl)‏预混c基础餐时**如果需要第二次注射4T研究：胰岛素治疗和监测目标无论胰岛素治疗方案如何，都应首先保证“空腹血糖〞达标4-TStudyGroup.NEnglJMed.2007;357(17):1716-30.4T研究：1年结果1年随访结果根底策略在HbA1c降幅(0.8±1.0)不及预混(1.3±1.1)〔p〕根底策略降低FPG幅度更显著，同时低血糖事件数更少4-TStudyGroup.NEnglJMed.2007;357(17):1716-30.第一年和1年以后的血糖治疗目标始终保持不变空腹和餐前血糖：4.0-5.5mmol/l(72-99mg/dl)‏餐后2小时血糖:5.0-7.0mmol/l(90-126mg/dl)‏4T研究：第1年以后血糖治疗目标起始第二种胰岛素的时机任一时间HbA1c>10.0%或，在治疗24周或以后连续2次HbA1c≥%或，在治疗随访过程中HbA1c>6.5%HolmanRR,etal.NEnglJMed.2021Oct29;361(18):1736-47.4T研究：起始第二种胰岛素预混胰岛素增加午餐前预混胰岛素当时胰岛素日总剂量的10%〔4-6单位之间〕餐时胰岛素增加睡前根底胰岛素

-10单位根底胰岛素增加早餐、中餐、晚餐时胰岛素每次餐时胰岛素剂量为当时胰岛素的10%〔4-6单位之间〕HolmanRR,etal.NEnglJMed.2021Oct29;361(18):1736-47.4T研究：多数人最终需要采用复杂的胰岛素方案根据研究方案，应承受第二种胰岛素的患者比例实际采用2种胰岛素的患者比例HolmanRR,etal.NEnglJMed.2021Oct29;361(18):1736-47.4T研究3年：血糖-体重变化及低血糖发生情况Mean±1SDHolmanRR,etal.NEnglJMed.2021Oct29;361(18):1736-47.4T研究整体研究：主要发现预混餐时基础中位数HbA1c

水平+++HbA1c

达标率+++++平均SMBG水平+++++低血糖事件更少++++++体重增加更少++++腰围增加更少++++HolmanRR,etal.NEnglJMed.2021Oct29;361(18):1736-47.不同胰岛素的PD曲线McMahonGT,DluhyRG.NEnglJMed.2;357(17):1759-61.4T研究1年：根底策略降糖疗效不及其它方案的解释研究中地特胰岛素的效果低于预期，主要原因可能是其药动学的原因：地特胰岛素的半衰期较甘精胰岛素更短，而且有剂量依赖性。较短的半衰期会导致胰岛素在第二个半天内作用时间不够长〔胰岛素暴露不够〕，因此接近40%的病人需要一天注射两次。McMahonGT,DluhyRG.NEnglJMed.2;357(17):1759-61.APOLLO研究：根底策略VS餐时策略甘精胰岛素或赖脯胰岛素治疗目标：FPG和餐前；餐后2小时≤7.5mmol/lBretzelRG,etal.DiabetesCare.2021;32(Suppl2):S260–S265.APOLLO研究：根底策略与餐时策略的降糖作用相当BretzelRG,etal.DiabetesCare.2021;32(Suppl2):S260–S265.APOLLO研究：HbA1c相当，点血糖不同哪个血糖谱更好？BretzelRG,etal.Lancet.2021;371(9618):1073-84.APOLLO研究：平均空腹血糖水平比照BretzelRG,etal.DiabetesCare.2021;32(Suppl2):S260–S265.APOLLO研究：

相当的HbA1c水平，根底策略FPG水平更低基础+OAD餐时+OAD两组间P值FPG(mmol/l)基线10.4(2.0)9.8(2.3)终点6.1(1.4)8.0(1.8)△（基线-终点）–4.3(2.3)(p<0.0001)–1.8(2.3)(p<0.0001)<0.0001根底策略：HbA1c%FPG6.1mmol/l餐时策略：HbA1c%FPG8.0mmol/lBretzelRG,etal.DiabetesCare.2021;32(Suppl2):S260–S265.APOLLO研究：

根底胰岛素策略不但FPG更低，而且夜间血糖也更低基础+OAD餐时+OAD两组间P值夜间血糖(mmol/l)基线9.9(2.5)9.7(2.9)终点6.6(2.2)7.1(1.8)△（基线-终点）–3.3(2.8)(p<0.0001)–2.6(2.8)(p<0.0001)<0.0001日间血糖(mmol/l)基线9.9(2.5)9.6(2.4)终点6.9(1.5)6.4(1.3)△（基线-终点）–3.0(2.1)(p<0.0001)–3.2(2.4)(p<0.0001)<0.0001平均全天血糖(mmol/l)基线11.1(2.2)10.8(2.6)终点7.7(1.6)7.2(1.4)△（基线-终点）–3.4(2.3)(p<0.0001)–3.6(2.6)(p<0.0001)<0.0001BretzelRG,etal.Lancet.2021;371(9618):1073-84.APOLLO研究：

根底胰岛素策略FPG更低，夜间血糖更低，而低血糖发生率更低BretzelRG,etal.Lancet.2021;371(9618):1073-84.4T研究和APOLLO研究的比照APOLLO4T1年44周HbA1c≤7%52周HbA1c≤7%基础餐时基础餐时A1c(%)基线8.738.678.408.60终点6.986.807.607.20△（基线-终点）–1.75–1.871.40治疗达标率(%)HbA1c<757692849HbA1c≤6.53038824FPG达标率386胰岛素日剂量（IU）42454256治疗满意率评分6.232.740-0.02低血糖发生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)体重增加3.03.51.95.7BretzelRG,etal.DiabetesCare.2021;32(Suppl2):S260–S265.

LAPTOP研究：初始胰岛素治疗的2型糖尿病患者应用口服降糖药物加根底胰岛素与每日两次预混胰岛素的比照研究ComparisonofBasalInsulinaddedtoOralAgentsVersusTwice-DailyPremixedInsulinasInitialInsulinTherapyforType2DiabetesJankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9LAPTOP研究设计JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9治疗目标:FBG100mg/dL〔预混组且需餐前BG100mg/dL),每周调整胰岛素剂量研究终点：低血糖事件、平安达标率JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9LAPTOP研究：根底与预混胰岛素方案HbA1c降幅相当LAPTOP研究：

相当HbA1c降幅，但甘精胰岛素组FPG达成水平更低JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-959%LAPTOP研究：根底胰岛素方案低血糖事件更少〔FPG水平更低〕甘精胰岛素联合口服降糖药物组的低血糖事件更少LAPTOP研究：研究发现及启示研究结论相关关键信息甘精胰岛素联合口服药组中确认的低血糖事件发生率均显著低于预混胰岛素组约50%。甘精胰岛素方案的低血糖安全性更好甘精胰岛素联合口服药组安全达标的患者比例更多。甘精胰岛素方案的安全达标率更高研究终点时，甘精胰岛素联合口服药组胰岛素剂量低于预混胰岛素组56%。在HbA1c降幅相当的前提下，甘精胰岛素联合口服药组FPG水平更低基础胰岛素方案可以实现更低的FPG达标水平，且低血糖风险更低JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9国内外临床研究一致提示，根据FPG正常化目标，甘精胰岛素积极调整>0.4IU/kg临床研究FPG目标(mg/dl)/(mmol/L)剂量调整方案终点甘精胰岛素剂量(IU/kg)/(IU/d)A1C下降幅度Treat-to-Target1≤10010U起始，2,4,6,8方案0.48+0.01-1.65%LAPTOP

2≤10010U起始，2,4,6,8方案28.2+15.2-1.64%LEAD3<120mg/dl10U起始，每3天增加2IU32.1+17.6-1.4%中国研究4<6mmol/LA1C≤8%者，起始=原预混总量x0.8x0.7A1C>8%者，起始=原预混总量x0.8每3天增加2IU0.58+0.29-0.8%LANMET572-100