CKD患者钙磷代谢紊乱及其管理

CKD患者钙磷代谢紊乱及管理1整理ppt主要内容2整理ppt正常钙磷生理平衡的调控三个脏器，三套反馈调节体系及其间的相互作用甲状旁腺、肾脏、骨三种内分泌分子甲状旁腺素（parathyroidhormone,PTH）活性维生素D成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor23,FGF23）3整理ppt甲状旁腺素PTH84个氨基酸组成的蛋白，甲状旁腺合成作用增加骨矿物质分解-增加钙磷释放增加肾脏对钙的重吸收，促进磷排泄增加1,25二羟维生素D合成，间接促进胃肠道钙磷重吸收血钙升高，磷水平稳定4整理ppt甲状旁腺素PTH调控因素低钙→甲状旁腺表达钙敏受体（calcium-sensingreceptor,CSR）→促进PTH合成和分泌高磷，低活性维生素D→促PTH分泌高钙，高活性维生素D，高FGF23→抑制PTH分泌5整理pptPrimCareClinOfficePract35(2008)215–237低钙促进PTH合成、分泌，作用于肾脏、骨6整理ppt活性维生素DNatRevNephrol5(2009)691–700作用促进胃肠道及肾脏对钙磷吸收抑制PTH分泌促进FGF23合成7整理pptFGF2332-KDa肽类骨细胞、成骨细胞及破骨细胞分泌通过特异性受体FGFR，经由跨膜蛋白-Klotho复合物发挥作用作用抑制近端小管对磷重吸收抑制肾脏1α羟化酶→减少活性维生素D合成→抑制消化道和肾脏对磷的吸收降低血磷8整理pptFGF23调控高磷及高活性维生素D促进FGF23分泌降低的血磷下调骨FGF23生成FGFR:Klotho↑FGF23↓磷重吸收↓活性维生素D合成血清磷↑活性维生素D↑9整理ppt钙磷代谢紊乱是晚期CKD患者的重要特征不同肾小球滤过率（GFR）水平下血清钙、磷、全段甲状旁腺激素（iPTH）异常患者的比例钙＜8.4mg/dl磷>4.6mg/dliPTH>65pg/ml患者比例（%）GFR水平（ml/min）ALevin,etal.PrevalenceofabnormalserumvitaminD,PTH,calcium,andphosphorusinpatientswithchronickidneydisease:Resultsofthestudytoevaluateearlykidneydisease.KidneyInternational(2007)71,31–38.美国153个中心、1814例慢性肾病（CKD）患者的统计数据10010整理ppt钙磷代谢紊乱显著增加CKD患者骨折风险终末期肾病患者髋骨骨折发生率ASTIERM.ALEM,etal.KidneyInt2000,58(1):396~399美国肾病系统（USRDS）中，326464例透析患者的髋骨骨折风险分析，与其他人群的发生率进行比较。其他人群4.4倍4.4倍4.4倍肾病患者髋部骨折发生率（%）11整理ppt钙磷代谢紊乱显著增加CKD患者死亡风险生存时间，年生存的患者比例血磷处于低值的患者血磷处于平均值的患者血磷处于高值的患者n=3490CKD患者血磷升高与死亡率的关系血磷每增加1mg/dL，死亡风险增加23%西北太平洋地区8个退伍军人医学中心的回顾性人群研究，评价血磷与死亡风险之间的关系BryanKestenbaum,etal.JAmSocNephrol16:520-528,2005.相对于肌酐清除率：12整理pptCKD-MBD时钙磷紊乱的机制GFR↓→磷滤过↓肾小管损伤→对激素反应异常肾实质体积↓→肾小管1α羟化酶活性↓

→→肠道和肾脏对钙吸收↓→→→继发性甲状旁腺功能亢进磷潴留活性维生素D产生↓低钙血症PTH↑13整理pptCKD-MBD时钙磷紊乱的机制甲状旁腺维生素D受体↓→甲状旁腺CSR↓→影响PTH分泌的反馈调节促进甲状旁腺增生三相性甲旁亢PTH↑活性维生素D↑骨钙释放↑高磷血症PTH自主分泌14整理pptCKD-MBD的病程GFR<60ml/min，活性维生素D↓GFR<40ml/min，继发性甲状旁腺功能亢进GFR<30ml/min，血清磷↑KidneyInt2007;71:31-8CKD更早期磷代谢情况？早期marker？15整理pptFGF23在CKD更早期升高，磷代谢异常ChronicRenalInsufficiencyCohort(CRIC)study3879pts,CKDstage2-4FGF23,phosphorus,PTHIncreasedFGF23isacommonmanifestationofCKDthatdevelopsearlierthanincreasedphosphateorPTHExpansionofphosphateloadmaybeanearlierphenomenoninCKDstage2--4,evenprecedingtheonsetofcalcitrioldeficit,iPTHincreaseandhyperphosphatemiaKidneyInt2011;79(12):1370-81316整理pptFGF23在CKD更早期升高，磷代谢异常KidneyInt2011;79(12):1370-81317整理pptCKD-MBD的新病程分期GFR>59.1ml/min，FGF23↑，1,25-二羟维生素D↓，血清磷正常或↓GFR<59.1ml/min，FGF23↑↑↑，磷排泄分数（FEPi）↑↑，活性维生素D↓↓，血清磷进行性↑↑，→继发性甲状旁腺功能亢进症KidneyInt2011;79(12):1370-81318整理ppt19整理ppt血清磷的目标范围KDIGO推荐：在CKD3-5期，建议血清磷维持在正常范围在CKD5D期，建议降低升高的血清磷水平，使其接近正常范围20整理pptPrevenzioneInsufficienzaRenaleProgressiva(PIRP)研究1,726例CKD3-5期的患者，随访3年血清磷水平≥4.3mg/dl(1.39mmol/L)，患者进入透析及死亡的风险增加（HR：2.04,95%CI:1.44-2.9）ClinJAmSocNephrol6:883–891,201121整理pptMutli-EthnicStudyofAtherosclerosis(MESA)研究亚组分析提示，在439例无心血管疾病的CKD患者中，95%的患者血清磷水平在正常范围（0.87-1.45mmol/L）血清磷每升高1mg/dL（0.3229mmol/L），冠状动脉钙化风险增加21%，主动脉瓣钙化风险增加25%CKD3-5期，血清磷维持在0.87-1.45mmol/LJAmSocNephrol20:381–387,200922整理pptCKD5D期的血磷目标值22,937例HD患者的队列研究，随访2年，血清磷控制在K/DOQI推荐的目标值范围内（1.13-1.78mmol/L）可以使死亡风险降低38%ClinJAmSocNephrol3:1423–1429,200858,349例HD患者的队列研究，随访2年，血清磷水平大于1.94mmol/L与全因死亡率显著相关KidneyInternational(2006)70,771–780一项大型荟萃分析（47个队列研究，327,644接受透析治疗的CKD患者）提示，患者血清磷升高（>1.78mmol/L）会导致死亡风险显著增加，血清磷每增加1mg/dL，全因死亡风险增加18%，心血管死亡风险增加10%JAMA.2011;305(11):1119-112723整理pptCKD5D期的血磷目标值2008年的DOPPS研究发现，血清磷水平低于0.65mmol/L，患者的死亡率增加

AmJKidDis2008;52(3):519-5307,970例CKD5D期的HD患者，前瞻性观察21个月，血清磷<1.13mmol/L会增加患者的死亡率NephrolDialTransplant(2011)26:1948–1955CKD5D期，血清磷维持在1.13-1.78mmol/L24整理ppt血清钙的目标范围KDIGO建议：CKD3-5D期的患者，血清钙维持在正常范围25整理ppt血清钙的目标范围DOPPS研究，25,588例MHD患者，随访10年，与正常血清钙（2.15-2.50mmol/L）相比，血清钙<2.13mmol/L时，患者的全因死亡率升高；血清钙>2.5mmol/L时，CKD患者的全因死亡率和心血管死亡率显著升高

AmJKidDis2008;52(3):519-530CKD3-5D期，血清钙维持在2.10-2.50mmol/L26整理ppt27整理ppt血钙、血磷的临床管理28整理ppt饮食控制，限制磷摄入K/DOQI指南推荐CKD3-5期非透析患者，血磷超过正常范围（0.87-1.45mmol/L），饮食磷控制在800-1000mg/dCKD5D期患者，血磷超过目标值（1.13-1.78mmol/L），建议饮食磷控制在800-1000mg/d29整理ppt低蛋白（低磷）饮食随CKD3-5期的进展，减少蛋白摄入（0.8-0.6g/kg/d）可以减少肾脏死亡的风险，更好地控制蛋白尿、代谢性酸中毒，减少尿毒症毒素，改善血脂代谢异常、胰岛素抵抗及贫血观察性或开放性对照研究提示单纯低蛋白（低磷）饮食，或低蛋白联合α-酮酸治疗能有效降低CKD患者的血清磷水平，患者的营养状态保持稳定30整理ppt严格限磷对CKD5D患者的不利影响HEMO研究中对1,751例HD患者析因分析，限磷饮食对改善HD患者生存率无益，严格限磷可能与患者更高的死亡率相关ClinJAmSocNephrol6:620–629,201131整理ppt选择磷（mg）/蛋白质（g）比值低的蛋白质AmJClinNutr2008;88:1511–830,075例MHD患者，随访3年的研究发现，蛋白摄入高同时血磷低的患者死亡率最低32整理ppt调整透析治疗方案KDIGO指南建议：对于CKD5D期的HD患者，推荐使用钙离子浓度为1.25-1.50mmol/L的透析液，CKD5D期的腹膜透析（PD）治疗的患者，推荐使用钙离子浓度为1.25mmol/L的透析液。对于CKD5D期的HD患者，可以增加透析频率和透析时间来进一步清除磷。33整理ppt应用低钙透析液利于控制CKD-MBD3,276例MHD患者，使用1.25mmol/L透析液者较使用1.50mmol/L者钙、磷达标率更高AmJNephrol2011,33(5):427-437钙离子浓度为1.25-1.50mmol/L的透析液可以降低透后高钙血症，允许患者服用更大剂量的活性维生素D和含钙磷结合剂，减少无动力骨病，但可能刺激PTH升高和增加透析中低血压的发生。49例PD患者，随机分为低钙（1.25mmol/L）及标准钙（1.75mmol/L）组，随访6个月，低钙组血管钙化风险低于标准钙组。PeriDialInt2009,29:s15-1734整理ppt增加透析频率，延长透析时间可改善MBD52例HD患者平行随机对照，夜间延长性HD（每周6次，每次6小时）较普通HD（每周3次，每次4小时）显著降低血磷及PTH。JAMA.2007;298(11):1291-129935整理ppt药物治疗KDIGO指出，对于CKD3-5期及CKD5D期的患者建议使用磷结合剂以治疗高磷血症磷结合剂的选择应考虑到CKD分期、CKD-MBD其它并发症、伴随用药及药物不良反应而合理选择。36整理ppt主要磷结合剂比较主要化学组成RPBC优点缺点氢氧化铝铝1.5非常有效，价廉脑病，无动力骨病；贫血，近端肌群肌病碳酸铝铝1.7碳酸钙碳酸钙500mg（元素钙40%，200mg）1有效，价廉胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），高钙血症，血管钙化醋酸钙醋酸钙667mg（元素钙25%，169mg）1有效，价廉胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），高钙血症，血管钙化醋酸钙/碳酸镁醋酸钙，435mg/碳酸镁，235mg（元素钙，110mg）1/1.3有效，较其他含钙制剂较少发生高钙血症，防止血管钙化胃肠道副反应（恶心、腹泻），肌肉痉挛，高镁血症盐酸司维拉姆离子交换树脂，800mg0.75有效，非经典效应（降低胆固醇及尿酸，抗炎症反应）胃肠道副反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），代谢性酸中毒，昂贵碳酸司维拉姆离子交换树脂，800/2,400mg0.75有效，无/较少盐酸司维拉姆代谢性酸中毒风险胃肠道副反应少于盐酸司维拉姆，昂贵碳酸镧镧，250/500/750/1，000mg2有效，无骨骼毒性，每日服药数量少，依从性高胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘）最少，少见有头痛，眩晕，低血压，肌痛等，昂贵37整理ppt补充钙剂全面控制CKD透析患者钙磷代谢补充钙剂能有效降低CKD血磷水平（CKD5期患者）补充钙剂能有效控制CKD血钙水平（CKD5期患者）补充钙剂能有效控制CKD血iPTH水平（CKD5期患者）Anı´balFerreira，etal.JAmSocNephrol19:405–412,2008活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识(修订版)2005;

21(11):698-699119例血液透析患者的54周随机、开放标签研究，评估碳酸钙（作为磷结结剂）对骨骼的影响。平均血磷（mg/dL）时间（周）平均血钙（mg/dL）iPTH（pg/mL）时间（周）时间（周）控制目标：3.5-5.5mg/dL控制目标：8.4-10.2mg/dL控制目标：150-300pg/mL38整理ppt钙剂的剂型不影响降低血磷的疗效SankarD.Navaneethan,etal.AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol54,No4(October),2009:pp619-637系统回顾和荟萃分析研究，检索MEDLINE数据库（1966年至2009年4月），EMBASE（1980年至2009年4月），Cochrane数据库。入选的研究均为随机对照临床研究，评价磷结合剂对CKD患者的获益和风险。醋酸钙vs碳酸钙研究随机对照研究中碳酸钙与醋酸钙降低血磷疗效比较降低血磷的平均差异mg/dl平均差异P=0.3939整理ppt普通维生素D显著降低CKD患者PTH水平PraveenKandula,etal.ClinJAmSocNephrol.2011January;6(1):50–62.检索MEDLINE(1966年至2009年9月),SCOPUS(至2009年9月),以及肾病学大会中的随机对照研究和观察性研究数据（排除活性维生素D的临床研究），荟萃分析评价CKD患者补充普通维生素D的获益和风险，对照组为安慰剂或为治疗组。研究平均差异普通VDvs对照组平均差异31.5pg/mLP=0.02支持维生素D组安慰剂/未治疗组维生素D剂量50,000IU，1次/周300,000IU，1次未说明25,000IU/月，同时补充Ca400mg/天

整体差异普通维生素D使PTH水平降低40整理pptCa和维生素D复方制剂疗效与钙+维生素D相当eGFR≥60mL/min/1.73m2iPTH目标<60pg/mLeGFR45-59mL/min/1.73m2iPTH目标35-70pg/mLeGFR≤45mL/min/1.73m2iPTH目标35-70pg/mL（CKD3期）iPTH目标70-110pg/mL（CKD4期）LauraKooienga,etal.AmJKidneyDis53:408-416多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选639例老年CKD激发甲状旁腺功能亢进的女性患者，接受钙和维生素D复方制剂、钙联合维生素D、或安慰剂治疗，评价对血全段甲状旁腺激素（iPTH）的影响。iPTH（pg/mL）iPTH（pg/mL）iPTH（pg/mL）时间（月）时间（月）时间（月）安慰剂安慰剂安慰剂（1200mg+800mg）（1200mg/800mg）（1200mg+800mg）（1200mg/800mg）（1200mg+800mg）（1200mg/800mg）41整理ppt提高维生素D水平能显著降低CKD患者死亡率具有统计学显著性差异14%StefanPilz,etal.AmJKidneyDis.58(3):374-38225(OH)D每增加10ng/ml的相对风险MEDLINE、ISI、EMBASE数据库中10项临床研究，6853例CKD患者的荟萃分析，评价维生素D水平与CKD患者死亡率的相互关系。42整理ppt补充碳酸钙不增加CKD患者血管钙化进展风险随机对照研究，入选透析前患者，评价碳酸钙(2g/天)对血管钙化进展的影响。TCS：冠脉钙化总积分低磷饮食DRusso,etal.KidneyInternational(2007)72,1255–1261低磷饮食+碳酸钙无显著性差异43整理ppt补充普通维生素D对CKD患者GFR无影响无统计学显著性差异补充普通维生素D对CKD患者肾小球滤过率的影响肾小球滤过率（