知情同意书·知情告知页

知情同意书•知情告知页研究题目基于NGS的胚胎植入前染色体非整倍体检测试剂与“金标准”方法（核型或FISH）等效性对比的多中心临床研究申办者序康医疗科技（苏州）有限公司CRO上海泰格医药科技有限公司方案编号YKCT201701方案版本号及版本日期1.02018年2月2日研究机构名称西北妇女儿童医院（陕西省妇幼保健院）研究机构地址西安市后宰门73号主要研究者师娟子联系电话患者姓名缩写患者筛选号受试者须知亲爱的受试者：我们邀请您参加该项临床研究。在您决定是否参加这项研究之前，详细了解进行这项研究的目的及其对您的影响，对您很重要。请仔细阅读以下信息，如果您觉得有必要，可以与您的亲朋好友及家庭医生就您参加这项研究之事宜进行商量。一旦您所有的问题都被解答、您对有关这项研究的解释说明很满意、且您决定参加，您将被要求签署这份知情同意书。参加该临床试验是您的自愿行为，您可以同意参加，也可以不同意，同时您也可以随时自愿退出该临床研究。该临床研究为“基于NGS的胚胎植入前染色体非整倍体检测试剂与“金标准”方法（核型或FISH）等效性对比的多中心临床研究”。该研究已通过了我院伦理委员会的审核，同意进行该临床研究。1、为何要参加该项研究？研究目的：本研究的主要目的是评估一个基于于高通量测序技术NGS）的胚胎植入前染色体非整倍体检测试剂盒的检测性能，以该试剂盒检测试管婴儿过程中体外培养胚胎的囊胚外滋养层细胞的脱氧核糖核酸DNA），分析胚胎染色体是否存在非整倍体异常，与“金标准”检测方法（核型或FISH）结果进行比对，验证该试剂盒与“金标准”检测方法的等效性。研究背景：适当的卵巢促排卵以及优质胚胎的挑选对试管婴儿的成功有重要影响。传统的试管婴儿过程中，植入胚胎的挑选主要依靠医生在显微镜下对胚胎形态进行鉴定判断。依靠这种方法，不少植入胚胎不能成功着床或持续妊娠，其主要原因之一是形态学评估较好的胚胎仍可能存在染色体非整倍体异常，因而失去了正常发育的能力。染色体非整倍体异常是导致试管婴儿植入失败、流产、死胎的重要原因之一。胚胎植入前遗传学筛查/诊断技术（PGS/PGD）是对体外培养，发育至囊胚期的胚胎进行活检，然后对所获取的几个细胞进行染色体检测，以鉴定胚胎是否存在染色体非整倍体异常，进而挑选未发现异常的胚胎进行移植的一种胚胎优选技术。这一技术有助于提高患者的临床妊娠率。早期PGS方法多采用荧光原位杂交（FISH）技术。这一技术尽管有效，但限于技术的局限性，无法对人体全部22对常染色体及2条性染色体同时进行全面筛查。本试验的研究产品是序康医疗科技（苏州）有限公司生产的基于高通量测序NGS）技术方法的胚胎植入前染色体非整倍体检测试剂盒，该试剂盒采用多次退火环状循环扩增技术专利技术对囊胚期外滋养层数个活检细胞进行全基因组扩增，进而采用高通量测序技术（NGS）对人的全部22对常染色体和两条性染色体同时进行检测，从而鉴定胚胎中各染色体数目。前期的研究表明，基于多次退火环状循环扩增（MALBAC-NGS）技术的高灵敏性，稳定性和扩增均一性，该试剂盒检测结果准确可靠、重复性高，可为胚胎移植准确挑选出整倍体胚胎。为了获得系统的大规模临床试验数据，本研究对试剂盒的检测性能与“金标准”方法（核型分析与荧光原位杂交技术FISH）进行对比研究以验证其有效性，为将来的临床推广打下基础。2、 多少人将参与这项研究？本研究计划在郑州大学第一附属医院、重庆市妇幼保健院、中信湘雅生殖与遗传专科医院、陕西省妇幼保健院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、广东省妇幼保健院6家研究中心共招募约1000例需行试管婴儿助孕的患者。3、 我个人参加该项研究持续多长时间？您参加临床试验的期限将根据您的胚胎是否能够被植入而定：如果试验选定的胚胎用待评估试剂检测发现至少有一例正常胚胎，医生将选择其中一个进行植入。然后，医生需要跟踪获取胎儿的羊水穿刺进行产前遗传学基因染色体筛查/诊断（NGS）及核型分析结果。这个过程大概在胚胎植入后的16至20周。如特殊情况未能获得羊水穿刺检测结果，则需要在新生儿出生时采集新生儿脐带血进行检查。4、 该研究和既往治疗方式/方法相比，有何不同？优缺点是什么？传统胚胎筛选的方法：形态学鉴定，有大量试管婴儿不能成功，原因是形态学鉴定不能够确定胚胎的染色体是否存在数目异常。本试验的研究方法：首先按照临床常规进行形态学鉴定，形态学判断合格的胚胎进行考核待评估试剂的检测，只有未发现染色体异常的胚胎才能被植入，很大程度上提高了试管婴儿的成功率。但待评估试剂目前在国内还没有注册上市，其判断结果的准确性有待进一步确认。本研究需要受试者接受单个冻胚移植。在胚胎植入前遗传学筛查/诊断技术（PGS/PGD）出现之前，为提高试管婴儿妊娠成功率，临床上经常实施多胚（2-3个）移植。这样做尽管提高了妊娠机会，但也带来了多胎妊娠的母婴风险。胚胎植入前遗传学筛查/诊断技术（PGS/PGD）避免了异常胚胎的植入，提高了妊娠率，使多胚植入不再成为必要，相应降低了母婴风险。目前，在应用胚胎植入前遗传学筛查/诊断技术（PGS/PGD）时只能采用冻胚移植，尚不能采用鲜胚移植。目前多数研究表明，冻胚移植的妊娠成功率高于鲜胚移植，同时对新生儿的出生体重、孕周、发育缺陷率、疾病率、胎儿畸形率进行比较无统计学差异。5、该项研究如何讲行？第一部分：筛选步骤，医生需要收集您与试验相关的病史，决定您是否适合参与此临床试验，医生将根据您的病史和胚胎体外培养情况决定您是否入组试验。第二部分：检测期，若您符合入选条件，医生将所有经临床形态学评估符合备选植入标准的囊胚期胚胎进行外滋养层细胞活检，然后由待评估试剂对活检细胞中全部的22条常染色体和2条性染色体进行检测，以鉴定细胞中（亦即相应的胚胎中）是否存在染色体数目异常。存在有染色体数目异常的胚胎无法正常发育，不适于植入，我们将用荧光原位杂交技术（FISH）对这些异常胚胎活检后剩余的整胚进行检测验证。如果您所有的胚胎都存在有染色体数目异常，不适于植入，完成荧光原位杂交技术FISH）检测后您就完成了本试验。如果有至少1个胚胎未发现任何染色体异常，医生将按照试管婴儿的常规流程选取一个检测结果为正常的胚胎植入母体。其余检测结果正常的胚胎将按照医学常规冷冻保存，同时我们不会再对该胚胎进行任何形式的处理。第三部分：随访期，胚胎植入后，医生将按常规对受试者进行妊娠监测，如果妊娠未成功且您还有剩余正常胚胎冻存，可以重新植入并继续试验。如果妊娠成功，我们请您在怀孕后第16周至20周期间接受羊水穿刺，以便于医生对胎儿进行染色体核型分析，如特殊情况未能获得羊水穿刺检测结果，则需要在新生儿出生时采集新生儿脐带血进行染色体核型分析。6、在此项研究中我需要做什么？1） 夫妻双方共同签署此知情同意书，自愿接受单个冻胚移植。2） 在临床研究过程中谨遵医嘱，按时随访。3） 请在妊娠第16-20周回医院接受羊水穿刺检测，如特殊情况未能获得羊水穿刺检测结果，则需要在新生儿出生时采集新生儿脐带血进行染色体核型分析。7、 参加这项研究后，有退出研究的权利吗？何时可以退出研究？以及退出相关事宜如何结算或处理？您参加本研究完全是自愿的。您有权随时退出研究而不会遭到歧视或报复，您的医疗待遇与权益也不会受到影响。如果您决定退出研究，请您务必与负责试验的医生联系。8、 可能被终止研究吗？若继续参加研究可能会对您的健康造成伤害，或您的状况已不适合继续参加试验，或您不能遵守试验方案的要求，您的医生可以终止您参加研究而不必得到您的同意。本研究的申办者也可能会出于安全或其它方面的考虑提前中止整个研究或对整个研究做出限制。9、加入此项研究会产生何种副作用或风险？和其他治疗方式方法重叠，会有何影响？患者可能被分配到的试验组别？如果您参加本研究，您的胚胎将按照临床常规进行形态学判断，形态学判断合格的胚胎用待评估试剂进行检测，只有经检测染色体正常的胚胎才被植入。本研究是一个成对样本方法学对比研究，所有受试者和有效样本均接受同样的检测。本研究中的各项检测均在体外（母体外及胚胎外）进行，无额外风险，但是试管婴儿过程中的常规风险仍然存在。另外，本研究中还可能存在下列缺陷和不足：•由于活检技术、样本原因导致DNA扩增不成功，无法获得检测结果；•本检测方法不能排除染色体非整倍体以外的其他染色体异常，如染色体平衡易位等；•虽然本检测方法的准确度很高，但仍可能存在检测结果假阳性或假阴性的风险；另外，与常规试管婴儿过程相同，也可能存在其它外界因素影响胎儿发育，因此常规产前检查仍不可忽视，孕妇须遵循医嘱进行羊水穿刺等产前筛查方式进行确认。10、 除了参加本研究（或如果不参加此研究），我还有没有可选的其他医疗方案？本次试验以外的替代诊疗方法有哪些？如果您选择不参加本研究，您也可以选择使用荧光原位杂交（FISH）、微阵列比较基因组杂交（arrayCGH）或者SNParray等方法进行胚胎植入前遗传学筛查，或者您选择不接受胚胎植入前遗传学筛查/诊断技术（PGS/PGD）检查，仅依照临床形态学移植标准进行胚胎移植。如果您决定不参加此临床试验，医生仍会向您建议适合的筛选方法。11、 如果我在胚胎植入子宫前怀孕了怎么办？如果您在试验期间，胚胎植入前成功受孕，试验选定的胚胎用待评估试剂检测发现均为正常，您将不需要再继续参加本试验。而这些胚胎将为您冻存，以备您将来植入。如果试验中选定的胚胎用待评估试剂检测结果为异常且适合于用作本研究的样本，将进行待评估试剂和对比方法的检测。12、 参与该项研究有何好处？试验期间可能获得的免费诊疗项目和其他相关补助有哪些？1） 您可以获得免费的胚胎植入前非整倍体检测，利用当前最先进的高通量测序技术对胚胎的全部22条常染色体和2条性染色体进行检测，这将有利于帮您判断哪个胚胎最适合植入，在当前最先进的技术条件支持下，以最大可能植入染色体正常的胚胎，进而提高成功妊娠的机会，降低胎儿罹患染色体病的风险。2） 如果成功妊娠，您将接受免费的羊水穿刺G显带核型分析。同时，再次免费获得基于高通量测序技术的产前染色体检测（利用羊水DNA），对胎儿染色体进行精细检测可以确认胎儿染色体是否存在异常，尽最大可能避免罹患染色体病的胎儿出生。3） 签署知情同意书经过筛选入组的受试者并且贡献了有效胚胎样本的受试者将获得共计人民币3000元补贴（包括交通补贴、部分检验费补贴等）。补贴会在您完成所需研究步骤后发放。4） 签署知情同意书经过筛选入组的受试者，因胚胎不符合研究要求而退出的受试者仍可获得共计人民币1000元补贴（包括交通补贴、部分检验费补贴等）。补贴会在您完成所需研究步骤后发放。13、 如果我在参加研究过程中受到损害怎么办？与试验相关伤害的治疗和经济补偿有哪些？以及是否为我购买保险，哪类保险？由于本次临床试验的试验产品为体外诊断试剂、体外诊断试剂仪器及用于数据分析的软件并不直接接触受试者，不会产生针对受试者的不良事件或严重不良事件。针对受试者植入胚胎可能的检测假阴性结果和羊水穿刺的风险，申办方为您购买了商业保险，内容如下：终止妊娠保险金责任：保险期间内，被保险人植入的胚胎经胚胎植入前染色体非整倍体检测结果为正常染色体整倍体，植入成功妊娠后如果流产，其流产组织经二级甲等或以上公立医院通过全染色体微阵列、染色体核型分析或者高通量测序明确流产组织为染色体非整倍体异常，将赔付被保险人保险金人民币5万元。如果胎儿健康存活12周以上，在二级甲等或以上公立医院或具有产前筛查资质医院接受产前诊断（包括羊膜腔穿刺术或经皮脐静脉穿刺术、全染色体组微阵列、染色体核型分析及染色体荧光原位杂交FISH），经二级甲等或以上公立医院明确诊断为染色体非整倍体异常并终止妊娠的，将赔付人民币5万元。婴儿特定疾病保险金责任：被保险人植入的胚胎经PGS胚胎植入前染色体非整倍体检测结果为正常染色体整倍体，植入成功妊娠后，胎儿健康存活并分娩，后连带被保险人为其活产婴儿，经二级甲等或以上公立医院明确诊断患有“染色体非整倍体疾病”的，将赔付被保险人可证明为该次检测所生亲生子女的所有连带被保险人保险金100万元为限。介入性产前诊断导致流产责任：被保险人植入的胚胎经胚胎植入前染色体非整倍体检测结果为正常染色体整倍体，植入成功妊娠后无导致流产的其他疾病情况下，因介入性产前诊断技术导致流产，将赔付被保险人人民币3万元。14、 参加研究需要支付额外费用吗？本研究申办方将为您承担和试验有关的检查费用，包括：待评估试剂检测、羊水穿刺和核型分析。您参加本研究不需要额外承担和研究有关的费用。同时将享受一定的经济补贴。具体参考第12条款。15、 会及时得到可能影响继续参加研究的信息吗？在研究期间，若有任何关于研究产品信息的更新会影响您决定是否继续参加本研究的重要信息，您的医生将及时通知您。试验期间，您可随时了解与其有关的信息资料。16、 如何保护患者、医务工作者的权益？参加本研究，您将拥有对参加临床试验的知情权、隐私权、自愿参加和退出权、免费获得与研究相关的检测、一定的交通补助等相关补贴、发生不良事件时获得及时救治、发生与研究有关的严重不良反应事件时的被赔偿权等权益，研究者会在临床开始之前详细告知您，此外医院的伦理委员会定期对研究进行审查，以最大限度的保护受试者。本研究的相关研究人员需要严格遵循临床试验方案、临床试验质量管理规范GCP）、标准操作规程（SOP）和其他相关法律法规文件，避免因操作不当对您和医务工作者造成伤害。为避免申办方因资金短缺或改变经营策略终止临床试验或其它不可预期的风险，研究者会要求申办方提供企业资质证明，签署合作协议，提供试验产品的检测报告。本研究的临床研究方案是经申办方和研究者等各方人员共同讨论决定，经伦理委员会批准，具有科学性和可行性。17、 依据相关法律法规，我的个人隐私是应该被完全保密，该试验能否做到隐私完全保密？医疗记录的保密方式是什么？谁有权获得我参加本次研究的医疗和个人信息？如何处理所得到的信息？您的病情信息在任何时候都会被保密。只有研究医生保留您的基本信息，在研究的其他文件中将使用您的姓名缩写和代码标识。除了您的研究医生外，本研究的申办者代表、监查员、稽查人员、伦理委员会的代表及国家食品药品监督管理局可能将会查阅您与研究有关的原始医疗资料以确保研究是规范的，数据是真实可靠的。但所有的信息将会保密，本研究结果可能会发表在医学杂志上，但也不会泄露您的身份。18、 我该和谁联系来回答有关本研究的任何问题？如果我有问题或困难该与谁联系？（并注明该项目责任人的姓名，身份证号，联系方式（含电话和邮件），地址）如果您关于本研究还有疑问，或研究相关疾病或发生研究相关伤害时，请通过以下方式与研究医生取得联系：研究医生姓名： 联系电话： 如果您对作为研究受试者权益有任何疑问，请通过以下联系方式与伦理委员会取得联系：伦理委员会联系人姓名： 联系电话： 19、 试验的资金来源和可能的利益冲突？本临床研究的所有资金由序康医疗科技（苏州）有限公司资助提供，研究者及其他第三方与本临床试验无任何利益冲突。20、 其他尽管您选择了胚胎植入前遗传学筛查/诊断技术（PGS/PGD），常规产前检查仍不可忽视。胚胎植入前遗传学筛查/诊断技术（PGS/PGD）只能检查胚胎22对常染色体和2条性染色体的数目异常，无法覆盖所有疾病。对于