帕金森病完整版专业知识讲座

帕金森病

(Parkinson’sdisease)第1页第2页帕金森病概念帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震颤麻痹(paralysisagitans)。本病由Parkinson(1817)首先描述。第3页

从1997年开始，每年4月11日被确定为“世界帕金森病日”(WorldParkinson'sDiseaseDay)。这一天是帕金森病发觉者——英国内科医生詹姆斯·帕金森博士生日。

第4页概念

帕金森病

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帕金森综合症第5页帕金森病和帕金森综合征鉴别帕金森病和帕金森综合征不是一种概念，帕金森氏病原发于脑黑质和黑质纹状体变性，而帕金森综合征继发于感染、中毒和脑血管疾病，患者出现了类似于帕金森病临床体现。

第6页流行病学PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并随年纪增加而增高，两性分布差异不大是一种常见中老年人神经系统变性疾病第7页病因及发病机制

本病病因迄今未明---原发性PD(idiopathicParkinson'sdisease)。发病机制十分复杂，也许与下列原因有关：第8页病因及发病机制1．年纪老化黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年纪增加逐年减少。但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病促发原因。

第9页病因及发病机制2．环境原因80年代初美国加州某些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)给猴注射后出现酷似人类原发性PD病理变化、行为症状、生化变化和药品治疗反应。MPTP在脑内通过一系列生化反应，造成DA能神经元变性。环境中与MPTP分子构造类似工农业毒素也许是PD病因之一

第10页病因及发病机制3．遗传原因PD在某些家族中呈聚集现象约10%PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传细胞色素P4502D6基因也许是PD易感基因之一少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突变密切有关第11页病理主要病理变化是含色素黑质致密部DA能神经元变性、缺失出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状显著时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少第12页病理变化第13页病理胞浆内出现特性性嗜酸性包涵体--Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中主要成份类似变化也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻

第14页病理特点总之，典型病理特点是：进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%~70%)路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积第15页病理变化a.黑质萎缩b.与正常对照比较

Parkinson病a.黑质致密部Lewy体，H&Eb.改良Bielschowsky银染技术第16页病理生理基础黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80%~99%)该生化异常与临床症状严重程度成正比第17页生化病理脑内存在多条DA递质通路，最主要为黑质-纹状体通路左旋酪氨酸TH↓→L-DOPADDC↓→DA↓该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA)再通过多巴脱羧酶(DDC)转化为DADA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞第18页生化病理黑质中DA最后被MAO(单胺氧化酶，神经元内)COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质细胞内)分解成高香草酸(HVA)第19页尾核、壳核、苍白球与丘脑底核、黑质在构造与功能上是紧密相联系。其中苍白球是纤维联系中心，尾核、壳核、丘脑底核、黑质均发出纤维投射到苍白球，而苍白球也发出纤维与丘脑底核、黑质相联系。第20页基底神经节环形通路基底神经节接收大脑皮层纤维投射，其传出纤维经丘脑前腹核和外侧腹核接替后，又回到大脑皮层，从而组成基底神经节与大脑皮层之间回路。可分为直接通路和间接通路，黑质纹状体通路。第21页直接通路：纹状体D1直接投射于苍白球内核/黑质网状部间接通路：纹状体D2经苍白球外核和底丘脑核再作用于苍白球内核/黑质网状部纹状体中多巴胺受体主要有D1型和D2型两种，纹状体分为两部分：纹状体D1和纹状体D2，它们都会受到黑质致密部释放多巴胺作用。多巴胺会提升纹状体D1突触作用效率而减少纹状体D2突触作用效率。当没有行为需要执行时，苍白球内核/黑质网状部处于活跃状态从而抑制丘脑输出，而需要执行行为时，苍白球内核/黑质网状部就会受到抑制，也就造成丘脑去抑制，从而使对应行为得以执行。黑质——纹状体通路第22页当黑质致密部多巴胺能细胞死亡后：直接通道：纹状体D1兴奋减少——释放GABA减少———减少对苍白球内核/黑质网状部抑制——兴奋加强。间接通道：纹状体D2较少被抑制（释放GABA增加）——抑制苍白球外核（释放GABA减少）——底丘脑核被兴奋（释放谷氨酸增多）——苍白球内核和黑质网状部兴奋加强。因此黑质致密部多巴胺能细胞死亡总体上会使苍白球内核和黑质网状部过度兴奋，从而大大抑制了丘脑活动，使后者减少了对运动皮层兴奋性输入，从而造成人行动迟缓和肢体僵直。提升减少第23页多巴胺合成和代谢

DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂左旋酪氨酸第24页生化病理-基底节神经生化解剖简图DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用第25页生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元多巴胺抑制与ACh兴奋平衡净效应是增加纹状体GABA释放第26页帕金森病—生化病理第27页生化病理瑞典ArvidCarlsson因发觉DA信号转导功能及其在控制运动中作用，成为2023年诺贝尔医学奖三个得主之一他研究使人们结识到大脑特定部位DA缺乏可造成帕金森病，并推进了该病治疗药品研制第28页临床体现--一般特点多在60岁后发病，偶有20多岁发病者起病隐袭，迟缓进展，逐渐加剧第29页临床体现--一般特点症状常自一侧上肢开始---波及同侧下肢--对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%~70%)25%~30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同步开始者很少见第30页主要临床体现主要症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常初发症状：震颤最多(60%~70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)第31页临床体现--1．静止性震颤(statictremor)拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律4~6Hz，安静时出现，随意运动减轻或停顿，担心时加剧，入睡后消失常为首发症状(60%~70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累第32页临床体现--1．静止性震颤(statictremor)少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤第33页临床体现--2．肌强直(rigidity)肌强直体现屈肌与伸肌同步受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致第34页临床体现--2．肌强直(rigidity)肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区分:被动运动关节开始阻力显著，随后迅速削弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征后者视部位不一样只累及部分肌群(屈肌或伸肌)第35页临床体现--3．运动迟缓(bradykinesia)

因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓第36页临床体现--3．运动迟缓(bradykinesia)表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(maskedface)，流涎第37页临床体现--3．运动迟缓(bradykinesia)手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同步做多种动作随意动作减少，始动困难第38页临床体现--3．运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)第39页临床体现--4．姿势步态异常

站--屈曲体姿行--步态异常转弯--平衡障碍早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失第40页临床体现--4．姿势步态异常屈曲体姿第41页临床体现--4．姿势步态异常转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲(慌张步态festination)第42页辅助检查血、CSF常规无异常，CT、MRI无特性所见高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA减少DNA印迹技术(southernblot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发觉基因突变PET或SPECT可发觉PD脑内DAT功能显著减少第43页PET显示PD脑内DAT功能显著减少第44页帕金森病临床诊断标准

存在下列最少2个主征：静止性震颤运动迟缓齿轮样肌强直姿势反射障碍但最少包括前2项其中之一第45页帕金森病临床诊断标准无引发继发性帕金森病(Pakinsonism)病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩症状不对称，左旋多巴治疗有效第46页鉴别诊断---1.特发性震颤特性是姿势性或运动性震颤发病年纪早饮酒或服心得安后震颤显著减轻无肌强直和运动迟缓1/3患者有家族史第47页鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(1)弥散性路易体病(diffuseLewybodydisease)临床特性：出现早且迅速进展痴呆、幻觉帕金森综合征为主锥体外系运动障碍可有肌阵挛对左旋多巴反应不佳

第48页鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(2)肝豆状核变性发病年纪小，常有其他类型不自主运动有肝脏损害角膜K-F环血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性减少，尿铜增加

第49页Wilson病病理变化壳核空洞形成及变色，伴尾状核及苍白球较轻度变化第50页鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(3)亨廷顿舞蹈病主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别遗传学检查能够确诊

第51页鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征

(4)多系统萎缩(MSA)主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统体现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状根据主要症状分为：

①纹状体黑质变性(SND)②Shy-Drager综合征(SDS)③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)第52页鉴别诊断---

2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)

①纹状体黑质变性(SND)累及尾状核、壳核和苍白球，较罕见兼有锥体系、小脑、自主神经症状运动迟缓、肌强直及震颤不显著左旋多巴疗效差第53页鉴别诊断---

2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)

②Shy-Drager综合征(SDS)自主神经症状最突出直立性低血压性功能障碍和排尿障碍第54页鉴别诊断---

2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)

③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)小脑及锥体系症状最突出MRI显示小脑和橄榄体萎缩第55页治疗目缓和症状和生活残疾避免、推迟或减轻药品治疗并发症/不良反应神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性过程第56页药品治疗PD仍以药品治疗为主疾病早期无须特殊治疗，鼓励患者多积极运动若疾病影响患者日常生活和工作能力，则需药品治疗第57页药品治疗原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。包括抗胆碱能药、多种改善DA递质功能药品药品治疗只能改善症状，不能制止病情发展，需终生服用第58页帕金森病对症治疗：抗胆碱能药品震颤显著、年纪较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。常用：安坦(artane,笨海索)：1~2mg，3次/d口服副作用：口干、视物含糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用第59页药品治疗--多巴胺合成和代谢

DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉宁/司来吉兰SODReserpineTasmar,恩他卡朋PargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂第60页帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂机制：补充外源性多巴胺前体左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效控制症状药品--“金标准”第61页帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂作用：对各期病人都有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效药品：左旋多巴+苄丝肼=美多芭、HBS控释剂、美多芭快左旋多巴+卡比多巴=帕金宁、息宁

第62页帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂治疗标准从小剂量开始，迟缓递增剂量。剂量应个体化，根据患者年纪、症状类型、严重程度、就业情况、经济承受能力等选择药品饭前或后1小时服用第63页帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂

剂型：一般剂型：美多芭控释剂：HBS、息宁(Sinemet)弥散型制剂或水剂：美多芭快

第64页左旋多巴和存活率流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长PD患者寿命盼望值自左旋多巴应用后，PD患者寿命盼望值增加了一倍(从<23年到平均23年)第65页帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂副作用：消化道症状体位性低血压、心律失常幻觉、焦虑、错乱剂未现象、开-关现象和异动症等并发症第66页您将如何选择？早还是晚使用左旋多巴？并发症出现生活质量第67页延迟使用左旋多巴也许不利较差生活质量活动能力下降(因跌倒和受伤)较早失去工作能力也许增加死亡率药品反应及疗效减低第68页左旋多巴与药品引发并发症药效并发症病程

5-23年剂未现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知功能障碍1.47第69页晚期运动并发症治疗晚期运动并发症治疗1、症状波动①疗效减退②“开-关”现象体现：每次用药有效时间↓、出现运动功能下降、用药后又改善治疗治疗：增加每日服药次数、增加每次服药剂量、用缓释剂或加辅助药体现:运动不能(关)与运动改善(开)交替出现、开期常伴异动症，关期可僵，与服药时间、血药浓度无关。治疗可试用：DA受体激动剂.第70页晚期运动并发症治疗

2、异动症：不自主舞蹈症动作三种形式:①剂峰异动症②双向异动症③肌张力障碍体现:

血药浓度高峰期(用药1~2h)出现运动增多，与用药过量和DA受体超敏有关剂初和剂末期运动障碍体现:足或小腿痛性痉挛、多发于清晨服药前、清晨肌张