抗真菌药物疗效总结

抗真菌药物疗效总结

及指南推荐1精选课件主要内容特殊人群药物应用曲霉菌感染及指南念珠菌感染及指南治疗原则及药物简介侵袭性真菌感染现状2精选课件定义

侵袭性真菌感染（invasivefungalinfection,IFI）又称深部真菌感染，指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生理过程。当前国内外学者把IFI称为侵袭性真菌病（IFD）

浅部真菌感染主要侵犯皮肤表层、角质层、毛发、和指甲。3精选课件念珠菌血症器官移植受者艾滋病患者已跃居院内血源性感染的第四位发病率为20%～40%约占医院获得性感染的8～15%[发病率上升ICU患者发生真菌感染的可能性高达90%发病率4精选课件

病死率达30%～60%，有报道称侵袭性念珠菌感染的归因致死率高达47%，其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其它念珠菌。病死率高达58%～90%，明显高于念珠菌感染。侵袭性念珠菌感染侵袭性曲霉感染病死率高*2007年中性粒细胞减少发热管理指南尚未发表病死率5精选课件

又称假丝酵母菌以念珠菌为主（约80%），其中白色念珠菌是最常见的病原菌(占40%～60%)。但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。

居第二位约占（5.9%～12%）最常见的是烟曲霉，其次是黄曲霉和黑曲霉，焦曲霉和土曲霉较少见。念珠菌曲霉菌主要致病菌6精选课件主要内容特殊人群药物应用曲霉菌感染及指南念珠菌感染及指南治疗原则及药物简介侵袭性真菌感染现状7精选课件深部真菌病治疗原则合理选择药品

积极治疗原发病增强机体免疫功能

疗程需较长一般6-12周或更长根据病情有指征时进行外科手术治疗8精选课件合理选择抗真菌药物药物选用药物特点药物的抗真菌谱，抗菌活性各种抗真菌药物体内过程的差异及毒性反应病原真菌及感染类型念珠菌、曲霉、隐球菌等是否为耐药菌感染的部位，类型等病情是否有粒细胞减少确诊、临床诊断、拟诊、高危患者以前是否应用过抗真菌药物价格疗程长，价格贵患者难以承受9精选课件抗真菌药物发展的过程024681012141618195019551960196519701975198019851990199520002005#ofdrugsNystatinB两性霉素BGriseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleYearFluconazole氟康唑Itraconazole伊曲康唑Caspofungin科赛斯Voriconazole伏立康唑Micafungin米卡芬净AnidulafunginPosaconazole泊沙康唑MoAbs?两性霉素B脂质体Terbinafine10精选课件抗真菌药物的分类类别药物作用机制特点多烯类两性霉素Ｂ、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素与细胞膜上麦角甾醇结合，引起钾离子和其它成分的过分流失而导致真菌细胞的死亡通过肾脏代谢副作用：对肾脏代谢毒性大，低钾/镁血症棘白菌素卡泊芬净、米卡芬净、安尼芬净、aminocandin非竞争性抑制大多数真菌细胞壁中重要物质(1,3)-D-β葡聚糖的合成，导致细胞壁脆弱后细胞膨胀致死肝脏代谢，但是不通过CYP450途径副作用小，药物安全性高唑类克霉唑、咪康唑、酮康唑/氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑，雷氟康唑完全抑制细胞膜上的麦角甾醇合成酶P450酶中14α脱甲基酶的功能，导致真菌细胞死亡肝代谢副作用：药物间相互作用对肝代谢的影响11精选课件主要抗真菌药物的抗菌谱白色念珠菌

热带念珠菌

近平滑念珠菌

克柔念珠菌光滑念珠菌

新型隐球菌夹膜组织胞浆菌

皮炎牙生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫曲霉菌属毛霉菌属根霉菌属镰刀菌属两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净真菌12精选课件主要内容特殊人群药物应用曲霉菌感染及指南念珠菌感染及指南治疗原则及药物简介侵袭性真菌感染现状13精选课件317例随机接受氟康唑或两性霉素B治疗显示：氟康唑的疗效与两性霉素B相当WinstonDJetal.AmJMed.2000;108(4);282-289.P=NS发生率(%)念珠菌感染临床研究14精选课件念珠菌感染临床研究研究设计样本量治疗分组总有效率P值Mora-Duarte,NEJM,2002

*双盲239卡泊芬净70/50mg80.7%(71/88)0.03两性霉素B0.6-1.0mg/kg/d64.9%(63/97)BJKullberg,2005$随机,开放,对照422伏立康唑

6

3mg/kg/12hr44%(101/248)0.78两性霉素B／氟康唑AMB:0.7-1.0mg/kg/dFlu:400mg/d46%(50/122)*：包括了粒细胞减少和非粒细胞减少患者；疗效评估为接受IV研究治疗

5天,无合并抗真菌治疗,而且没有改变试验方案的MITT患者$:非粒细胞减少患者;疗效评估为治疗结束后６周时的治疗成功率1.Mora-Duarteetal.,NEnglJMed2002;351:1391-402

2.BJkullbergetal.Lancet2005;366:1435-144215精选课件念珠菌感染临床研究—粒细胞减少患者Walsh,NEJM2004(n=1095)Walsh,NEJM2002(n=837)对照卡泊芬净脂质体两性霉素B伏立康唑脂质体两性霉素B病例数539556422415研究设计双盲开放治疗剂量70

50

mg/d3

mg/kg/d6

3mg/kg/12hr3

mg/kg/d总有效率*33.9%33.7%26%30.6%95%CI-5.6–6.0-10.6-1.6卡泊芬净经验性治疗中性粒细胞减少的发热患者，疗效与脂质体两性霉素B相当由于与脂质体两性霉素B的比较超出了10%的非劣效界值，因此伏立康唑的经验性治疗适应症未得到FDA批准1.Walshetal.,NEnglJMed2004;351:1391-402；2.Walshetal.NEnglJMed2002;346:225-23416精选课件2009IDSA念珠菌病指南的推荐治疗

念珠菌血症首选治疗备选治疗评论念珠菌血症(非中性粒细胞缺乏)(1)氟康唑(A-I)(2)棘白菌素*(A-I)(1)两性霉素B脂质体(2)两性霉素B(A-I)(3)伏立康唑(A-I)

(1)对于近期使用过唑类药物的中重度患者推荐选择棘白菌素(2)棘白菌素初始治疗的患者,如症状稳定且对氟康唑敏感建议转换为氟康唑治疗念珠菌血症(中性粒细胞缺乏)(1)棘白菌素(A-II)(2)两性霉素B脂质体

(1)氟康唑(B-III)(2)伏立康唑(B-III)(1)对于多数患者推荐棘白菌素或两性霉素B脂质体(2)氟康唑推荐用于近期未使用过唑类药物且病情较轻的患者(3)当需要覆盖霉菌时,推荐使用伏立康唑17精选课件2009IDSA念珠菌病指南的推荐治疗

不同部位—尿路感染首选治疗备选治疗评论无症状膀胱炎通常不需治疗有症状膀胱炎氟康唑(A-III)200mg(3mg/kg)X14天(1)两性霉素B(B-III)(2)氟胞嘧啶(B-III)(1)备选治疗在氟康唑耐药时使用(2)两性霉素B膀胱冲洗仅推荐用于治疗氟康唑耐药的念珠菌膀胱炎肾盂肾炎氟康唑(B-III)200-400mg(3-6mg/kg)X14天(1)两性霉素B±氟胞嘧啶(2)氟胞嘧啶14天(B-III)对患有念珠菌肾盂肾炎并怀疑播散性念珠菌病的患者，治疗同念珠菌血症尿路真菌球(1)首先考虑手术切除(B-III)(2)氟康唑(B-III)(3)两性霉素B±氟胞嘧啶对患有念珠菌肾盂肾炎并怀疑播散性念珠菌病的患者，治疗同念珠菌血症18精选课件2009IDSA念珠菌病指南的推荐治疗

呼吸道分泌物中分离出念珠菌首选治疗备选治疗评论呼吸道分泌物中分离出念珠菌不推荐治疗(A-III)下呼吸道念珠菌感染罕见,确诊需要组织病理学证据19精选课件指南总结

氟康唑占重要地位非粒缺念珠菌血症非粒缺念珠菌病经验性抗真菌治疗慢性播散性念珠菌病病情稳定者首选氟康唑泌尿系统、骨关节念珠菌感染皮肤粘膜念珠菌感染两性霉素B或棘白菌素治疗稳定后的序贯用药20精选课件指南总结

棘白菌素类地位显著提升1.棘白菌素类对所有念珠菌类都具有显著的抗真菌活性2.棘白菌素类念珠菌血症治疗成功率约为75%3.卡泊芬净经验性治疗疗效与AmB相当4.棘白菌素类安全性良好，药物间相互作用少20042009ClinicalInfectiousDisease2004;38:161-89棘白菌素类推荐力度加大的原因：2004~2009年间发表的研究显示1.棘白菌素类对所有念珠菌类都具有显著的抗真菌活性2.棘白菌素类念珠菌血症治疗成功率约为75%3.卡泊芬净经验性治疗疗效与AmB相当4.棘白菌素类安全性良好，药物间相互作用少念珠菌血症经验性治疗非中性粒细胞减少中性粒细胞减少非中性粒细胞减少中性粒细胞减少首选AmB、氟康唑或卡泊芬净首选AmB或LFAmB或卡泊芬净AmB或氟康唑AmB或伊曲康唑（卡泊芬净和其他棘白菌素在该人群中的作用尚不明确）首选棘白菌素类或氟康唑首选棘白菌素类或LFAmB首选棘白菌素类或氟康唑卡泊芬净、LFAmB或伏立康唑21精选课件主要内容特殊人群药物应用曲霉菌感染及指南念珠菌感染及指南治疗原则及药物简介侵袭性真菌感染现状22精选课件患者百分比(%)95%CI(10.4-32.9)*P=0.02伏立康唑治疗侵袭性曲霉病的疗效显著优于两性霉素B17.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.曲霉菌感染临床研究23精选课件有效率(%)17.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002

;347(6)

:408-415.曲霉菌感染临床研究24精选课件卡泊芬净治疗曲霉

在关于侵袭性曲霉菌感染的临床研究中,没有研究对单独使用棘球白素类药物作为初始治疗的治疗效果进行评估。在使用棘球白素作为补充治疗的多中心研究中,卡泊芬净治疗两性霉素B、伊曲康唑等药物治疗无效的侵袭性曲霉菌病患者,总有效率达45%；有效45%无效55%补充治疗曲霉菌感染临床研究25精选课件感染类型首选备选侵袭性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,随后4mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h一次）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬净（第一天70mgIV,随后50mg/dIV),米卡芬净（100－150mg/dIV；尚未确定标准剂量c),泊沙康唑（初始剂量200mgQID,病情稳定后改为400mgBIDpo.d)伊曲康唑（剂量根据不同的剂型来确定)ea

大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。d泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。IDSA曲霉病诊疗指南推荐肺曲霉26精选课件

在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗(A-I).推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗(A-I).补救治疗的药物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬净(B-II)或米卡芬净(B-II).需在明确诊断的情况下进行补救治疗.然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗.由于缺乏严格的前瞻性对照试验,不推荐常规进行初始联合治疗(B-II).对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态(如减少皮质激素的剂量)或从粒缺中恢复.IDSA曲霉病诊疗指南推荐27精选课件感染类型首选备选曲霉球g不需要药物治疗或外科切除伊曲康唑或伏立康唑；与侵袭性肺曲霉病相似曲霉性骨髓炎和脓毒性关节炎……f与侵袭性肺曲霉病相似中枢神经系统曲霉病与侵袭性肺曲霉病相似与侵袭性肺曲霉病相似过敏性鼻窦曲霉病无需治疗或伊曲康唑治疗缺乏其它药物的资料不同部位曲霉感染IDSA曲霉病诊疗指南推荐f在病例报告中大部分病例以两性霉素B脱氧胆酸盐为初始治疗。虽然在随机试验中以伏立康唑治疗的大部分病例由肺部侵袭性曲霉病构成，但伏立康唑在肺外或播散性曲霉感染中的成功治疗经验使我们推断伏立康唑在这些感染中同样有效，因此对这些感染的大部分患者推荐伏立康唑作为首选治疗。28精选课件治疗侵袭性曲霉病的首选用药---伏立康唑伏立康唑初始治疗失败或不能耐受的患者可选用卡泊芬净，两性霉素B等，或联合用药侵袭性曲霉菌感染经验性及抢先治疗可选两性霉素B，伏立康唑，伊曲康唑，卡泊芬净。29精选课件主要内容特殊人群药物应用曲霉菌感染及指南念珠菌感染及指南治疗原则及药物简介侵袭性真菌感染现状30精选课件肝功能损害时抗真菌药物的选择

肝功能不全患者应用唑类药物应密切监测肝功能若无明显肝功能不全的临床表现，但转氨酶轻度升高，可在密切监测肝功能的基础上继续用药；若出现肝功能不全的临床表现且转氨酶升高至正常5倍，应考虑停药。停药后仍应密切监测肝功能。

伏立康唑在轻度或中度的肝功能不全患者中，第一天负荷量不变，之后维持剂量减半。卡泊芬净中度肝功能障碍时需减量至35mg/d，若存在重度肝功能障碍应考虑进一步减量或停药。31精选课件肾功能损害时抗真菌药物的选择主要在肝脏代谢，肾功能障碍患者无需调整剂量

卡泊芬净赋形剂磺丁-β-环糊精钠从肾脏代谢，肌酐清除率<50ml/min时，不推荐静脉给药。口服制剂生物利用度达95%以上，可考虑改为口服用药伏立康唑赋形剂羟丙基-β-环糊精从肾脏代谢，肌酐清除率<30ml/min时，不推荐静脉给药。可考虑改为口服用药，空腹服用可提高生物利用度。伊曲康唑80%由原型经肾脏排出，肌酐清除率>50ml/min，不需调整，<50ml/min，剂量减半氟康唑32精选课件药物名称CVVHCVVHD或CVVHDFIHD氟康唑200～400mgq24h400～800mgq24h每次血透后给药一次伏立康唑4mg/kgpoq12h4mg/kgpoq12h伊曲康唑－－血液透析前给药卡泊芬净无需调整剂量两性霉素B两性霉素B脱氧胆酸盐两性霉素脂质复合体两性霉素B脂质体0.4～1.0m