出生缺陷的研究进展

出生缺陷的研究进展

出生缺陷是指出生前存在的结构、功能或代谢异常，包括解剖结构异常、功能异常、生长发育障碍和代谢异常。体表的结构异常在出生就可以发现,凭临床观察即可确诊,代谢异常的出生缺陷比较隐匿,需要一些特定的实验室检查才能确定诊断。最常见的出生缺陷种类包括神经管畸形、唇腭裂、先天性心脏病、多指畸形、耳部畸形等,由于人们肉眼看到的大多数是解剖结构方面的畸形,因此出生缺陷又称为先天畸形(congenitalmalformation)。轻微的出生缺陷会伴患者度过一生,例如耳部畸形、多指(趾)畸形等,而严重的出生缺陷则会导致胎儿流产或新生儿死亡,例如神经管畸形等。据MarchofDimes基金会估计,2001年全世界将近有790万出生缺陷患儿,约占出生人口的6%,其中包括先天性心脏病104万、神经管畸形32万、唐氏综合征21万、溶血性贫血31万、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症17万。在这790万的出生缺陷患儿中,有330万将会在5岁前因为出生缺陷死掉。出生缺陷的致病因素非常多,也很复杂,到目前为止,大约还有50%的出生缺陷不能归因于某单一原因。根据目前研究,出生缺陷影响因素可以分成4大类,由单基因遗传性出生缺陷,例如血友病、软骨发育不全、囊性纤维化等;染色体数目异常型出生缺陷,例如唐氏综合征;环境致畸因素引起的出生缺陷缺陷,例如海豹短肢畸形、酒精综合征;基因环境交互型出生缺陷,包括唇腭裂、先天性心脏病、神经管畸形。1.非洲沿海地区的新生儿多因子出生缺陷单基因缺陷,是指由于常染色体或性染色体上携带有等位基因,可以从上代传至下一代,分为常色体显性遗传、常染色体隐性遗传、性染色体显性遗传和性染色体隐性遗传。人群中较常见的单基因遗传性疾病包括溶血性贫血和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。溶血性贫血包括镰刀细胞性贫血和地中海性贫血,主要起源于热带非洲、亚洲和地中海地区,并随着人口的迁移传播到其他地区。非洲南部黑人中眼皮肤白化病也属于隐性遗传病,会引起患者眼睛、皮肤、头发的色素缺乏。性染色体相关的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症是人类酶缺乏疾病中常见的遗传病。另外,Rh阴性的妇女与Rh阳性的男子产下的胎儿,若胎儿血型是Rh阳性,则胎儿体内的红细胞在母亲血循环中遭到破坏而导致严重的贫血,而决定Rh血型的基因位于人类1号常染色体上。还有研究表明发生率比较高的多或缺指(趾)、马凡综合征等都属于常染色体显性遗传。比较常见的染色体数目异常导致出生缺陷为21-三体综合征,又称唐氏综合征,影响患者的外貌、生长发育等功能,另外还13-三体综合征和18-三体综合征。多基因遗传的出生缺陷,即由多种基因突变导致的胎儿发育异常,往往机制非常复杂。大多数出生缺陷都是由多因素引起的,包括系统、器官或四肢的畸形。最重要的多因子出生缺陷主要包括先天性心脏病、神经管缺损以及唇裂或/和腭裂。同时,这些多基因遗传与环境因素存在一定的联合作用。2.抗睾丸药物的安全性由于胎盘特殊的生理构造,大部分药物可以通过不同形式进入胎儿体内,从而对胎儿的生长发育产生影响。上世纪60年代欧洲的“反应停”事件,造成了30多个国家和地区短肢畸形出生缺陷的发生,就是服用药物造成出生缺陷最典型的例子,也是第一个被明确定义为人类致畸原的药物。目前已公认的致畸药物还包括乙烯雌酚、苯妥英钠、四环素、氨基喋呤、糖皮质激素、过量维生A和维生素D等等,乙烯雌酚会引起隐睾症,附睾囊肿和精子生成减少,苯妥英钠会导致耳部畸形、指(趾)发育不良、小脑畸形、智力低下,而四环素类会导致牙釉质破坏,牙成黄色等。另外还有研究表明,服用抗叶酸药物如抗癫痫药、抗惊厥药、抗肿瘤药,与神经管缺陷存在一定的关联,其机制可能是抗叶酸药引起孕妇体内叶酸水平下降,而叶酸是DNA甲基化和DNA合成的重要来源,叶酸的不足容易引发神经管畸形的发生。作为高血压的治疗药物ACE-I(血管紧张素转化酶抑制剂I),最近有研究表明,怀孕最初3个月服用此类药物会引起出生缺陷率的升高,总体RR值为2.71(95%CI:1.72-4.27),对于血管系统畸形和中枢神经系统畸形,其RR分别为3.72(95%CI:1.89-7.30)、4.39(95%CI:1.37-14.02),说明在怀孕早期服用ACE-I同样是不安全的。在另一项对HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀、洛伐他汀的研究中,未显示孕期服用这两种药物会提高出生缺陷率,可能是由于研究例数太少所引起,但是只有在收益完全大于风险的情况下,才可以建议孕妇在怀孕期间服用药物。3.孕产妇感染风材料微生物因素主要包括病毒、细菌、寄生虫等微生物感染,其中以病毒感染最常见。目前,风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、弓形体寄生虫都已是明确的出生缺陷危险因素,在临床上统称为TORCH感染。孕期感染风疹病毒可经胎盘传播,从而造成先天性风疹综合征的发生,母体宫内感染的时间越早,则胎儿越容易发生出生缺陷。宫内感染人巨细胞病毒可导致先天性心脏病、胆道闭锁、小头畸形等出生缺陷。孕妇感染单纯疱疹病毒则易引起自发性流产、死胎和先天畸形。另外,弓形体感染也是自然流产的重要原因之一。另外,多数研究表明,孕期感冒是神经管畸形、先天性心脏病的危险因素,但由于流感病毒变异大,感染后恢复较快,因此其机制目前尚不清楚。孕期梅毒感染也认为会提高胎儿患出生缺陷的危险性,美国部分州有法律规定需要对孕妇梅毒感染进行常规检测。4.职业环境暴露(1)新生儿的出生缺陷与损害是否匹配:一个电离辐射是职业物理因素暴露中基本肯定的致畸原。1986年,切尔诺贝利核电站爆炸事件导致的核辐射,引起了白俄罗斯部分地区出生缺陷率的大幅上升,其中升高的出生缺陷种类包括混合出生缺陷、多指(趾)畸形、肢体短缩畸形。对于与之临近的西欧16国的研究表明,出生缺陷率并没有因事故的发生而上升,也说明与核辐射中心较远地区胎儿的生长发育是否会受影响有待于进一步证实。Parazzini曾在对视频显示终端即电子计算机与出生缺陷的关系研究表明,OR为1.0(95%CI:0.9-1.2),两者的差异不存在统计学意义,另有研究表明,视频显示终端与自发性流产也不存在统计学关联(OR=1.0,95%CI:0.8-1.2)。对于围产期超声检查,目前暂无研究表明超声检查与出生缺陷的发生存在显著的统计学关联。尽管如此,由于超声可以准确的进行孕周、多胎妊娠的确定,还能进行出生缺陷的产前诊断,因此被广泛的用于临床。在噪声对胎儿的影响研究中,有研究表明,在噪声78分贝以下组中,其出生结局与无噪声组没有差异,而在90分贝以上组中,其出生儿童的体重低于无噪声组,差异有统计学意义,但均未表明与出生缺陷存在显著的统计学差异。尽管如此,考虑到超声、视频显示终端、噪声潜在的危险效应,其与出生缺陷的关系还在进一步的研究中。(2)新生儿的出生缺陷随着工业化进程的加快,环境化学物和出生缺陷之间的关系受到了人们的密切注意。在金属中,由于铅在农业工业中的广泛用途,研究较多,其中铅对儿童神经发育的影响已经非常明确,在对铅与出生缺陷的研究中,杨世娴、徐彪等人发现铅作业女工组的出生缺陷发生率要高于对照组,Vinceti等利用意大利北部铅重污染区不同年代的出生缺陷资料进行比较,发现随着铅污染程度的下降,先天性心脏病、唇腭裂、骨骼畸形等出生缺陷率呈下降趋势,但对神经管畸形发生率则无影响。汞化合物引起胎儿发生出生缺陷的典型例子是日本的先天性水俣病,引起新生儿严重精神迟钝、协调障碍、共济失调、步行困难等等,同时也是死胎死产的重要原因。在农药与出生缺陷的关系研究中,TCDD(四氯二苯二恶英)作为除草剂的副产品,对小鼠具有特异的致畸作用。Lawson等人在对父方TCDD暴露组、未暴露组的研究中,在控制了胎儿性别、孕妇教育水平、孕妇是否吸烟等情况后,发现父方TCDD与胎儿的出生缺陷率不存在统计学差异。由于妇女接触TCDD机会较少,对于母方TCDD暴露与胎儿出生缺陷的关系目前尚不清楚。另外还有很多其他化学物,如镉、砷、苯、二硫化碳等对于实验动物都存在致畸作用,但是这些化学物与人之间的关系尚未完全获得证实。5.女性的一般情况(1)染色体型10d组的年龄、性别、年龄分布目前大多数研究认为,妇女高妊娠年龄其分娩的胎儿容易患唐氏综合征。仇小强研究表明,母亲孕期年龄与胎儿先天性心脏病存在统计学关联。美国亚特拉大出生缺陷项目组(MACDP)的一项病例对照研究表明,在控制了母亲种族、婴儿性别、出生年份等混杂因素后,与25～29岁组相比,35～40岁组与非染色体型先天性心脏病存在统计学关联,OR值为1.12(95%CI:1.03-1.22)。另外一项基于人群的队列研究表明,1993-1999年度与1988-1992年度相比,35岁及以上年龄组与34及以下年龄组相比,室间隔缺损、房间隔缺损的RR值分别为1.25(95%:1.06-1.46)、1.29(1.01-1.61)。另外还有研究表明,妇女高妊娠年龄会增加胎儿患尿道下裂的风险性。(2)神经管畸形与成长高莉洁等人研究发现,母亲怀孕期间多食肉、蛋、豆、奶类食物与中枢神经系统先天畸形呈负相关,OR为0.23(95%CI:0.08-0.66),而母亲孕期多食腌菜或泡菜为负性生活事件(OR=7.27,95%CI:1.35-39.13)。李智文在母亲饮食因素与神经管畸形的病例对照研究中,也得出富含叶酸的肉类和豆类对神经管畸形具有显著的保护作用,其机制可能是胚胎形成和胎儿早期快速生长期,往往是核酸和蛋白质的合成最为旺盛的时期,对叶酸的需求也最高,一旦叶酸补充不足,造成核酸和蛋白质合成不足,引起神经管发育不良,难以闭合。张卫等研究发现,发锌含量是神经管畸形一个显著的保护性标志,且动物性食品的摄入频率与孕妇发锌含量呈正相关,Srinivas等也报道了神经管畸形患儿母亲的发锌水平低于对照组(P<0.001),其机制可能是动物性食品是锌微量元素的良好来源,又容易被吸收,而锌的主要生理功能是参与体内多种生物酶的代谢,促进细胞的分裂、生长和再生,从而也提示肉、蛋、豆、奶类足量摄入有助于减少神经管畸形。动物试验发现,维生素B6缺乏会导致仔鼠产生腭裂、露脑和腹壁疝等出生缺陷,维生素E的缺乏会导致无脑、脊柱侧弯、唇裂等后果,而维生素D的缺乏会引起胎儿骨骼发育异常,新生儿易患先天佝偻病。有病例对照研究表明,先天性心脏病患儿的母亲在孕期,其摄入的维生素B6和维生素B12都要低于正常对照组。维生素A过量则通过抑制层粘连蛋白和纤维粘连蛋白的合成,使心内膜垫不能正常形成而导致先天心脏畸形的发生。(3)高温是导致出生缺陷的因素对于孕期发热,一般认为,母体温度升高是一种危险因素,不管何种原因引起母体体温的升高,胚胎受到高温环境的影响,都可能引起胎儿的先天畸形。但是,不论是动物实验还是临床观察,都很难区别和证明纯粹是高温引起出生缺陷,还是由于某些疾病在导致出生缺陷的同时,存在高温这一表面现象,出生缺陷跟高温只是伪关联。Moretti等人在对母亲高热和神经管畸形的Meta分析中显示,母亲高热总的OR值为1.92(95%CI:1.61-2.29),其中9个病例对照研究的OR值为1.93(95%CI:1.53-2.42),6个队列研究的OR值为1.95(1.30-2.92)。另外2006年的一项研究也与此相类似,同时建议母亲进行浴缸或温泉洗浴方式时,水温最好控制在38.9℃以下,以避免增高胎儿患出生缺陷的风险性。(4)新生儿系统畸形、泄泻与出生缺陷的研究妇女在怀孕期饮用酒精会导致胎儿胎儿酒精综合征,表现为宫内生长迟缓、小头畸形、面部畸形等等。Baumann等对1991年-1997年怀孕妇女酒精滥用的调查研究表明,呼吸系统畸形、生殖系统畸形、四肢骨骼的畸形与酒精滥用存在显著的统计学关联,而且在怀孕年龄大于30岁的妇女中特别突出。目前研究表明,孕妇吸烟与出生缺陷存在明确的统计学关联。Maria等对孕妇怀孕前12w内吸烟或尼古丁替代物与出生缺陷关系的研究表明,孕12w内吸烟与出生缺陷不存在显著性关联,但在使用尼古丁替代物其OR为1.61(95%CI:1.01-2.58),如果仅考虑骨骼畸形,则OR为2.63(95%CI:1.53-4.52)。还有报道称吸烟跟隐睾症存在统计学关联,但其机制还有待于进一步的阐明。Honein研究表明唇腭裂与吸烟存在统计学关联。(5)bmi指数分布有研究发现,妇女肥胖是出生缺陷的危险效应之一。瑞典的一项病例对照研究表明,妇女BMI指数大于29与先天性心脏病存在统计学关联。Anderson研究提示,妇女BMI大于30与无脑畸形