第三代芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺癌新辅助内分泌治疗中的应用

第第页第三代芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺癌新辅助内分泌治疗中的应用作者单位：261100山东省潍坊市寒亭区人民医院

通讯作者：种瑞峰

【摘要】乳腺癌新辅助内分泌治疗是指对非转移性的乳腺癌患者在应用局部治疗前进行的系统性的内分泌治疗。研究证实，第三代芳香化酶抑制剂（Aromataseinhibitors，AIs）应用于绝经后乳腺癌患者的新辅助内分泌治疗效果显著优于他莫西芬（Tamoxifen，TAM），并且能够明显提高局部进展期乳腺癌（Locallyadvancedbreastcancer，LABC）的手术切除率，改善巨大肿瘤和不可手术切除乳腺癌的外科治疗效果。

【关键词】乳腺癌；新辅助治疗；内分泌治疗；第三代芳香化酶抑制剂

NeoadjuvantendocrinetherapywitharomataseinhibitorsinthetreatmentofpostmenopausalbreastcancerpatientsWANGWan-zhong，CHONGRui-feng，ZHENGMin，QIHeng.HantingPeopleHospital,Weifang261100,China

【Abstract】Neoadjuvantendocrinetherapyofbreastcancerwhichisasystemicendocrinetherapymethodfornonmetastaticbreastcancerpatientsbeforelocaltreatment.Manystudieshaveconfirmedthattheeffectofneoadjuvantendocrinetherapywitharomataseinhibitorsissignificantlybetterthanthatwithtamoxifeninthetreatmentofpostmenopausalbreastcancerpatients.Morever,itcouldgreatlyincreasetheoperablerateforlocallyadvancedbreastcancerandimprovetheeffectofthesurgicaltrestmentforlargeandinoperablebreasttumor.

【Keywords】Breastneoplasms；Neoadjuvanttherapy；Endocrinetherapy；Aromataseinhibitors

乳腺癌的新辅助内分泌治疗，是最近几年才提出的一种新的乳腺癌治疗手段。一方面既可使原发病灶和区域淋巴结降期，使一些不能手术治疗LABC转化为可行手术治疗，并且增加保乳手术率（Breast-conservingrate，BCR），又能于术前判断肿瘤对内分泌治疗的敏感性，用来指导术后辅助治疗；另一方面，其毒副作用小，患者耐受性好，临床上更适合应用于年迈、体弱、伴其他重要器官疾病的绝经后乳腺癌患者。现综述AIs在绝经后乳腺癌新辅助内分泌治疗中的应用研究进展。

1AIs应用于新辅助内分泌治疗指征

目前适合接受AIs新辅助内分泌治疗的原发性乳腺癌患者包括：绝经后雌激素受体（Estrogenreceptor，ER）和（或）孕激素受体（Progesteronereceptor，PR）阳性、LABC（T3cm）或肿瘤较大但可以手术切除的患者［1］；ER和（或）PR阳性、不宜或不愿接受化疗、手术治疗、及放疗的老年患者［2］；尤其是Her-2阳性，TAM治疗疗效不佳的患者［3］。

2AIs应用于绝经后乳腺癌新辅助内分泌治疗的临床研究

2.1来曲唑与TAM来曲唑与TAM，首次作为乳腺癌新辅助内分泌治疗对照研究的较大样本是由全球16个国家的55个临床中心，协作开展的一项至今为止病例数最多的国际性随机双盲对比试验-P024试验［3］。试验入组337例绝经后可手术的大肿块或LABC、ER和/或PR阳性原发性乳腺癌患者，随机分为两组来曲唑组（2.5mg/d）和TAM组（20mg/d），新辅助治疗4个月。经治疗前评估患者均不能行BCS，14%的患者被认为不能手术。新辅助治疗后，来曲唑和TAM组临床疗效评价总缓解率（Oevr-allresponserate，ORR）分别为55%和36%（P

2.2阿那曲唑与TAM两项大型随机试验比较了阿那曲唑与TAM作为新辅助内分泌治疗的疗效［4,5］。入选患者均为绝经后HR阳性的乳腺癌患者。IMPACT试验入组330例患者，随机分为阿那曲唑单药组、TAM单药组、阿那曲唑与TAM联合组，行新辅助内分泌治疗3个月后手术，结果显示三组的OR相似［4］。PROACT试验入组403例患者随机分为阿那曲唑组和TAM组单药治疗3个月后手术，其OR与IMPACT试验结果类似［5］。但在两项试验中，阿那曲唑单药组其BCR均明显增高。

2.3依西美坦与TAM意大利的多中心研究入选112例70岁以上的老年乳腺癌患者（中位年龄80岁）接受术前依西美坦（25mg/d）治疗6个月，ORR达69.6%（78/112），临床缓解2例，病理缓解76例，其中77例进行了手术（40例行BCS，治疗前评价34/40例并不适合BCS）［6］。俄罗斯的一项随机试验比较了依西美坦与TAM新辅助内分泌治疗的疗效。试验人组151例绝经后乳腺癌患者，临床分期为T2N1～2,T3N0～1、T4N0M0，随机分为依西美坦组和TAM组，术前治疗3个月。结果显示，依西美坦组临床OR明显优于TAM组，分别为76.3%和40.0%（P0.O5）；依西美坦组BCR要优于TAM组，分别为36.8%和20.0%（P0.05）［7］。

SBCCSG-03试验研究依西美坦治疗44个ER和（或）PR阳性，瘤体3cm且病理分期为Ⅱ～Ⅲ期的绝经后乳腺癌患者4个月的Ⅱ期临床试验［8］。在第4个月时接受手术治疗的30位患者中有43%的患者获得病理缓解。66%（27/41）的患者获得临床缓解。90%（27/30）的患者获得BCS的资格，并且这些患者在第4个月时接受手术治疗。基线水平时10个患者有资格获得肿物切除术。由于病理缓解或者疾病的稳定性的关系，6位患者没有接受手术治疗而继续依西美坦治疗。这些结果说明依西美坦于ER阳性的绝经后乳腺癌患者行新辅助治疗，患者耐受性良好。

3AIs与其他药物的联合应用应用于绝经后乳腺癌新辅助内分泌治疗

为了拓宽AIs在ER阳性乳腺癌患者的应用范围及解决AIs耐药的问题，临床工作者还做了大量的试验证明AIs与其他药物的联合应用可以提高AIs疗效。

3.1AIs和COX-2抑制剂（COX-2inhibitors，COX-2I）联合应用COX-1/2在花生四烯酸转化为前列腺素中起着重要的作用。其代谢产物参与癌前的增殖和转化，维持肿瘤的活力、生长、浸润和转移。赛来考昔是一种COX-2抑制剂，有报道它在乳腺癌动物模型中有化学预防和化学治疗作用。故LouisWing-CheongChow等［9］研究了AIs和COX-2I联合应用于乳腺癌新辅助内分泌治疗的疗效。82个HR阳性的绝经后浸润性乳腺癌患者随机分配为3组，A组：依西美坦25mg/d和赛来考昔400mg，2次/d（30例）；B组：依西美坦25mg/d（24例）；C组：来曲唑2.5mg/d。结果显示，尽管3组的ORR差异无统计学意义，但是完全缓解率在A组最高达10%，并且肿瘤标志物CA15-3只有在A组才显著下降（P0.033），而其余两组并无明显改变。说明AIs与COX-2I联用可能提高缓解率和降低CA15-3。

3.2AIs和细胞信号转导阻滞剂（Signaltransductioninhibitors，STI）联合应用约一半HR阳性的患者对内分泌辅助治疗存在抵抗，有学者认为ER和其他的细胞信号转导通道之间的交叉效应是内分泌治疗抵抗的原因。故LouisWing-CheongChow［10］研究了AIs和STI-伊马替尼联合应时的临床疗效，获得了显著的临床疗效。在10个患者中，9个患者（90%）达到临床部分缓解，1例患者（10%）达到PCR。

4AIs应用于绝经后乳腺癌新辅助内分泌治疗的最佳疗程

AIs应用于绝经后乳腺癌新辅助内分泌治疗的最佳疗程尚无共识，为此研究人员进行了众多的临床试验。Dxion等［11］报告了182例患者接受来曲唑治疗3个月或更长时间。其中63例患者在来曲唑治疗的第3个月和第6个月时肿瘤临床体积缩小的中位值分别为52%和50%，BCS分别为60%和72%；6个～12个月和12个～24个月时肿瘤缩小的中位值分别为37%和33%；182例患者在第3个月时69%获得部分或完全缓解，在延长来曲唑治疗时缓解率增加到83.5%。试验说明应用来曲唑治疗3个月有效的患者继续服用来曲唑治疗可以进一步缩小肿瘤的体积，尤其是在预期生存期短的老年患者中可能获得较好的临床疗效。KminichStrobel等［12］报道应用来曲唑治疗最初不适合BCS的患者4个月，使得一半的患者成为BCS适应证，当延长至8个月的治疗是只有部分患者肿瘤缩小，此试验并未确定最佳疗程。两项小样本研究结果显示，使用来曲唑治疗8个月ORR（95%：57%）和肿瘤缩小幅度显著优于治疗4个月患者（P0.039），而来曲唑治疗6个月的ORR可达83%［13］。

众多试验虽然还未确定最佳治疗期限，然而这些研究均表明超过4个月的新辅助内分泌治疗疗效显著，延长治疗时间部分患者可以提高缓解率。在严密随访条件下，延长治疗时间至6～12个月是可行的，特别是在对治疗持续缓解且可能达到BCS标准的患者尤为重要。

5AIs应用于绝经后乳腺癌新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的比较

比较AIs新辅助内分泌治疗和新辅助化疗的临床试验相对较少。俄罗斯的一项Ⅱ期临床随机试验比较了新辅助内分泌治疗和新辅助化疗的疗效［14］。试验入组239例绝经后、ER阳性、临床分期T2N1～2，T3N0～1，T4N0M0的乳腺癌患者，随机分为新辅助化疗组（阿霉素60mg/m2+紫杉醇200mg/m2，每3周重复，4个周期，n118）和新辅助内分泌治疗组（术前治疗3个月，n121），内分泌治疗组又随机分为阿那曲唑组（n61，lmg/d）和依西美坦组（n60，25mg/d）。内分泌治疗组70岁以上的患者（30%）多于化疗组（11%）。通过临床触诊检查、乳腺钼靶、超声检查评价ORR。结果显示，ORR在内分泌治疗组（阿那曲唑62%，依西美坦67%）和化疗组（63%）相似，PCR（3%对6%）和疾病进展率（9%对9%）无统计学意义；在34个月的随访中两组的局部复发率无统计学意义，分别为3.4%和3.3%；但是内分泌治疗组的BCR（33%）比化疗组（24%）略高（P0.058）。笔者对ER表达水平进行分组分析后发现，ER表达水平高（Allred评分>6分）的患者中，虽然无统计学差异，内分泌治疗组比化疗组有更高的ORR和BCR（70%vs60%，P0.068；43%vs24%，P0.054）。新辅助化疗组出现较多毒副作用，如脱发、中性粒细胞减少、二级神经病变等。新辅助内分泌治疗组的患者则有很好的耐受性，主要的副作用为潮红、乏力、阴道出血及关节痛和肌肉痛。这个研究表明对于ER阳性的患者，新辅助内分泌治疗是一种更安全的治疗选择，与新辅助化疗比较有效率相似，而BCR可能更高。

6AIs应用于绝经后新辅助内分泌治疗敏感性的预测指标

目前研究认为生物标记如ER、PR、Ki-67以及Her-1/2可能是AIs应用于新辅助内分泌治疗敏感性的预测指标。大量的Ⅲ期临床试验已证实ER是新辅助内分泌治的一个重要指标，对ER阳性肿瘤新辅助内分泌治有很好的临床缓解率。然而，但近来研究显示，PR阳性可能不是预测AIs药效的指标［15］。P024和IMPACT研究显示，在抑制ER阳性肿瘤增殖方面，来曲唑比TAM更有效，因为来曲唑可显著降低增殖生物标记Ki-67的水平，提示Ki-67可能是新辅助内分泌治疗的效应性指标［16,17］。Her-1/2表达与新辅助内分泌治效果的关系是P024试验中备受关注的问题。P024试验的临床缓解率表明，来曲唑对Her-2阳性和Her-2阴性肿瘤具有相同的疗效而TAM对Her-2阳性疗效较差［18］。在IMPACT试验中也出现相似的情况，即Her-2阳性者，阿那曲唑组OR明显高于TAM组（58%：22%，P0.09）。很显然，对Her-1和（或）Her-2阳性绝经后ER阳性乳腺癌新辅助内分泌治疗应首选AIs。

7AIs应用于绝经后新辅助内分泌治疗后的后续治疗问题

对于无禁忌证并且预期寿命超过24个月绝经后患者，完成新辅助内分泌治疗应实施手术治疗。保乳治疗应参照新辅助化疗后保乳指征实施。关于手术后的治疗方案，目前对放疗、化疗、治疗有效后的同一内分泌药物继续治疗尚无一致结论。多数新辅助内分泌治疗的临床研究给予的后续治疗仍按照治疗指南关于辅助治疗的方案和程序实施。

8小结

与TAM、放疗和化疗相比，AIs作为绝经后乳腺癌患者的新辅助内分泌治疗已取得显著疗效，尤其在激素受体阳性且Her-2、Ki-67高表达可能存在TAM耐药或化疗抵抗的患者中。同时，AIs作为新辅助内分泌治疗毒副作用少，耐受性好，更适合于身体状况较差、合并其它并存疾病的老年患者。依据目前最新的试验结果，专家推荐AIs新辅助内分泌治疗6～12个月是可取的，可采用以临床和放射检测方法衡量的临床缓解率和BCS作为AIs疗效的评估指标［19］。

然而AIs应用于新辅助内分泌治疗时，仍有众多问题亟待解决。如AIs应用于新辅助治疗的最佳疗程、用于评估AIs治疗反应的最可靠指标、AIs作为新辅助治疗后何种选择后续治疗方案最佳、AIs作为新辅助治疗时的耐药机制、AIs与其他新药物联合应用、目前尚缺少AIs与化疗、放疗以及各种AIs药物之间作为新辅助治疗时疗效比较的大样本临床研究等等，所有这些问题的答案需要广大临床工作者继续努力来探求。

参考文献

［1］FabianCJ.Thewhat,whyandhowofammataseinhibitors-homonalagentsfortreatmentandpreventionofbreastcancer.IntJClinPract，2007,61（12）:2051-2063.

［2］EllisMJ,TaoY,LuoJ,etal.Outcomepredictionforestrogenreceptorpositivebreastcancerbasedonpostneoadjuvantendocrinetherapytumororcharacteristics.JNatlCancerInst,2008,100（19）:1380-1388.

［3］MatthewJ,Ellis,CynthiaMa,etal.Letrozoleintheneoadjuvantsetting,theP024trial.BreastCancerResTreat,2007,105（Suppl1）:33-43.

［4］SmithI,DowsettM,EbbsSR,etal.Neoadjuvanttreatmentofpostmenopausalbreastcancerwithanastrozole,tamoxifen,orbothincombination:Theimmediatepreoperativeanastrozole,tamoxi-fen,orcombinedwithtamoxifen（IMPACT）multicenterdoubleblindrandomizedtrial.JClinOncol,2005,23:5108.

［5］CataliottiL,BuzdarAU,NoguchiS,etparisonofanastrozoleversustamoxifenaspreoperationtherpyinpostmenopausalwomenwithhormonereceptor-positivebreastcancer:ThePre-Operative‘Arimidex’ComparedtoTamoxifen（PROACT）trial.Cancer,2006,106（10）:2095.

［6］MustacchiG,MansuttiM,SaccoC,etal.Neo-adjuvantexemestaneinelderlypatiantswithbreastcancer:AphaseⅡ,muticentre,open-label,Italianstudy.AnnOncol,2009,20:665.

［7］SemiglazovVF,SemiglazovVV,IvanovVG,etal.Neo-adjuvantendocrinetherpy:ExemestanevstamoxifeninpostmenopausalER+breastcancerpatients（T1-4,N1-2,M0）.ProcAmSocClinOncol,2005,23（16S）:530.

［8］TakeiH,SuemasuK,etal.MulticenterphaseⅡtrialofneoadjuvantexemestaneforpostmenopausalpatientswithhormonereceptor-positive,operablebreastcancer.SaitamaBreastCancerClinicalStudyGroup（SBCCSG-03）.BreastCancerResTreat,2008,107（1）:87-94.

［9］LouisWing-CheongChow,AdrianYun-SanYip,WingsTjing-YungLoo，etal.CelecoxibAnti-AromataseNeoadjuvant（CAAN）trailforlocallyadvancedbreastcancer.JournalofSteroidBiochemistryandMolecularBiology,2008,3055:5.

［10］LouisWing-CheongChow,AdrianYun-SanYip,etal.Evaluationofneoagjuvantinhibitionofaromataseactivityandsignaltransductioninbreastcancer.CancerLett,2008,262（2）:232-238.

［11］DixonJM,RenshawL,MacaskillEJ,etal.Increaseinresponseratebyprolongedtreatmentwithneoadjvantletrozole.BreastCancerResTreat,2009,113（1）:145.

［12］Krainich-StrobelUE,LichteneggerW.Neoadjvantletrozoleinpostmenopausalestrogenand/orprogesteronereceptor-positivebreastcancer,aphaseⅡb/Ⅲtrialtoinvestigateoptimaldurationofpreoperativeendocrinetherapy.BMCCancer,2008,8:62.

［13］Llombart-CussacA,GalanA,FusterC,etal.PhaseⅡtrialwithletrozole（28mg）tomaximalresponseasneoadjvantendocrinetherapyinprogesteronepatientswithER/PgR+operablebreastcancer.TheBreast,2007,16（Suppl1）:S49-S50.

［14］SemiglazovVF,SemiglazovVV,DashyanGA,etal.PhaseⅡrandomizedtrialofprimaryendocrinetherapyversuschemotherapyinpostmenopausalpatientswithestrogenreceptor-positivebreastcancer.Cancer,2007,110:244.

［15］HarvellDM,SpoelstraNS,SinghM,etal.Molecularsignaturesofneoadjuvantendocrin