ACCP第8版抗栓和溶栓治疗指引

ACCP第8版抗栓和溶栓治疗指南ACCP第8版抗栓和溶栓治疗指南 最近的一项研究表明，与国外相比，我国急性缺血性脑卒中患者的溶栓率偏低，主要原因是溶栓药物使用不规范、治疗方案不正确及院前时间延迟等。为此，我们特邀国内相关专家将美国胸科医师学会（ACCP第8版抗栓和溶栓治疗指南（部分）翻译成中文，其中就急性缺血性脑卒中的溶栓治疗，即应用静脉组织型纤溶酶原激活剂（tPA）和链激酶及动脉内溶栓的指征做了推荐，为临床缺血性脑卒中的治疗提供了参考标准，供广大神经科医师参考和学习。缺血性脑卒中是一种病因复杂、临床表现多变的综合征。供应大脑的大、小动脉发生动脉粥样硬化是引起缺血性脑卒中最常见的原因，近端主动脉粥样硬化产生栓子，也可引起缺血性脑卒中。约20%的缺血性脑卒中是由于心源性栓塞所致，最常见的是心房颤动。即使经过全面评估，仍有约30%的缺血性脑卒中原因不明。对隐匿性脑卒中在发病数小时内行脑血管造影检查，通常可发现颅内动脉闭塞，这些闭塞大多可在几天内溶解，提示为短暂的栓塞性或血栓性闭塞。研究表明，多达80%的缺血性脑卒中存在闭塞性血栓凝块。在无血管造影闭塞证据但发生缺血事件的患者中，约 20%可能为血栓性闭塞。血管造影为何检测不到闭塞的证据？这是由于在行血管造影之前，血栓可能已经溶解，亦或梗死本身是由微血栓导致小血管闭塞引起的。挽救缺血性脑卒中患者的大脑有一定的治疗时间窗，但是非常短暂。及时恢复脑灌注，能够阻止脑缺血导致的不可逆转脑损伤。早期再灌注治疗的最终目标是减小或防止脑梗死，从而最大限度地降低长期残疾、神经功能缺损和卒中相关性死亡率。由于大多数缺血性脑卒中是由于血栓形成或血栓栓塞性动脉闭塞所致，因此可采用溶栓治疗。在急性缺血性脑卒中发病3小时内应用tPA治疗已经得到相关监管部门的批准。美国国立神经疾病和卒中研究院（NINDS1995年发表的rt-PA卒中研究的划时代报告表明，急性缺血性脑卒中发病3小时内的患者，能从谨慎应用静脉tPA中获益。从此，脑卒中被作为一种具有时间紧迫性的急症进行治疗，开创了急性脑卒中治疗的一个新纪元。急性缺血性脑卒中的溶栓治疗一直是一个倍受关注的课题。近几年，9个治疗急性缺血性脑卒中的随机安慰剂对照试验研究结果，包括应用静脉重组组织型纤溶酶原激活剂 （rt-PA）、链激酶（SK或动脉内应用重组尿激酶原（rpro-UK），为发病3小时内使用tPA提供了更多的证据。急性缺血性脑卒中（0~3小时内）：符合条件者可行静脉tPA治疗 ：推荐一：对符合条件的患者，推荐静脉给予tPA0.9mg/kg（最大剂量90mg，先予总量的10%推注，剩余剂量在60分钟以上时间内输入。前提是治疗须在确切的症状出现3小时内开始（I,A）。潜在价值和倾向：虽然之后的围卒中期症状性颅内出血的风险增加，该推荐相对更加重视患者远期功能的改善。适应证：年龄18岁；临床诊断为脑卒中并伴有临床意义的神经功能缺损；可明确确定治疗前发病时间180分钟；基线CT扫描无脑出血证据。禁忌证：症状、体征轻微或很快缓解；CT提示颅内出血；有颅内出血病史；脑卒中发病时有痫性发作；3个月内有脑卒中史和严重头部外伤史，2周内有重大外科手术或严重创伤史，3周内有胃肠道或泌尿道出血史；收缩压＞185mmHg舒张压＞110mmHg需强化降压治疗的情况；血糖v50mg/dl或〉400mg/dl;有蛛网膜下腔出血的症状；1周内不可压迫部位行动脉穿刺或腰椎穿刺史；血小板计数v 1.0108/L；48小时内肝素治疗并有活化部分凝血活酶时间的升高；临床表现提示有心肌梗死后心包炎；孕妇；口服抗凝药抗凝治疗（INR＞1.7）。推荐二：对适合tPA治疗的患者，尽可能在3小时内进行快速治疗（I,A）。随着时间推移，tPA治疗的获益迅速减少，故必须避免所有不必要的延迟。NINDS试验和汇总分析的数据显示，早期治疗的获益最理想，随时间推移其获益进行性降低。应将患者快速转运至医院、即刻行急诊室评估、启动当地卒中小组、快速行CT或MRI检查，为缩短治疗时间和促进最佳康复制定合理的流程，并由有卒中治疗和CT片判读经验的专家监督治疗。如果可能，应在给予tPA治疗之前应用影像技术证实有颅内大动脉的闭塞，但不能因为血管影像学检查而延迟治疗， 因为治疗原则是尽快给予治疗使获益最大化。实施tPA治疗后，须密切监测血压，使其维持在180/105mmHg以下，在治疗后24小时内不能使用阿司匹林在内的抗栓药物。推荐三：对治疗前CT显示有较大范围梗死形成征象（明确存在广泛的低密度影或脑实质水肿以及占位效应）的患者，在实施溶栓治疗前需行头部CT（或MR）检查以除外脑出血和非缺血性疾病。对CT上显示广泛（大于1/3大脑中动脉供血区）且有低密度改变的患者，表明已经有明显梗死形成，静脉应用tPA的获益风险比并不确定，建议这种情况下不要进行tPA治疗（H,B）。基线CT平扫对发现脑梗死的早期征象较为敏感，在脑卒中进展的前3个小时内，细微或局限的早期脑梗死征象很常见。这些征象包括内囊模糊、豆状核欠清晰、大脑皮层灰质与皮层下白质分界不清，以及轻微的脑沟消失。与微小的征象不同，基线CT平扫有较大的早期缺血性改变，被定义为出现脑实质占位效应或确切的累及1/3以上的大脑中动脉供血区的低密度灶。这种早期缺血性改变，无论治疗与否，其预后都很差，并且溶栓后脑出血的风险增加。目前，经tPA治疗的患者，其CT检查显示有较大的早期缺血性改变，因此使其安全性和有效性有所争议。由于可明确辨认的广泛低密度区可能反映不可逆脑组织损伤，并可能使脑出血的风险大大增加，对这一小部分患者需要进行临床判断，进行溶栓治疗应谨慎。CT检查中轻微的缺血改变较为常见，细微或局限的区域低密度或灰白质界限不清、豆状核模糊或存在动脉高密度征等，均不是治疗的禁忌证。在治疗CT成像上存在大面积且明确梗死灶的患者前，还需要对tPA治疗的潜在风险和获益进行临床判断。急性缺血性脑卒中（3〜6小时）：不适合静脉应用tPA治疗 推荐：对发病3小时但4.5小时的急性缺血性脑卒中患者，建议不使用静脉tPA治疗（H,A）。对发病4.5小时的急性脑卒中患者，不建议静脉应用 tPA治疗（I,A）。Meta 分析显示，在脑卒中症状发生最初6小时内给予静脉tPA，在降低死亡和依赖方面较对照组有显著获益（虽然不如3小时内治疗的获益明显）。尽管症状性颅内出血有所增加，但6小时时间窗的获益是存在的。多个来自大型的3〜6小时时间窗的tPA试验（ATLANTISECASS和ECASSH）显示，从症状发生到270分钟仍有渐进性衰减但有显著意义的微小获益，而在271〜360分钟的获益则趋向无显著意义。潜在价值和倾向：该推荐假定对远期功能改善的价值相对较低，避免急性颅内出血和死亡的价值相对较高。对于慎重选择的患者，如由可疑基底动脉血栓形成造成的重要神经功能缺损，或在有强烈临床和神经影像证据的情况下，也可以考虑在3小时时间限制外应用静脉tPA治疗。对于在3〜6小时治疗窗内接受静脉tPA治疗的患者，其受益与损害需要进一步验证。急性缺血性脑卒中（0〜6小时）：不推荐应用静脉链激酶治疗 Meta 分析显示，在链激酶与对照组治疗试验中，链激酶治疗组症状性脑出血(包括致死性)的数量显著增加。随访结束时，不论链激酶与对照组相比，还是链激酶+阿司匹林与单用阿司匹林相比，其对死亡率都没有影响。链激酶试验和随后的Meta分析及汇总分析均显示，在发病6小时治疗窗内给予150万U的链激酶治疗，会增加早期死亡率和症状性脑出血的发生率。联合使用链激酶和阿司匹林的患者预后最差。因此，不推荐将链激酶用于治疗急性缺血性脑卒中的患者(I,A)。动脉内溶栓治疗：谨慎选择并获得知情同意 推荐：(1)对于经血管造影证实大脑中动脉闭塞且基线 CT/MRI检查没有早期梗死征象的患者，如在发病6小时内开始治疗，建议在有神经和介入技能的中心进行，并对经过选择的患者进行tPA动脉内溶栓治疗(H,C);(2)对于无CT/MRI梗死证据的急性基底动脉血栓形成的患者，建议应用tPA进行动脉内溶栓或静脉溶栓治疗(n,C)。动脉内溶栓治疗可通过区域性输注或使用超选择导管直接局部注入血栓进行。动脉溶栓的优点是能增加血管再通率、提高诊断准确度，并由于给药总剂量减少可能提咼其安全性。其缺点包括：设备限制、缺乏实施动脉内溶栓治疗的专业人员、合适的团队和血管造影导致的给药延迟。Meta 分析显示，在发病6小时内，大脑中动脉闭塞患者应用重组尿激酶原（rpro-UK）进行动脉溶栓在降低死亡率和致残率方面略有意义。应用rpro-UK有增加症状性脑出血的风险。有两项随机试验对比了大脑中动脉（M1段或M2段）闭塞患者在发病6小时内实施动脉内rpro-UK加静注肝素与单独静注肝素的区别。PROACIT试验结果显示，rpro-UK组的血管再通率（58%显著高于安慰剂组（14%。rpro-UK组患者早期症状性出血性的发生率为15.4%，对照组为7.1%，两组无显著差异。90天死亡率和临床结果良好率都显示rpro-UK治疗有利，但是没有达到统计学意义，且血管再通率和脑出血风险受肝素剂量的影响。PROAOT试验是为了进一步验证大脑中动脉闭塞患者 6小时内动脉内应用rpro-UK的有效性和安全性。结果显示rpro-UK组显著获益，治疗组患者恢复至mRS评分2的比率为40%,而对照组为25%。pro-UK组的死亡率为25%,对照组为27%。rpro-UK组症状性颅内出血发生率为10%,对照组为2%(P=0.063)，rpro-UK组的血管再通率为66%，对照组为18%(Pv0.001)。PROAOT研究的受试者均为中 重度脑卒中患者，其基线中位NIHSS评分为17,开始动脉内治疗的中位时间为5.3小时。基线NIHSS评分11〜20分的患者应用rpro-UK获益更大。临床实践中，rpro-UK不作为动脉溶栓的常规应用。急性基底动脉闭塞的死亡率高达80%〜90%极少数存活者大都有严重残疾。有报道认为，急性基底动脉闭塞患者应用动脉内溶栓治疗的结局似乎比预期要好。基底动脉闭塞的治疗时间窗并不确定，可能有很大的个体差异，需利用临床和放射学资料，以个体为基础进行治疗决策。如果CT或MRI能检测到明确的脑干或小脑区域梗死，则这种情况不太适合溶栓。对于基底动脉闭塞的患者，如果临床医生认为其有康复的潜在可能性，卒中中心都应对这些患者进行动脉内溶栓治疗。值得注意的是，动脉内溶栓治疗没有获得相关机构的批准，需要在具有脑卒中专业知识和介入技术的中心进行， 其治疗仅限于临床试验或谨慎选择并获得知情同意的 患者。同时，只有在人员和设备充分、患者筛选合适、术中和术后能给予及时照护时，才考虑行动脉内治疗。目前，还没有充分的证据用来对最佳溶栓药物、剂量和给药技术等进行推荐。基底动脉闭塞的患者，其个体差异很大，溶栓治疗时间窗还不确^定。急性缺血性脑卒中试验：新尝试新希望 脑卒中介入治疗皿（IMS皿）试验预期纳入900例受试者，对脑卒中发病3小时内的患者联合使用静脉tPA和动脉内血管再通治疗及单独使用静脉tPA治疗进行了对比，动脉内血管再通治疗包括应用tPA和（或）动脉内装置（EKOS导管或MerciRetriever）。去氨普酶、alfimeprase、替奈普酶和其他新的溶栓药物正在进行急性脑卒中发病直到9小时的治疗的H期或皿期研究。这些药物有可能更迅速地使血管再通和（或）减少发生出血并发症的风险。阿昔单抗 尚不推荐用于治疗急性缺血性脑卒中 阿昔单抗是一种直接作用于血小板糖蛋白Hb-皿a受体的单克隆抗体，其在急性缺血性脑卒中的价值有待评价。阿昔单抗急诊脑卒中治疗试验（AbESTT是一项H期临床研究，将400例患者随机分组，接受阿昔单抗或安慰剂治疗。结果显示，阿昔单抗治疗倾向良好结局。阿昔单抗治疗组症状性脑出血的发生率为 3.6%，而安慰剂组为1%预计纳入1800例患者的皿期研究由于症状性脑出血风险增加和缺乏临床疗效而被安全和指导委员会提前终止。主要队列的患者在发病5小时内治疗，伴随队列的患者在发病5〜6小时治疗，还有一个较小队列的患者在卒中发病患者清醒后3小时内治疗。3个月时，以mRS评分为标准分为两种结局，安慰剂组33%的患者，阿昔单抗组32%的患者结局良好。在主要队列的研究中，5天内阿昔单抗治疗组症状性或致死性脑出血的发生率为5.5%，安慰剂治疗组为0.5%。目前，不推荐静脉阿昔单抗用于急性缺血性脑卒中的治疗。机械装置有效性和安全性有待进一步验证 一些为促进血栓溶解或取出而设计的新奇导管装置，有的已核准使用，有的在药品核准标示外使用，还有的正在进行研究。同轴MERCI取栓装置已经得到美国食品与药物管理局（FDA批准用于急性缺血性脑卒中的取栓治疗，其依据是因为MERCI试验结果显示有46%的患者血管再通（61/159）。MERCI试验的90天总体死亡率为43.5%，只有22.6%的患者达到了mRS评分2的改善标准。90天时神经功能恢复达到生活自理（mRS〜2分）的患者在成功进行血管再通者比血管再通不成功者更常见（ 46%vs.10%,Pv0.0001）。症状性脑出血（神经功能恶化 NIHSS评分4分）的发生率为7.8%,操作并发症发生率为7.1%。对那些不适合常规tPA溶栓治疗的患者，MERCI取栓装置是一种不错的选择。如对MERCI取栓装置的有效性和安全性进行明确的推荐，还需要更多的临床数据。超声-增强溶栓 正在进一步评估以促进tPA再灌注治疗经颅多普勒超声（TCD曾被用于增强tPA的溶栓疗效。有研究将126例患者随机分为2MHzTCD连续超声组（63例患者）和安慰剂组（63例患者）。TCD治疗组中31例患者（49%在开始tPA治疗的最初2小时内有血管完全再通或显著临床症状改善（49%的效果，对照组为19例（30%P=0.03）。3个月时，TCD增强溶栓治疗的患者，其预后良好的趋势持续存在，尽管这种趋势无显著意义（42%vs.29%，P=0.02）。目前正在对微气泡-增强TCD进行评估，以进一步促进tPA的再灌注治疗，但尚不能对有（无）微气泡增强TCD的应用进行推荐。利用MRI筛选患者 需更多数据确定有效性 此外，也有一些卒中中心利用MRI来筛选溶栓治疗的患者。然而，有限的核磁设备限制了其广泛应用，而且并不是所有的脑卒中患者都能耐受MRI检查。为确保不浪费保贵的治疗时间，必须注意：潜在的时间延迟是指从入院分诊到完成MRI判读的时间，而不仅仅是MRI检查所需的时间。初步数据提示，特殊的MRI成像可以鉴别出最可能从溶栓治疗中获益的患者。新的MRI技术，包括灌注加权成像和弥散加权成像，可在发病第1小时内发现缺血损伤并显示可逆和不可逆损伤的 范围。另外，MRI对急性脑出血的鉴别也有很高的敏感性。在DEFUSE研究中，对74例发病后3〜6小时的脑卒中患者行静脉tPA治疗前，需立即进行包括PWI和DWI的基线MRI检查。这一研究的结果证实，基线MRI可以区分可能从再灌注中获益和不太可能获益甚至可能受损的患者亚组。在灌注弥散失匹配的患者中，早期再灌注治疗与获得良好临床反应优势的增加显著相关，MRI上无匹配的患者未能获益。一些基于MRI标准筛选患者的随机试验正在进行，在推荐前 还需要更多的数据确定其有效性。三严三实开展以来，我认真学习了习近平总书记系列讲话，研读了中央、区、市、县关于党的群众路线教育实践活动有关文件和资料。我对个人四风方面存在的问题及原因进行了认真的反思、查摆和剖析，找出了自身存在的诸多差距和不足，理出了问题存在的原因，明确了今后努力的方向和整改措施。现将对照检查情况报告如下，不妥之处，敬请各位领导和同志们批评指正。一、存在的突出问题 一是学习深度广度不够。学习上存在形式主义，学习的全面性和系统性不强，在抽时间和挤时间学习上还不够自觉，致使自己的学习无论从广度和深度上都有些欠缺。学习制度坚持的不好，客观上强调工作忙、压力大和事务多，有时不耐心、不耐烦、不耐久，实则是缺乏学习的钻劲和恒心。学用结合的关系处理的不够好，写文章、搞材料有时上网拼凑，求全求美求好看，结合本单位和实际工作的实质内容少，实用性不强。比如，每天对各级各类报纸很少及时去阅读。因而，使自己的知识水平跟不上新形势的需要，工作标准不高，唱功好，做功差，忽视了理论对实际工作的指导作用。二是服务不深入不主动。工作上有时习惯于按部就班，习惯于常规思维，习惯于凭老观念想新问题，在统筹全局、分工协作、围绕中心、协调方方面面上还不够好。存在着为领导服务、为基层服务不够到位的问题，参谋和助手作用发挥得不够充分。比如，至哆镇、部门、企业了解情况，有时浮皮潦草，不够全面系统。与基层群众谈心交流少，没有真正深入到群众当中了解一线情况，掌握的第一手资料不全不深，书到用时方恨少，不能为领导决策提供更好的服务。三是工作执行力不强。日常工作中与办公室同志谈心谈话少，对干部思想状态了解不深，疏于管理。办公室虽然制定出台了公文办理、工作守则等规章制度，但执行的意识不强，有时流于形式。比如，办公场所禁止吸烟，这一点我没有严格执行，有时还在办公室吸烟。四是工作创新力不高。有时工作上习惯于照猫画虎，工作只求过得去、不求过得硬，存在着求稳怕乱的思想和患得患失心理，导致工作上不能完全放开手脚、甩开膀子去干，缺少一种敢于负责的担当和气魄。比如，做协调工作，有时真成了传话筒和二传手，只传达领导交办的事项，缺乏与有关领导和同志共同商讨如何把事情做得更好， 创造性地开展工作。五是深入基层调查研究不够。工作中，有时忙于具体事务，到基层一线调研不多，针对性不强，有时为了完成任务而调研，多了一些官气、少了一些士气。往往是听汇报的多，直接倾听群众意见的少；了解面上情况多，发现深层次问题少。比如，对县委提出的用三分之一时间下基层搞调研活动，在实际工作中却没有做到。即使下基层，有时也是走马观花，蜻蜓点水，让看什么看什么，让听什么听什么。在基层帮扶工作上，有时只注重出谋划策，抓落实、抓具体的少,对群众身边的一些小事情、小问题关心少、关注不够。六是主观能动性发挥不够。自认为在办公室工作多年，已经能够胜任工作，有自满情绪，缺乏俯下身子、虚心请教、不耻下问的态度。对待新问题、新情况，习惯于根据简单经验提出解决办法，创新不足，主观上存在满足现状，不思进取思想，主观能动性发挥不够。七是对工作细节重视不够。作为办公室负责人，存在抓大放小，不能做到知上、知下、知左、知右、知里、知外，有时在一些小的问题上、细节上没有做好，导致工作落实不到位，出现偏差。八是工作效率不是很高。面对比较繁重的工作任务，工作有时拈轻怕重、拖拉应付、不够认真。存在不推不动、不够主动，推一推动一动、有些被动。比如，文稿材料的撰写，有时东拼西凑、生搬硬套、缺乏深入思考。有时也存在着推诿扯皮现象，不能及时完成，质量也难以保证。对于领导交办的事项，有时跟踪、督导的不够，不能及时协调办理，缺乏应有的紧迫感，缺乏开拓创新精神，致使工作效率不高。二、产生问题的原因分析认真反思和深刻剖析自身存在的问题与不足，主要是自己没有加强世界观、人生观、价值观的改造，不注重提咼自身修养，同时受社会不良风气的影响，在具体应对上没有很好地把握自己，碍于情面随波逐流。产生问题的原因主要有以下几方面。（一） 自身放松了政治理论学习。对政治理论学习的重要性认识不足，重视程度不够。尤其是在处理工作与学习关系方面，把工作当成硬任务，把学习当作软指标，对政治理论学习投入的心思和精力不足，缺乏自觉学习的主动性和积极性。（二） 宗旨意识有所淡化。由于乡镇工作比较辛苦，从基层回到机关工作后，产生了松口气的念头，有时不自觉产生了优越感和骄傲自满的情绪。听惯了来自各方面的赞誉之声，深入基层少，对群众的呼声、疾苦、困难了解不够，没有树立较强的大局意识和责任意识，使得自己有时会片面地认为只要做好本职工作，完成领导交办的任务就行了，而未能完全发挥自身的主观能动性，缺乏做好工作应有的责任心和紧迫感（三）忧患意识不强只是片面看到了自身工作生活环境的变化，吃苦耐劳的精神有些缺乏，开拓进取、奋发有为、敢于冲锋、勇于担当的锐气有所弱化。有做太平官的意识，身处领导岗位，求新、求发展意识薄弱，表率作用发挥得不够好，忽视了工作的积极性、主动性和创造性。（四）勤政廉洁意识有所弱化。随着自身经济条件的改善，降低了约束标准，勤俭节约的传统美德有些淡化，对奢靡之风的极端危害性认识不足，没有引起高度重视诚然，造成自身存在问题的原因远不止这些，还有很多，如自身的固化思维方式，缺乏居安思危的深层次思考等。三、今后的努力方向和改进措施查摆问题，剖析根源，关键在于洗澡治病、解决问题。本人决心从党性原则出发，端正态度、认真对待，在今后的工作中采取强有力措施，立行立改，取得实效。（一）求真务实办公室主任作为承上启下、协调全局、沟通内外的重要角色，要立足发展、改革的新形势、新情况，以务实的作风和良好的品质做出表率。一是增强大局意识。要站在全局高度想问题，立足本职岗位做工作。要注重换位思考，真正做到想领导之所想、谋领导之所谋，及早提出比较成熟的意见和建议，供领导决策参考最新资料推荐要善于从纷繁复杂的事务性工作中解脱出来，理清思路，明确目标，发挥自己应有的作用。二是增强超前意识。要认真研究领会组织意图和领导思路，围绕领导关心的