流行病学课件：实验流行病学

1实验流行病学ExperimentalEpidemiology2第一部分：要点复习目的要求1、掌握实验研究的基本原理；2、掌握随机/盲法的目的、种类和应用；3、掌握意向性分析、遵循研究方案和接受干预措施分析方法的应用、效应估计指标。3流行病学研究方法观察法描述流行病学分析流行病学横断面调查监测生态学研究产生假设病例对照研究队列研究检验假设实验法实验流行病学验证假设数理法理论流行病学临床试验现场试验社区干预4将来自同一总体的研究人群随机分为试验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病(死亡)情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。又称干预研究（interventionstudy）、流行病学实验（epidemiologicalexperiment）研究。实验流行病学：研究总体随机分组分组隐匿统计分析比较结果样本试验组（干预措施）对照组（对照措施）干预和结局发生时序随访观察原理示意图比较：1.结局事件发生与否2.结局变量在两组间改变的水平盲法6基本特征前瞻性：干预在前，效应在后；实施干预：需要对试验组施加由研究者所控制的一种或多种干预措施(如疫苗、药物、治疗措施)随机化：将样本中的研究对象随机分配到实验组和对照组中去。有对照：必须有平行的对照组，要求两组除干预措施以外各方面具有可比性盲法：临床试验中为了去除人（包括研究对象、观察组及资料整理和分析者）的主观心理因素对研究结果产生的某些干扰作用7主要研究类型临床试验（clinicaltrial）现场试验（fieldtrial）社区试验（communitytrial）研究对象病人正常人群或亚临床正常人群或亚临床随机分组单位个体个体社区/某一人群或亚人群目的评价药物/治疗手段的效果评价某种预防手段的效果评价某种预防手段的效果举例某新药治疗胃溃疡的效果乙肝疫苗效果的评价水加氟预防齿/食盐加碘预防地方性甲状腺肿8优点局限性实验性流行病学的优点与局限性1、施加可控干预进行前瞻性研究，因果时序明确2、随机化做到了各组有相似特征，提高可比性，减少混杂3、分组隐匿，可避免选择偏倚4、可采用盲法，避免受试者、观察者和（或）数据分析者主观心理因素对研究结果产生的干扰作用1、干预存在风险，伦理学问题2、要求研究对象依从性较高，随访时间长导致失访难以避免3、实验设计和实施条件要求高、难度较大、费时费力4、盲法难以实现，部分干预不适合采用盲法9流行病学实验研究中应注意的问题1、伦理道德问题2、预实验(pilotstudy)在正式实验前，作一次少量人群的实验，以检验实验设计的科学性和可行性，以免设计不周导致人力，物力，和时间的浪费。另外，预实验也可以取得一些资料和数据，作为正式实验时修订试验设计的参考。3、随机化分组与均衡性问题

10第二部分：课题解析11【课题一】问题1：该研究的研究设计是什么？判断依据是什么？答案提示：本研究设计为流行病学实验中的社区试验。判断依据是前瞻性研究，进行了干预，分为对照组和干预组，分组上是以整个社区作为分组单位。12问题2：该研究属于真实验还是类实验？依据是什么？作业

13问题3：该研究与前瞻性队列研究相比，有何根本差异，该差异如何影响研究的真实性？答案提示：根本的差异是本研究进行了干预。队列研究是观察性研究，不能对研究对象实施干预措施；而与之相对应的社区试验，其干预措施是人为施加的，是可控的，能够避免一些信息的偏倚，与非干预组相比能有效反映干预措施对结果的影响；此外，社区试验中能观察到干预前、干预过程和效应发生的全过程，因果推断的证据力度更大。14问题4：该研究可以计算哪种疾病描述指标？答案提示：

可计算死亡率，病死率，生存率。15

疾病描述指标：临床试验常用指标16现场试验评价指标其他评价指标17问题5：请计算干预组的保护率、效果指数、相对危险度降低、绝对危险度降低和需要干预多少例才能减少1例总死亡？答案提示：18问题6：上述效果指标与RR、AR、AR%有何区别与联系？在本研究中是否也可以用RR、AR、AR%来报告研究的干预效果？答案提示：在算法上RR为效果指数的倒数；AR为绝对危险度降低的负数。AR%算法与相对危险度降低相似。在干预研究中，由于预期干预效果为保护因素，所以对照组的率一般要高于或等于干预组；而在队列研究中暴露因素有可能是保护因素也有可能是危险因素。可以用RR、AR、AR%来报告。19问题7：采用上述方法收集死亡病例有何优缺点？作业

20问题8：该研究对干预的描述是否合适？为什么？答案提示：干预措施不合适：具体的干预措施以及如何实施干预措施的途径没有明确。如通过组织和健康教育？具体的细则和标准是什么？对于对照组（患者）不提供任何干预措施也不符合基本伦理学原则。21问题9：该研究中，最突出的偏倚有哪些？如何改进？答案提示：选择研究社区、及研究人群上有较大选择偏倚；混杂偏倚，因为没有采用随机分组；没有列出具体的干预措施，对于干预措施也没有一定的标准，在评估干预措施时有较大的信息偏倚。改进方法：随机选择两个区，各自选择四个社区，人口、社会经济学构成、上述疾病发病率相似；每个区的四个社区随机选两个作为干预，两个作为对照；在干预措施方面，是对干预组进行健康教育和疾病管理（有统一的值得推荐的或推行的健康教育标准）+常规治疗，而对照组仅为常规治疗（原文章中不给予任何干预措施不符合伦理学标准），再评估干预措施的效果。22【课题二】问题1：该研究的研究设计是什么？判断依据是什么？这一研究设计和课题一的研究设计有何区别与联系？答案提示：该研究是实验流行病学研究中的现场研究。判断依据是：前瞻性研究，分为对照组和干预组，有干预措施；是以健康人群作为对象，研究分组是以个体作为分组单位。区别：分组的单位是不一样的（本研究是以个体作为分组单位，课题一是以社区为单位分组的）；联系：都是实验流行病学研究，都是前瞻性研究，都有干预。23问题2：与课题一的研究设计相比，该研究涉及从哪方面提高了研究效度？答案提示：

与课题一相比，本研究在分组上采用了随机化分组，干预措施明确，有明确的评价指标。24问题3：实验研究在招募对象时需要知情同意，你认为该研究的知情同意中应该包含哪些内容？答案提示：

知情同意应该包括研究的目的、内容、时间、地点、可能接受到的干预处理、可能发生的不良事件、可能的获益、保密问题及相应的责任权利等。25问题4：该研究的随机分组方法属于哪一类？方法是否清楚？是否合适？基于该方法能否判断为真随机？随机分组主要用来控制哪方面的偏倚？是否可以保证控制这类偏倚？随机分组控制偏倚的效果与哪些因素有关？答案提示：采用分层随机分组；方法较清楚，在本研究中按年龄分层再随机分组，保证了各组的年龄分布均衡，较为合适；基于目前的描述不能判断是否为真随机，因为没有提供具体采用随机的步骤与方法，每个人对应的随机数字编号等，保证每个人进入分组的概率是一样的。随机化分组主要用来控制混杂偏倚，不能完全保证控制这类偏倚，因为可以造成混杂的因素很多，难以预测，只能尽可能使得干预组与对照组的基本特征均衡可比。随机分组控制偏倚的效果与样本量、研究人群的特征（可能产生混杂作用的某些因素）分布是否均匀。26问题5：三组人群的抗体滴度阳转率和增长倍数均没有统计学差异，是否可以说三种疫苗的效果一致？为什么？答案提示：不可以有可能由于样本量较小检验不出差异导致的假阴性，需要检验把握度方能判断；还有组间差异在多大范围内方能认为是等效性（等效性检验）；还有其他不良事件发生率、效果指数的指标没有进行比较。27问题6：基于该研究结果，是否可以判断三种疫苗均对流感具有保护作用？为什么？作业

28问题7：疫苗临床试验对选择研究现场和研究对象有何要求？答案提示：研究现场：人口相对稳定，流动性小，有足够数量；预期结局事件(如疾病)在该地区有较高而稳定的发生率；评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该疾病流行的地区；较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全等；领导重视，群众愿意接受。29问题7：疫苗临床试验对选择研究现场和研究对象有何要求？答案提示：研究对象：对干预措施有效，未患流感及未接种过流感疫苗的人群；研究对象的代表性好；预期结局事件发生率较高；容易随访的人群；干预措施对其有益或至少无害；依从性好、乐于接受并坚持试验。30问题8：该研究存在哪些缺陷？哪些方面需要改进？答案提示：

本研究的缺陷及需要改进的地方包括：干预的具体内容需要详细写清楚（接种时间，方式，部位等）；随机的方法步骤需要写清楚；没有进行样本量的估计；研究中没有采用盲法，最好采用盲法及写明如何采用盲法的具体步骤。31【课题三】问题1：该研究的研究设计是什么？答案提示：本研究采用实验流行病学研究中的现场试验。32问题2：该研究的样本量估计方法是否合适？实验研究的样本量计算与队列研究有何差异？队列研究结果是否比实验研究结果更稳定？答案提示：该研究样本量估计方法不合适；因为研究目的是学生中的加碘干预的预防研究，所以基线的甲状腺肿发生率应该为学生的甲状腺预期（预期）发生率，本身患有甲状腺肿的患者需要排除。实验研究和队列研究的样本量计算没有什么本质的差别。33干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率以及两者差异的大小显著性水平α检验效能1-β单侧检验或双侧检验p1：对照组发生率p2：试验组发生率：（p1+p2）/2Zα:为α水平相应的标准正态差Zβ:为1-β水平相应的标准正态差N:为计算所得一个组的样本大小非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率p0暴露组与非暴露组的发病率之差显著性水平α检验效能1-β(p1+p0)/2P1：暴露组预期发病率P0：对照组预期发病率N：为计算所得一个组的样本大小实验流行病学样本量计算队列研究样本量计算34队列研究的结果并不比实验研究结果更稳定队列研究按是否暴露分组，在研究阶段暴露与非暴露情况可能会转变且很难做到定量估计暴露，而实验流行病学研究中分组是人为分组且可以定量，且对于依从性较好人群分组情况发生改变情况较少；实验研究的分组完全是按照随机化的原则来确定的，提高结果的可比性，减少了误差和偏倚，能够提供比队列研究更为科学和精确的结果。问题2：队列研究结果是否比实验研究结果更稳定？35问题3：对于该研究目的，该研究的研究现场选择是否合适？研究对象选择是否合适？为什么作业

36问题4：纳入和排除标准的设定依据是什么？排除标准设立过严或过松对研究结果的真实性有何影响？请针对该研究目的，提出合适的纳入和排除标准？答案提示：纳入依据：选择对干预措施有效的人群；选择预期发生率较高的人群；依从性要好。排除依据：避免选择实验对其有害（禁忌症）的人群、可能失访者或者可能拒绝参加实验者。设立过严可能导致人群的代表性较差，影响结果外推；设立过松，一些相关因素可能产生干扰，扭曲干预与结局的关联。纳入标准：8-10岁的2-4年级在校学生。排除标准：已经患有甲状腺肿大者、已经在食用加碘盐的学生。37【课题四】问题1：该随机分组方法属于哪类随机方法？随机分组方法常用的有哪几类？该研究的随机分组方法与其他随机方法相比有何优缺点？答案提示：属于简单随机化分组；常用的有简单随机化分组、区组随机化分组和分层随机化分组；优点是简单易行，随时可用。缺点是在研究对象例数较少时，由于随机误差难以保证组间病例数的均衡，各组例数可能会出现不平衡现象；38问题2：随机分组与随机抽样控制的偏倚有何不同？随机分组所控制的偏倚是否可以用其他方法来控制，他们各有何优缺点？答案提示：随机分组控制混杂偏倚，随机抽样控制选择偏倚；控制混杂偏倚，在设计阶段：随机分组，匹配和限制性进入；在分析阶段：分层、标准化、多因素分析39问题3：在该研究中，如果直接在药盒上标记为A或B作为双盲方法，你认为与该研究所用盲法哪个更好？为什么？答案提示：研究中所用的盲法更好；直接在药盒上标记A或B，当A或B组中有一人发现使用的药物时，容易告诉其他受试者，进而使得盲法失效。40问题4.1：盲法主要控制哪类偏倚？该偏倚的来源有哪些？盲法是否可以确保消除该类偏倚？是否所有的随机对照试验都可以使用盲法？答案提示：主要控制信息偏倚，信息偏倚来源于研究对象、研究者、测量仪器；不能保证，但可以尽量的减少。并非所有研究都适用盲法，例如，比较手术疗法和保守疗法治疗某病的效果，探讨功能训练或针灸疗法的疗效，评定生活习惯对疾病的影响等。在这种情况下，盲法难以实施，只能采用非盲法评定；另外，如果临床试验的效应指标是明确的硬指标（如存活或死亡），很少受主观因素影响，采用非盲法也可以得到比较满意的效果；41问题4.2：单盲、双盲和三盲分别是指什么？控制的偏倚有何不同？答案提示：单盲：研究对象不知道自己的分组和所接受处理情况，但观察者和资料收集分析者知道；双盲：研究对象和观察者都不知道分组情况，也不知道研究对象接受的处理措施；三盲：研究对象、观察者和资料整理分析者均不知道研究对象的分组和处理情况，只有研究者委托的人员或是药物的制造者知道，直到试验结束时才公布分组和处理情况；控制的偏倚是各自被盲对象带来的信息偏倚42问题5：在临床试验中，安慰剂对照与标准相比有何优缺点？哪些疾病的试验适合安慰剂对照，哪些适合标准对照？判断依据是什么？作业43【课题五】问题1在该研究中，使用密封信封的目的是什么？是否属于盲法？如果不是与盲法有何不同？答案提示：使用密封信封的目的是分组隐匿，防止征募病人的研究人员和病人在分组前知道随机分组的方案，是防止分组方案提前解密的方法。不属于盲法，盲法要求医生和病人，不知道病人进行的是何种处理，而在此研究中密闭信封打开后医生及病人可以知道自己的分组。44问题2在该研究中，是否使用了盲法？如有，使用了何种盲法？如果没有，是否可以使用盲法？如可以，该如何使用盲法？答案提示：本研究没有使用盲法；也可以使用盲法，可以在资料分析等阶段进行盲法，拍x光胸片的医生可以使用盲法。45问题3该研究属于什么类型的实验研究？与课题一和课题二在研究目的和研究对象上有何异同？在研究设计方法上有何异同？这些异同如何导致研究的真实性的改变？答案提示：该研究属于临床试验，以病人为研究对象，用于评价治疗方法的效果；课题一社区试验，以自然人群为研究对象，用于评价疾病预防控制措施的效果。课题二是现场试验，以自然人群为研究对象，用于评价疫苗的防治效果。没有本质区别，方法设计都是流行病学实验4646分析举例治疗组对照组随机分组人数201200换组或失访人数31150151602520?50316?1结局事件人数意向性分析P1=(50+1)/201=25.4%P0=(16+3)/200=9.5%接受干预分析P1=(50+3)/(201-31-20+15)=32.1%P1=(16+1)/(200-25-15+20)=9.4%遵循研究方案P1=50/150=30.0%P1=16/160=10.0%47问题4：请画出该研究对象流程图。48问题5：请分别采用意向分组分析法、遵循研究方案分析法和接受干预措施分析法分析两组的明显好转率，并分析链霉素治疗的疗效。作业