高血压药物治疗相关蛋白遗传多态性与个体化用药课件

高血压药物治疗相关蛋白遗传多态性与个体化用药Pharmacogenomicsandselectionofantihypertensivedrugs中南大学临床药理研究所高血压药物治疗相关蛋白遗传多态性与个体化用药Pharmaco一、背景高血压药物治疗中一个普遍的问题是药物的疗效及不良反应不稳定，存在明显个体差异;

受体阻断药和血管紧张素转换酶抑制药在治疗高血压病时分别有15-35%和10-30%的病人无明显疗效；在剂量需求上，有效治疗剂量范围很大，如美托洛尔12.5-200mg，卡托普利6.25-25mg，维拉帕米80-480mg。一、背景高血压药物治疗中一个普遍的问题是药物的疗效及不良Materson等人在一个大型随即双盲试验中，对1296名DBP在95~105mmHg的男性高血压患者单药降压疗效观察发现，DBP控制在90mmHg以下的患者比例均未超过60%——MatersonBJ,RedaDJ,Cushman,etal.Single-drugtherapyforhypertensioninmen:Acomparisonofsixantihypertensiveagentswithplacebo.TheDepartmentofVeteransAffairsCooperative-StudyGrouporAntihypertensionAgents.NEnglJMed,1993,328(13):914~21Materson等人在一个大型随即双盲试验中，对1296名D每种药物的疗效在不同群体中也不稳定HuiKK等发现，亚裔比美国白人对降压药（钙拮抗剂、ACEI）更容易发生药物不良反应，治疗过程中减少药量更普遍%每种药物的疗效在不同群体中也不稳定HuiKK等发现，亚裔比Rx+

=

Rx+

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????Rx+

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Rx+=Rx+=????Rx遗传因素年龄性别吸烟饮酒妊娠药物肝脏功能肾脏功能早在上个世纪50年代，Motulsky就提出遗传因素是导致这种差异的重要原因MotulskyA.Drugreactionsenzymes,andbiochemicalgenetics.JAmMed.遗传因素年龄性别吸烟饮酒妊娠药物肝脏功能肾脏功能所有个体生下来就彼此不一样一个人的基因组有3～4万基因27.1亿bp142万单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism,SNP）1.91kb/SNP人类基因变异插入或缺失短串连片段重复单核苷酸多态性所有个体生下来就彼此不一样一个人的基因组有相关大量研究证实，不同药物反应相关蛋白基因型导致抗高血压药物的不同疗效相同的药物在某些人群中容易降解失效，疗效差，副作用也少；而在另一些人群中的疗效较好，但不良反应也较多相关大量研究证实，不同药物反应相关蛋白基因型导致抗高血压药物抗高血压药物分类利尿药Beta受体阻滞钙通道阻滞剂(加钙通道变异)血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素II受体阻滞剂抗高血压药物分类利尿药药物代谢酶基因多态性药物wt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/m疗效与毒副作用药物作用靶蛋白基因多态性药物代谢酶基因多态性药物wt/wtwt/mm/mwt1、利尿剂Turner等发现G蛋白β3的C825T多态性是双氢克脲噻降低舒张压和收缩压的有效预测因子：携带TC和TT基因型者治疗后收缩压和舒张压降低明显高于CC基因型者。(TurnerST,SchwartzGL,ChapmanAB,etal..Hypertension.2001,37(2Part2):739-43.)1、利尿剂Turner等发现G蛋白β3的C825T多态性是双Cusi等人观察发现，在使用利尿剂治疗两个月后，α-内收蛋白基因有Trp460突变（Gly/Trp)的患者的平均动脉压比野生型Gly/Gly者明显下降。(CusiD,BarlassinaC,AzzaniT,etal.Lancet,1997,349(9062):1353-7.)Cusi等人观察发现，在使用利尿剂治疗两个月后，α-内收蛋白Rau等报道，ß-受体阻滞剂美托洛尔的代谢与CYP2D6基因多态性明显相关，低代谢型血药浓度可数倍于高代谢型者体重剂量标准化后的美托洛尔血药浓度每个基因组0*等位基因数基因型（RauT,HeideR,BergmannK,etal.EffectoftheCYP2D6genotypeonmetoprololmetabolismpersistsduringlong-termtreatment.Pharmacogenetics.2002，12(6):465-72.）2、ß-受体阻滞剂

Rau等报道，ß-受体阻滞剂美托洛尔的代谢与CYP2D6基Wuttke等人通过人群调查发现，CYP2D6发生基因突变，在相同剂量条件下，其所介导代谢的ß-受体阻断药美托洛尔在突变型纯合子中的血药浓度比野生型纯合子高2-3倍。在突变型纯合子中发生严重不良反应的危险性比野生型要高5.2倍。Wuttke等人通过人群调查发现，CYP2D6发生基因突变，根据CYP2D6基因型调整剂量根据CYP2D6基因型调整剂量Ser49

GlyGly389ArgBeta1肾上腺素受体遗传多态性Ser49GlyGly389ArgBeta1肾上腺素Arg389Gly389异丙肾上腺素对数浓度腺苷酸环化酶活性(pmol/min/mg)Arg389Gly389异丙肾上腺素对数浓度腺苷酸环化酶活性不同基因型受试者心率反应与

1受体389多态性相关P<0.001

P=0.027

389R/R

399G/GHeartrateresponsestovaryingdosagesofmetoprololinthesubjectswithdifferent

1-adrenergicreceptorgenotypes

不同基因型受试者心率反应与1受体389多态性相关P<0ReductioninBPP=0.013ReductioninDBP(mmHg)P=0.172Plasmametoprolol(ng/mL)Heartrateresponsestovaryingdosagesofmetoprololinthesubjectswithdifferent

1-adrenergicreceptorgenotypes

ReductioninBPP=0.013ReductiBloodpressureresponsetometoprololmonotherapyinhypertensionpatientsstratifiedaccording

1-adrenergicreceptorGly389Arggenotypes.BloodpressureresponsetometBloodpressureresponsetometoprololmonotherapyinhypertensionpatientsstratifiedaccording

1-adrenergicreceptorSer49Glygenotypes.BloodpressureresponsetometBloodpressureresponsetometoprololmonotherapyinhypertensionpatientsstratifiedaccording

1-adrenergicreceptordiplotypes.Bloodpressureresponsetomet血管紧张素III型受体（AGT1R）介导AngII的主要作用：血管收缩加压作用近曲小管钠转运醛固酮分泌3、ACEI类血管紧张素III型受体（AGT1R）介导AngII的主要作血管紧张素I受体（AGT1R）A1166C突变三种基因型：AA，

AC，CC与AGT1R拮抗剂降压作用相关血管紧张素I受体（AGT1R）Contraction(%KCL)AngiotensinII(Logmol/L)1165CCAA+ACAGT1RA1166CIsAssociatedWithanIncreasedResponsetoAngiotensinIIinHumanArteries(Hypertension.2000;35:717.)Contraction(%KCL)AngiotensinA1166C突变与AGT1R拮抗剂（Losartan）和AngII的体液性和肾性血液动力学效应有关；C等位基因与肾内和外周AngII活性增强相关。A1166C突变与AGT1R拮抗剂（Losartan）和氯沙坦(Losartan)的降压作用与AGT1R多态性*

p<0.05vs用药前；+P<0.05vsAA*+2h3h△

MAP,mmHgAC/CCAA氯沙坦(Losartan)的降压作用与AGT1R多态性*肾小球滤过率（ml/min/1.73m2）11341053*肾血浆流量（ml/min/1.73m2）6422653528*肾血流量（ml/min/1.73m2）11033792439*滤过分数0.20

0.010.17

0.01**肾血管阻力（mmHg/L/min）783 905**尿钠排泄（mmol/min）383134644

AAAC/CC(n=30)(n=36)基因型生理参数*p<0.05;**p<0.01自：MillerJA,etal:KidneyInternational.1999;56:2173-2180AGT1RA1166C基因型对肾血液动力学肾小球滤过率（ml/min/1.73m2）110.00.10.20.30.4AACCAC*

P

<0.05nmol/L**BaselineplasmaaldosteroneIsrelationtoAT1RA1166Cgenotype(Hypertension.2000;36:411.)0.00.10.20.30.4AACCAC*P<0.0502575100150AACCACng/L12550*

P

<0.05BaselineplasmaANP

IsrelationtoAT1RA1166Cgenotype(Hypertension.2000;36:411.)02575100150AACCACng/L12550*P血管紧张素转化酶抑制剂由CYP2C9代谢,其基因多态性与该类药物的药代动力学和药效学均有影响（内容需补充）血管紧张素转化酶抑制剂由CYP2C9代谢,其基因多态性与该类4、钙拮抗剂钙拮抗剂尚无特异相关的基因多态性但已有较多研究证实，有些基因多态性，如ACE基因，一氧化氮合成酶（eNOS）基因Glu298Asp变异以及AT1R基因A1166C多态性均与多数降压药疗效相关4、钙拮抗剂钙拮抗剂尚无特异相关的基因多态性药物基因组学从基因水平给出了基因的多态性与药物效应的关系，基因的多态性与药物效应的差异具有相关性；虽然药物基因组学并不能改善药物的效应，但这种关系能辅助临床人员在预测某一特定药物时，患者属何种反应人群，使医生为患者选择疗效最佳的剂量成为可能。药物基因组学从基因水平给出了基因的多态性与药物效应明天基因护照geneticpassport外源性物质接触诊断预防监视选择药物和剂量治疗基因型导向预防和“量体裁衣治疗”今天诊断治疗监视基因分型诊断导向治疗选择药物和剂量明天基因护照外源性物质接触诊断预防监视选择药物和剂量治疗TheWallStreetJournal,Friday,April16,1999TheWallStreetJournal,Frida采用基因芯片等技术检测个体基因型，根据个体基因型实施基因导向性个体化治疗采用基因芯片等技术检测个体基因型，根据个体基因型实施基因导向GenedirectedindividualizedtherapyGenedirectedindividualizedt药物代谢酶变异基因型代谢或活化的药物活性变化用药建议CYP2C9CYP2C9*3洛沙坦losartan依贝沙坦irbesartan活性下降突变基因纯合子（CYP2C9*3/*3）个体，代谢两药生成的活性产物减少，疗效下降，应适当增加剂量CYP2C19CYP2C19*2CYP2C19*3普萘洛尔（propranolol）无活性突变基因纯合子（CYP2C19*2/*2,CYP2C19*3/*3）或杂合子个体，普奈洛尔血药浓度升高，毒副反应增加，应减少剂量根据基因变异高血压用药调整意见参考表

药物代谢酶变异基因型代谢或活化的药物活性变化用药建议CYP2药物代谢酶变异基因型代谢或活化的药物活性变化用药建议CYP2D6CYP2D6*10美多洛尔异喹胍吲哚拉明乌拉地尔丁呋洛尔噻吗洛尔布非洛尔吲哚洛尔普奈洛尔卡维地洛波吲洛尔活性下降