药理学教学课件：胰岛素及口服降糖药

胰岛素及口服降糖药

糖尿病是一种以高血糖为共同特征的常见的内分泌代谢疾病，是由于胰岛素绝对或相对不足而引起的。主要临床症状为：多尿、多饮、多食、消瘦(三多一少)。血糖值的正常范围空腹血糖3.9-6.1mmol/L餐后2小时血糖3.9-7.8mmol/L糖尿病发达国家中继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染病。

与非糖尿病人群相比：肾功能衰竭高17倍脑卒中高4-10倍失明高25倍下肢溃疡及截肢高20倍

分类Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病，特发性β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)

其他类型

任何类型的糖尿病都有可能在疾病的某一阶段需要使用胰岛素治疗，这种对胰岛素的需要不应成为糖尿病的分类基础！环境因素遗传因素免疫紊乱HLAII类基因病毒感染（柯萨奇）某些食物、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失I型糖尿病遗传环境2型糖尿病II型糖尿病的发病机制正常胰岛素抵抗胰岛素分泌↓糖尿病基因糖尿病相关基因肥胖饮食活动年龄(岁)2030405060糖尿病治疗方法

Ⅰ型糖尿病普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射)普通胰岛素结构改造(猪胰岛素β链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、β细胞系、非胰岛细胞等）Ⅱ型糖尿病控制饮食药物治疗常用药物种类

磺酰脲类（格列本脲）双胍类（二甲双胍）

α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮、脂肪代谢干扰剂、β3肾上腺受体激动剂）餐时血糖调节剂----促胰岛素分泌剂（瑞格列奈）醛糖还原酶抑制剂（依帕司他）胰岛素治疗第一节胰岛素及胰岛素类似物一.胰岛素（一）药理作用－－对物质代谢的影响

糖代谢

：降血糖

胰岛素使血糖利用增加来源减少促进细胞膜对葡萄糖的转运，增加外周组织对糖的摄取。诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶等，加速葡萄糖的酵解和氧化。促进糖原的合成和贮存，同时又抑制糖原分解和异生。

血糖降低胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，FFA、酮体生成减少。促进脂肪合成、抑制脂肪分解蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。促进蛋白质合成、抑制蛋白质分解和肝糖异生钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少（二）作用机制

胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个13kD的α-亚单位两个90kD

的β-亚单位

α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。作用机制假说胰岛素诱导第二信使形成与InsRα-亚单位结合，激活β-亚单位的自身磷酸化，激活β-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运（三）体内过程

口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，t1/2仅为9-10分钟，但作用可维持数小时主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射（四）临床应用重症糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等，两者治疗原则不一样）合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤等低血糖

最为常见血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死低血糖的症状及预防:

治疗：轻者可口服糖水重者应立即静脉注射50%葡萄糖注射液20~

40mL

“无警觉性低血糖昏迷”。（五）不良反应2.过敏反应

多为使用牛胰岛素所致机制：刺激机体产生IgE等相应抗体。症状：一般轻微而短暂，偶见过敏性休克。治疗：必要时用H1受体阻断药和糖皮质激素治疗。3.反应性高血糖低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖4.胰岛素耐受性

5.脂肪萎缩

6.屈光不正

7.胰岛素水肿

胰岛素耐受性–胰岛素抵抗

(insulinresistance,INR)

定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低。

分类急性型：

血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症

抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）二．人胰岛素类似物通过生物工程合成产生。主要有两类：1、速效胰岛素类似物：门冬胰岛素赖脯胰岛素—模拟餐时胰岛素分泌模式2、超长效胰岛素类似物：甘精胰岛素—可控制全天血糖第二节口服降糖药一、磺酰脲类(促胰岛素分泌药)

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(chlorpropamide)

格列本脲(glibenclamide)

格列吡嗪(glipizide)

格列美脲(glimepride)

格列齐特(gliclazipe)

格列喹酮(gliquidone)

磺酰脲类－作用机制胰岛B细胞膜胞吐释放INS

受体ATP敏感的钾通道电压依赖性钙通道磺酰脲类药物(一)药理作用机制

降血糖内源性胰岛素释放增加（胰岛β细胞）降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上InsR的数目和亲和力）对水排泄的影响格列本脲、氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用对凝血功能的影响第三代磺酰脲类的特点抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力(二)体内过程

口服易吸收血浆蛋白结合率很高

t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作用最弱主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出(三)临床应用

糖尿病

胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量氯磺丙脲：促进ADH分泌，治疗尿崩症

(四)不良反应

胃肠道反应中枢神经系统症状粒细胞减少，黄疸及肝损害

持久性低血糖二、餐时血糖调节药—瑞格列奈——

模仿胰岛素的生理性分泌（促胰岛素分泌药）

与胰岛素β细胞上特异性受体结合→关闭ATP依赖的K+通道→抑制K+从β细胞外流→细胞膜去极化→Ca2+通道开放→储存的胰岛素释放15min起效，1h内达峰值，半衰期为1h，主要用于II型糖尿病。三、双胍类（胰岛素增敏剂）

药理作用影响糖代谢使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加促进组织对葡萄糖的摄取减少肝细胞糖异生减慢葡萄糖在肠道的吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合降低胰高血糖素

临床应用轻症糖尿病，肥胖病人不良反应乳酸性酸血症及酮尿苯乙双胍（70年后弃用）糖尿病昏迷发作病史用药史体症实验室检查低血糖突然

出汗,心慌,性格异常,昏迷胰岛素,优降糖等瞳孔放大,心跳快,出汗,神志模糊,昏迷

血糖<2.8mmol/L,尿糖(-)酮症酸中毒

1-24h多尿,口渴,恶心,呕吐,腹痛无用药史或停胰岛素轻中度脱水

Kusmaul呼吸血糖16.7-33.3mmol/L,尿糖、尿酮体强阳性

非酮症高渗性糖尿病昏迷1-14d老年,失水,40%可无糖尿病史利尿药,激素,透析严重脱水,血压下降,有病理反射血糖多>33.3mmol/L,尿糖阳性,尿酮(-)或(±),血浆有效渗透压>320-340mosm/l乳酸酸中毒1-24h有心肺肝肾病史双胍类（降糖灵等）深大呼吸,皮肤潮红,发热,深昏迷血乳酸>5mmol/L,阴离子间隙>18mmol/L,血PH<7.35糖尿病昏迷的鉴别诊断四、α

-葡萄糖苷酶抑制剂

新型口服降糖药阿卡波糖

葡萄糖生成减少机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶glycoside-hydrolase阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量可有效抑制餐后高血糖罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮临床应用

产生胰岛素抵抗的糖尿病病人Ⅱ型糖尿病五、噻唑烷酮类化合物（胰岛素增敏剂）

药理作用作用于过氧化物酶增殖体激活受体γ(peroxisomalproliferatoractivatedreceptorγ,PPARγ)改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖纠正脂质代谢紊乱改善胰岛β细