阿卡波糖获益机制新突破-课件

幻灯片思路

（演讲时请删除本页）前言吃碳水化合物是中国人的习惯阿卡波糖经典作用机制是延缓碳水化合物吸收然而，被推到小肠下端的碳水化合物会发生什么反应？是否可以进一步解释阿卡波糖，特别是100mg的获益机制？研究介绍研究结论：拜唐苹降糖与磺脲相当，显著降低餐后血糖；减重，改善胰岛素抵抗；改善肠道菌群，改变胆汁酸构成机制分析一般认为胆汁酸主要参与脂代谢的调节近年发现胆汁酸对糖代谢平衡也有重要作用其中菌群的作用不可或缺阿卡波糖可通过肠道菌群-胆汁酸改善胰岛素抵抗，减重阿卡波糖降低大肠癌风险，也可能和胆汁酸相关总结阿卡波糖-肠道菌群-胆汁酸对机体代谢的影响，可以解释阿卡波糖100mg的获益为便于理解，在幻灯片下方备注中有对内容的解释，谨供各位老师参考。1ppt课件幻灯片思路

（演讲时请删除本页）为便于理解，在幻灯片下方备注阿卡波糖获益机制新突破-GUT研究2018年PP-GLU-CN-0120-12ppt课件阿卡波糖获益机制新突破2018年PP-GLU-CN-0120数千年来中国人以谷物等为主要能量来源夏朝（公元前2000年）Science.2009Aug21;325(5943):930-5.水稻养殖（公元前6000年）3ppt课件数千年来中国人以谷物等为主要能量来源夏朝Science.2α-糖苷酶抑制剂的经典作用机制

延缓饮食摄入的肠道内碳水化合物吸收碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠没有阿卡波糖有阿卡波糖空肠回肠空肠回肠无阿卡波糖有阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物1.HanefeldM,SchaperF.ExpertReviewofCardiovascularTherapy.2008;6(2):153-163.2.RosakC,MertesG.CurrDiabetesRev.2009;5(3):157-64.4ppt课件α-糖苷酶抑制剂的经典作用机制

延缓饮食摄入的肠道内碳水化合推到小肠下段及肠道远端的碳水化合物

将发生什么反应小肠结肠粪便消化脂类蛋白质碳水化合物其它营养物质脂类氨基酸单糖其它营养物质食物肠道菌群未消化和不能消化的碳水化合物细菌＋肠壁脱落的细胞＋未发酵的碳水化合物＋木质素＋未吸收的短链脂肪酸(>5%)等发酵作用肠道菌群的发酵作用既往认识比较少吸收临床认识相对充分ClaudeC.Roy,etal.NutrClinPract200621:351-366.5ppt课件推到小肠下段及肠道远端的碳水化合物

将发生什么反应小肠结肠粪YangWY,etal.TheLancetDiabetes&Endocrinology.2014;2(1):46-55.uIU/mL‡‡‡‡****030120180(min)阿卡波糖-基线阿卡波糖-48周‡‡‡†030120180(min)uIU/mL二甲双胍-基线二甲双胍-48周餐后2h血糖(mmol/L)阿卡波糖二甲双胍P=0.0003基线(mmol/L)12.6312.55HbA1c(%)阿卡波糖二甲双胍P=0.90基线(%)7.497.59阿卡波糖二甲双胍阿卡波糖

餐后血糖驱动，降糖同时节约胰岛素6ppt课件YangWY,etal.TheLancetDiab阿卡波糖获益机制，或未被充分认知YangWY,etal.TheLancetDiabetes&Endocrinology.2014;2(1):46-55.MeneillyGS,etal.DiabetesCare.2000Aug;23(8):1162-7.体重相对于基线的变化(kg)为期1年，多中心、开放、随机对照，前瞻性研究，入选中国新诊断2型糖尿病患者784例，随机接受阿卡波糖(300mg/d,n=391)或二甲双胍(1500mg/d,n=393)治疗48周减重一项随机、双盲、多中心研究纳入45例未接受胰岛素治疗的老年糖尿病患者，随机接受阿卡波糖或安慰剂治疗。所有患者均接受6周膳食耐量试验和高糖钳夹试验的预处理，在1年研究结束时，患者再次接受膳食耐量试验和高糖钳夹试验胰岛素敏感性相对于基线的改变化(mg/kg·min-1·[pmol/l]-1)改善胰岛素敏感性两组相比，P＜0.01P=0.0054基线(kg)70.170.770.170.7P=0.0194阿卡波糖(24周)阿卡波糖(48周)二甲双胍(24周)二甲双胍(48周)24周48周7ppt课件阿卡波糖获益机制，或未被充分认知YangWY,etal.GuY,

etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.新诊断中国2型糖尿病患者

阿卡波糖100mgGUT研究-阿卡波糖降糖的肠道菌群机制研究8ppt课件GuY,etal.NatCommun.2017研究目的主要研究目的1、评估阿卡波糖对中国2型糖尿病患者肠道菌群结构组成的影响2、研究阿卡波糖是否通过调控肠道菌群而发挥降糖疗效以及代谢获益研究观察指标HbA1c，血糖，BMI，血脂谱，HOMA-IR，血浆胆汁酸，肠道菌群，和肠道激素等GUT研究GuY,

etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.9ppt课件研究目的主要研究目的GUT研究GuY,etal.Na研究设计及流程多中心随机对照临床研究为期3个月治疗目标：HbA1c<7.0%106例新诊断2型糖尿病患者随机接受阿卡波糖(100mg,tid)或格列吡嗪(5mg,tid)筛查171例排除65例106例入组56例随机进入阿卡波糖组50例随机进入格列吡嗪组5例失访7例失访51例纳入宏基因分析43例纳入宏基因分析10ppt课件研究设计及流程多中心随机对照临床研究筛查171例排除65例1研究结果（一）

--主要临床获益比较11ppt课件研究结果（一）

--主要临床获益比较11ppt课件阿卡波糖100mgtid降低HbA1c与格列吡嗪相当；

显著降低餐后血糖达5.09mmol/LGuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.格列吡嗪阿卡波糖血糖降幅(mmol/L)△HbA1cHbA1c降低幅度（%）△FPGP=0.463P=0.351P=0.154△PPG12ppt课件阿卡波糖100mgtid降低HbA1c与格列吡嗪相当；

显阿卡波糖100mgtid

降低餐后血糖同时减少胰岛素高分泌水平*与治疗前相比,P

<

0.012015105*****0mM030601201808006004002000Pmol/L03060120180**Pmol/L030601201808006004002000*****mM0306012018020151050时间时间时间时间****+静脉血糖静脉血糖胰岛素胰岛素GuY,

etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.格列吡嗪治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后阿卡波糖13ppt课件阿卡波糖100mgtid

降低餐后血糖同时减少胰岛素高分泌阿卡波糖100mgtid治疗3个月减重2.6kgGuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.体重(kg)体重指数(kg/m2)格列吡嗪阿卡波糖对体重的影响△BW△BMIP=0.002P=0.00400.20.40.614ppt课件阿卡波糖100mgtid治疗3个月减重2.6kgGuY,012345阿卡波糖治疗前阿卡波糖治疗后格列吡嗪治疗前格列吡嗪治疗后P=NSGuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.μIU*mmol/lHOMA-IRP=NSP<0.01阿卡波糖100mgtid显著改善胰岛素抵抗,

而格列吡嗪无改善15ppt课件012345阿卡波糖阿卡波糖格列吡嗪格列吡嗪P=NSGuY阿卡波糖100mgtid显著改善血脂谱

而格列吡嗪无改善对血脂的影响阿卡波糖治疗前阿卡波糖治疗后格列吡嗪治疗前格列吡嗪治疗后阿卡波糖治疗前阿卡波糖治疗后格列吡嗪治疗前格列吡嗪治疗后mmol/Lmmol/LTG(甘油三酯)TC(总胆固醇)P=NSP=NSP<0.001P<0.001GuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.16ppt课件阿卡波糖100mgtid显著改善血脂谱

而格列吡嗪无改善对总结临床获益研究结果新诊断2型糖尿病患者，阿卡波糖100mgtid降低HbA1c1.14%，与格列吡嗪降糖水平相当；降低餐后血糖达5.09mmol/L节约胰岛素，改善胰岛素抵抗其他获益包括：显著降低体重，改善TC、TG等血脂谱；而格列吡嗪组改变不明显17ppt课件总结临床获益研究结果新诊断2型糖尿病患者，阿卡波糖100mg研究结果（二）

--肠道菌群和胆汁酸改变比较18ppt课件研究结果（二）

--肠道菌群和胆汁酸改变比较18ppt课件阿卡波糖显著改变肠道菌群，

而格列吡嗪无改变GuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.阿卡波糖显著影响肠道菌群的基因数量，基因丰度和生物多样性19ppt课件阿卡波糖显著改变肠道菌群，

而格列吡嗪无改变GuY,et阿卡波糖100mgtid显著增加有益菌↑

乳杆菌↑双岐菌

↓梭菌↓拟杆菌GuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.阿卡波糖阿卡波糖治疗前阿卡波糖治疗后放线菌拟杆菌变形菌厚壁菌未分类相对丰度阿卡波糖显著提高发酵碳水化物益生菌的丰度，降低腐败蛋白和脂肪的菌丰度20ppt课件阿卡波糖100mgtid显著增加有益菌↑乳杆菌↓梭菌GuGEE多元相关分析：阿卡波糖100mgtid对肠道菌群的调节与主要临床获益密切相关Guetal.,NatComm2017GEE多变量相关分析显示，阿卡波糖所致益生菌丰度和主要临床获益密切相关，包括体重，胰岛素抵抗，血糖，等21ppt课件GEE多元相关分析：阿卡波糖100mgtid对肠道菌群的调基线时，阿卡波糖与格列吡嗪组之间的血浆BA（胆汁酸）水平无差异治疗后，阿卡波糖组的初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例（PBA/SBA）以及游离与结合胆汁酸的比例（UnconBA/ConBA比例）增加格列吡嗪组无差异次级胆汁酸初级胆汁酸阿卡波糖格列吡嗪治疗前治疗后治疗前治疗后阿卡波糖治疗前格列吡嗪治疗前格列吡嗪治疗后阿卡波糖治疗后*P<0.01,+P<0.05阿卡波糖可改变血浆胆汁酸的组成—增加游离胆汁酸，减少次级胆汁酸22ppt课件基线时，阿卡波糖与格列吡嗪组之间的血浆BA（胆汁酸）水平无差阿卡波糖100mgtid对胆汁酸的影响机制：

宿主菌群-胆汁酸共代谢GuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.阿卡波糖显著降低次级胆汁酸生成基因丰度阿卡波糖显著升高血乳酸杆菌和双岐杆菌对胆盐水解酶的贡献23ppt课件阿卡波糖100mgtid对胆汁酸的影响机制：

宿主菌群-胆初级胆汁酸解偶联（BSH）7α-羟化游离胆汁酸次级胆汁酸阿卡波糖100mgtid通过影响肠道菌群

增加游离胆汁酸，降低次级胆汁酸初级胆汁酸解偶联（BSH）7α-羟化游离胆汁酸次级胆汁酸阿卡GEE多元相关分析：阿卡波糖100mgtid的临床疗效与胆汁酸改变密切相关GuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.GEE多元相关分析显示阿卡波糖所致血浆胆汁酸改变与HbA1c,体重,胰岛素敏感性,血压，血脂等密切相关阿卡波糖所致游离胆汁酸升高和次级胆汁酸下降与其降糖外代谢获益相关25ppt课件GEE多元相关分析：阿卡波糖100mgtid的临床疗效与胆总结获益机制结果（1）阿卡波糖100mgtid显著改变肠道内细菌组成乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌显著增加，腐败菌减少二者治疗降糖作用相当，但阿卡波糖治疗后肠道菌群发生显著改变，格列吡嗪治疗后肠道菌群的变化很小；这表明阿卡波糖治疗后远端肠道菌群变化，独立于血糖水平的变化26ppt课件总结获益机制结果（1）阿卡波糖100mgtid显著改变肠道总结获益机制结果（2）阿卡波糖100mgtid可显著改变血浆胆汁酸组成阿卡波糖使血次级胆汁酸↓，游离胆汁酸↑而格列吡嗪血浆胆汁酸组成和总量均不变阿卡波糖治疗后的胆汁酸组成变化与临床结局相关。27ppt课件总结获益机制结果（2）阿卡波糖100mgtid可显著改变血阿卡波糖-肠道菌群-胆汁酸轴的意义28ppt课件阿卡波糖-肠道菌群-胆汁酸轴的意义28ppt课件胆汁酸对脂代谢的影响已为人所熟知血浆胆汁酸合成胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸未结合胆汁酸粪便排出胆汁酸-脂质代谢↓SREBP-1c抑制脂质合成↑PPARα促进脂质分解代谢↑VLDL促进脂质输出刺激脂肪细胞分化→促进脂肪TG储存SREBP-1c：细胞内胆固醇调节蛋白PPARα：过氧化物酶体增殖物激活型受体LefebvreP,etal.PhysiolRev.2009Jan;89(1):147-91.29ppt课件胆汁酸对脂代谢的影响已为人所熟知血浆胆汁酸合成胆汁酸初级次级近年发现，胆汁酸对糖代谢平衡有调控作用(T/G)CA(T/G)CDCA初级胆汁酸次级胆汁酸LCADCAMDCAUDCAHDCAHCA肠道菌群调节胆汁酸代谢肝脏抑制肝脏糖异生和促进肝糖原合成肌肉和褐色脂肪组织增加胰岛素敏感性，增加能量消耗肠道和胰腺调节胰岛素分泌和GLP-1水平胆汁酸构成改变，可通过下列路径激活相应器官的胆汁酸受体（FXR和TGR5等)，以维持糖代谢稳态TrendsEndocrinolMetab.2018Jan;29(1):31-41.30ppt课件近年发现，胆汁酸对糖代谢平衡有调控作用(T/G)CA(T/G而肠道菌群是胆汁酸发挥代谢调节作用

赖以存在的生态系统胆汁酸在肝脏的合成胆汁酸在肠道菌群的代谢受菌群调节TrendsEndocrinolMetab.2018Jan;29(1):31-41.31ppt课件而肠道菌群是胆汁酸发挥代谢调节作用

赖以存在的生态系统胆汁酸阿卡波糖影响菌-宿主胆汁酸代谢机制梭菌/拟杆菌↓7α羟化↓次级BA↓FXR阿卡波糖双歧杆菌/乳酸杆菌↑BSH↑游离BA↑FXR小肠大肠肠肝循环UnconBA/ConBA和PBA/SBA阿卡波糖初级胆汁酸游离胆汁酸次级胆汁酸BSH7α-羟化胆固醇FGF19FXR/TGR5低聚糖和多糖葡萄糖长双歧杆菌和乳杆菌—拟杆菌unconBA/ConBA:游离胆汁酸/结合胆汁酸PBA/SBA:初级胆汁酸/次级胆汁酸游离胆汁酸即为未结合胆汁酸改善胰岛素敏感性改善血糖血脂调节↑↑↑↑↑↑↑GuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.32ppt课件阿卡波糖影响菌-宿主胆汁酸代谢机制梭菌/7α羟化↓次级BA↓次级胆汁酸，特别是脱氧胆酸（DCA）通过多种信号传导途径对肠细胞产生影响，从而导致结肠直肠癌的发生胆汁酸对大肠癌发生风险的影响JiaW,etal.

NatRevGastroenterolHepatol.2018Feb;15(2):111-128次级胆汁酸通过多条信号通路增加结肠癌发生发展风险BA：胆汁酸CRC：结直肠癌阿卡波糖→梭状菌/拟杆菌↓→7a-脱羟↓→次级胆汁酸↓33ppt课件次级胆汁酸，特别是脱氧胆酸（DCA）通过多种信号传导途径对肠Tseng

YH,etal.DiabetesCar