第九章神经系统变性疾病

第九章神经系统变性疾病概述第一节运动神经元病第二节阿尔茨海默病第三节额颞叶痴呆第四节路易体痴呆第五节痴呆的鉴别诊断第六节多系统萎缩第九章神经系统变性疾病

掌握：运动神经元病的分类和诊断；阿尔茨海默病的病因、发病机理、病理、临床表现和诊断；熟悉：运动神经元病的病因、发病机理、辅助检查和鉴别诊断；阿尔茨海默病的辅助检查、鉴别诊断和治疗；多系统萎缩的病因、发病机理、辅助检查和鉴别诊断；了解：运动神经元病、多系统萎缩的病理和资料；多系统萎缩的分类和诊断一组原因不明的慢性进行性损害神经组织的疾病很多变性疾病选择性的损害一定的解剖部位和具有特定生理功能的同一系统的神经元可能变成多个系统的神经元损害，如造成多系统萎缩，也称为多系统变性第九章神经系统变性疾病

概述

病理--神经元丧失临床--为隐袭起病,缓慢进展,病程较长家族遗传史--部分病例可有无有效疗法本组疾病共同特点概述

MotorNeuronDisease

第一节运动神经元病

运动神经元病（MND）是一系列以上、下运动神经元改变为突出表现的慢性进行性神经系统变性疾病临床表现为上、下运动神经元损害的不同组合，特征表现为肌无力和萎缩、延髓麻痹及锥体束征通常感觉系统和括约肌功能不受累第一节运动神经元病

概述

流行病学男性多于女性，1.2~2.5∶1

多中年发病，病程多为2~6年年发病率为1.5~2.7/10万患病率约为2.7/10万~7.4/10万第一节运动神经元病

概述

迄今未明，目前的认识是：遗传背景氧化损害

兴奋性毒性

线粒体和细胞骨架的结构功能目前有多种假说：遗传机制、氧化应激、兴奋性毒性、自身免疫机制、病毒感染及环境因素等第一节运动神经元病

病因及发病机制

1.感染和免疫ALS患者CSF免疫球蛋白升高血中T细胞数目和功能异常，免疫复合物形成抗神经节苷脂抗体阳性2.金属元素MND患者有铝接触史，血浆和CSF中铝含量增高第一节运动神经元病

病因及发病机制

3.遗传因素

4.营养障碍

患者血浆中维生素B1及单磷酸维生素B1减少铜（锌）超氧化物歧化酶基因TARDNA结合蛋白基因突变第一节运动神经元病

病因及发病机制

5.神经递质

兴奋性氨基酸（主要是谷氨酸和天门冬氨酸）的神经细胞毒性作用总之，病因及发病机制仍不明确，可能为各种原因引起神经系统有毒物质堆积，特别是自由基和兴奋性氨基酸的增加，损伤神经细胞而致病第一节运动神经元病

病因及发病机制

肉眼：脊髓萎缩变细光镜：脊髓前角细胞、大脑皮质运动区锥体细胞变性脱失；脑干运动神经核变性泛素化包涵体：存在于患者的神经元细胞胞质内，其主要成分为TDP-43，是ALS的特征性病理改变第一节运动神经元病

病理脊神经前根变细，轴索断裂，髓鞘脱失，纤维减少锥体束自远端向近端发展，出现脱髓鞘和轴突变性肌肉呈现失神经支配性萎缩晚期，体内其它组织如心肌、胃肠道平滑肌亦可出现变性改变第一节运动神经元病

病理通常起病隐匿，缓慢进展临床表现为肌无力与肌萎缩、锥体束征的不同组合

1、进行性脊肌萎缩(PMA)2、进行性延髓麻痹(PBP)3、原发性侧索硬化(PLS)4、肌萎缩侧索硬化(ALS)第一节运动神经元病

临床表现

首发症状：手指活动笨拙、无力，手部小肌肉萎缩，双手可呈鹰爪形肌无力和萎缩渐延及前臂、上臂和肩胛带肌群。扩展至躯干和颈部，最后累及面肌和咽喉舌肌1.肌萎缩侧索硬化（ALS）最多见的类型第一节运动神经元病

临床表现

肌束颤动双上肢肌萎缩，肌张力不高，但腱反射亢进双下肢痉挛性瘫痪，肌张力高，腱反射亢进，Babinski征阳性无客观的感觉障碍，但常有主观的感觉症状括约肌功能正常晚期可发生延髓麻痹可伴有假性延髓麻痹眼外肌一般不受影响第一节运动神经元病

临床表现

1.肌萎缩侧索硬化（ALS）首发症状常为一手或双手小肌肉萎缩、无力，逐渐累及前臂、上臂及肩胛带肌群受累肌肉萎缩明显，肌张力降低，可见肌束颤动，腱反射减弱，病理反射阴性感觉和括约肌功能一般无障碍2.进行性脊肌萎缩第一节运动神经元病

临床表现

第一骨间肌萎缩小鱼际肌萎缩临床表现

真性球麻痹：进行性发音不清、声音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳，咽喉肌萎缩，咽反射消失舌肌明显萎缩，并有肌纤维颤动可有假性球麻痹：强哭强笑、下颌反射亢进3.进行性延髓麻痹第一节运动神经元病

临床表现

首发症状为双下肢对称性僵硬、乏力，行走呈剪刀步态，缓慢进展，逐渐累及双上肢四肢肌张力呈痉挛性增高，腱反射亢进，病理反射阳性，一般无肌萎缩和肌束颤动，感觉无障碍，括约肌功能不受累可出现假性球麻痹表现4.原发性侧索硬化第一节运动神经元病

临床表现

有很大诊断价值，呈典型的神经源性损害1.肌电图静息状态下可见纤颤电位、正锐波小力收缩时运动单位时限増宽、波幅增大、多相波增加大力收缩时募集相减少，呈单纯相运动神经传导：可出现复合肌肉动作电位波幅减低，较少出现运动神经传导速度异常感觉神经传导：多无异常第一节运动神经元病

辅助检查1.神经电生理静息状态可见纤颤电位\正锐波&束颤电位纤颤电位正锐波EMG呈典型神经源性改变辅助检查1.神经电生理小力收缩:运动单位电位时限增宽

\波幅增大&多相波增加巨大动作电位EMG呈典型神经源性改变辅助检查大力收缩呈单纯相1.神经电生理EMG呈典型神经源性改变辅助检查2.脑脊液检查腰穿压力正常或偏低，脑脊液检查正常或蛋白有轻度增高，免疫球蛋白可能增高3.血液检查血清肌酸磷酸激酶活性正常或轻度增高细胞免疫和体液免疫均可能出现异常第一节运动神经元病

辅助检查4.CT和MRI检查脊髓变细（腰膨大和颈膨大处较明显）5.肌肉活检可见神经源性肌萎缩的病理改变

第一节运动神经元病

辅助检查

中年以后隐袭起病，慢性进行性加重的病程临床主要表现为上、下运动神经元损害所致肌无力、肌萎缩、延髓麻痹及锥体束征的不同组合，无感觉障碍肌电图呈神经源性损害，脑脊液正常，影像学无异常2000年修订ElEscorial肌萎缩侧索硬化临床诊断标准第一节运动神经元病

诊断1、颈椎病

肌萎缩常局限于上肢，多见手肌萎缩，不像ALS那样广泛常伴上肢或肩部疼痛客观检查常有感觉障碍可有括约肌障碍无延髓麻痹表现第一节运动神经元病

鉴别诊断2、脊髓空洞症

节段性感觉分离现象MRI检查可鉴别脊髓或延髓空洞症、脑干或颈髓肿瘤以及颈椎病第一节运动神经元病

鉴别诊断3、多灶性运动神经病非对称性肢体无力、萎缩、肌束颤动感觉受累很轻腱反射可以保留节段性运动神经传导：多灶性运动传导阻滞血清抗GM1抗体滴度升高静脉注射免疫球蛋白有效第一节运动神经元病

鉴别诊断4.颈段脊髓肿瘤一般无肌束颤动常有神经根痛和传导束性感觉障碍腰穿可发现椎管阻塞，脑脊液蛋白含量增高椎管造影、CT或MRI：椎管内占位病变第一节运动神经元病

鉴别诊断5.上肢周围神经损伤多为一侧性上肢的肌无力和肌萎缩有感觉障碍6.良性肌束颤动可出现粗大的肌束颤动无肌无力和肌萎缩肌电图检查正常第一节运动神经元病

鉴别诊断当前病因治疗的发展方向包括抗兴奋性氨基酸毒性、神经营养因子、抗氧化和自由基清除、新型钙通道阻滞剂、抗细胞凋亡、基因治疗及神经干细胞移植利鲁唑（riluzole）具有抑制谷氨酸释放的作用，能延缓病程、延长延髓麻痹患者的生存期第一节运动神经元病

治疗

可试用免疫抑制剂泼尼松、环磷酰胺等治疗，部分病例可改善对症治疗包括针对吞咽、呼吸、构音、痉挛、疼痛、营养障碍等并发症和伴随症状的治疗第一节运动神经元病

治疗

患者最终多死于呼吸肌麻痹&并发呼吸道感染生存期数月~10余年,一般2~5年约20%的病人生存5年英国剑桥大学教授斯蒂芬.霍金(1942-)

当代著名理论物理学家,《时间简史》作者曾提出著名的宇宙“黑洞”理论

21岁罹患ALS

迄今已奇迹般地生活了52个春秋预后

Alzheimer’sDisease,AD

第二节阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)病因不明的神经系统变性病痴呆最常见的病因Alzheimer(1907)首先描述AloisAlzheimer(1864~1915)概述发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。是老年期痴呆的最常见类型，约占老年期痴呆的50~70％.目前认为AD在痴呆阶段之前还存在一个极为重要的痴呆前阶段临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认视空间能力损害抽象思维和计算力损害人格和行为的改变等第二节阿尔茨海默病概述

65岁以上老年人AD患病率在发达国家约为4%~8%，我国约为3%~7%，随着年龄的增长，AD患病率逐渐上升发病危险因素女性高于男性低教育程度、膳食因素、吸烟、女性雌激素水平降低、高血糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸、血管因素第二节阿尔茨海默病流行病学

分类：

家族性AD（FAD）

家族性AD为常染色体显性遗传散发性AD（SAD）

第二节阿尔茨海默病病因及发病机制

位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）基因突变位于14号染色体的早老素1（presenilin1,PS1）基因突变位于1号染色体的早老素2（presenilin2,PS2）基因突变家族性AD的病因第二节阿尔茨海默病病因及发病机制

载脂蛋白E（apolipoproteinE，APOE）基因，APOEε4携带者是散发性AD的高危人群散发性AD的病因：第二节阿尔茨海默病病因及发病机制

AD发病机制，现有多种假说：1、β-淀粉样蛋白（Aβ）瀑布假说Aβ的过度生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件2、Tau蛋白假说过度磷酸化的Tau蛋白导致神经元纤维缠结，破坏神经元及突触的正常功能第二节阿尔茨海默病病因及发病机制

3、神经血管假说

脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍，并且Aβ清除能力下降，导致认知功能损害4、其他细胞周期调节蛋白障碍氧化应激炎性机制线粒体功能障碍第二节阿尔茨海默病病因及发病机制

脑的体积缩小和重量减轻脑沟加深、变宽脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩

大体病理第二节阿尔茨海默病病理病理AD大体病理特征:颞\顶&前额叶萎缩正常脑AD脑图9-1阿尔茨海默病脑组织冠状切面双侧海马明显萎缩，海马旁回变窄，侧脑室相应扩大组织病理学改变1.神经炎性斑（neuriticplaques,NP）2.神经原纤维缠结（Neurofibrillarytangles，NFTs）3.神经元缺失和胶质增生第二节阿尔茨海默病病理图9-2阿尔茨海默病脑内病理表现

NP：神经炎性斑；NFT：神经原纤维缠结NPNFT第二节阿尔茨海默病病理AD隐袭起病，持续进行性发展临床症状可分为两方面：1.认知功能减退2.非认知性神经精神症状其病程演变大致可以分为痴呆前阶段痴呆阶段第二节阿尔茨海默病临床表现

痴呆前阶段轻度认知功能障碍发生前期（pre-mildcognitiveimpairme