化学合成原料药工艺研究技术-原料药合成工艺条件选择技术

化学制药技术原料药合成工艺条件选择技术1、原料药合成工艺条件选择的含义2、原料药合成工艺条件的选择目录原料药合成工艺条件选择原料药合成工艺条件选择的含义合成工艺条件，即药物合成工艺中的反应条件，是化学反应的外因，是药物工艺研究的重要课题，是药品生产的源头对某一化学反应来说，要全面分析各反应条件之间的关系，找出主要影响因素，通过科学的实验方法安排实验，最终确定该反应的最适宜条件，以实现：1.有效地控制反应朝着正反应方向进行2.加速正反应，以最短的时间、最少的原料和能量获取最多的产品一、概述物料配比即参与反应的各物料间物质量的比例，也称配料比或投料比。通常以摩尔为单位，称为摩尔比。溶剂主要作为化学反应介质。其性质和用量直接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压力等。二、药物工艺研究的重要内容反应温度和压力化学反应需要热、光等能量的传输和转换；压力是影响化学平衡的重要因素。在化学合成药物工艺研究中要注意考察反应温度和压力的变化。反应时间反应物在一定条件下通过化学反应转变成产物，需要一定的时间。有效地控制反应终点，可使获得的产物纯度高、收率高。二、药物工艺研究的重要内容（续）加料方式与次序反应中所需的原料是一次加入还是分次加入、是先加入还是后加入、是快速加还是缓慢加入，会影响反应物的浓度，进而影响反应速率与选择性，甚至关系到反应能否安全进行原料纯度与杂质原料纯度指原料中有效反应成分的含量，杂质指有效成分之外的其他物质杂质能够影响目的反应的进行甚至生产安全二、药物工艺研究的重要内容（续）催化剂指在化学反应系统中添加的、能改变化学反应速度但不改变化学平衡其本身在化学反应前后不发生变化的物质固体催化剂也叫触媒化学药物合成常见催化反应，以加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率二、药物工艺研究的重要内容（续）pH值反应液的pH值影响反应物的解离、催化剂的活性、副反应发生情况等，因而影响反应活性、质量和收率。反应后处理指在化学反应结束后一直到取得本步反应产物的整个过程包括从反应混合物中分离得到目的物以及母液处理等是得到目的产物的重要手段二、药物工艺研究的重要内容（续）原料药合成工艺条件的选择理论配料比一般用摩尔比表示工业生产中也用质量比和体积比表示，是通过摩尔比换算的提高反应物浓度一般可以加快反应速度，对反应收率产生不同程度影响降低反应物浓度通常可以降低副产物生成速度，提高收率

（一）配料比与浓度对反应的影响1.简单反应（1）单分子反应反应速度与反应物浓度成正比如叔卤代烷在碱性溶液中的水解：故欲加速叔卤代烷水解，需要增加叔卤代烷的浓度（二）配料比与浓度的确定水解速度仅依赖于叔卤代烷的浓度，与碱的浓度无关（2）双分子反应反应速度与反应物浓度的乘积（相当于二次方）成正比如伯卤代烷的水解：

水解速度与伯卤代烷和碱的浓度有关欲加速伯卤代烷水解可增加碱的浓度注意：最适合的配料比应符合收率较高和单耗较低的要求1.简单反应（续）-（3）零级反应反应速度为常数如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应它们的反应速率常数与浓度无关而分别与光强、催化剂表面状态及通过的电量有关1.简单反应（续）2.复杂反应（1）可逆反应正方向的反应和逆方向的反应同时存在如乙酸和乙醇的酯化反应：特点：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大直到两个反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化（二）配料比与浓度的确定（续）2.复杂反应（1）可逆反应（续）反应速度控制方法：改变某一物料的浓度来破坏平衡，以利于正反应的进行。具体操作为：增加反应物之一的浓度，或从反应系统中不断除去生成物，以提高反应速度和增加产物收率。如上述酯化反应，可以采用边反应边蒸馏的办法，使酯化生成的水，与乙醇和乙酸乙酯形成三元共沸液（9.0%H2O、8.4%C2H5OH、82.6%CH3COOC2H5）蒸出，从而移动化学平衡，提高反应收率。（二）配料比与浓度的确定（续）2.复杂反应（2）平行反应在一个化学反应中主、副反应同时存在如氯苯的硝化：这类级数相同的平行反应，主、副反应速度之比为一常数，与反应物浓度及时间无关。（二）配料比与浓度的确定（续）2.复杂反应（2）平行反应（续）该例中氯苯在一定条件下硝化，其邻位和对位生成物比例均为35∶65这类反应，不能用改变反应物的配料比或反应时间的方法来改变生成物的比例可以通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例（二）配料比与浓度的确定（续）2.复杂反应（2）平行反应（续）但在一般情况下，增加反应物的浓度，有助于加快反应速度有时也加速了副反应的进行，所以，应选择适当的浓度，以统一矛盾如吡唑酮类解热镇痛药合成中，苯肼与乙酰乙酸乙酯的环合反应：主反应为：（二）配料比与浓度的确定（续）2.复杂反应（2）平行反应（续）副反应为：因此，苯肼的浓度应控制在较低水平以保证主反应的正常进行，而避免副反应的发生（二）配料比与浓度的确定（续）（2）平行反应（续）当参与主、副反应的反应物不尽相同时，增加某一反应物的用量，可以增加主反应的竞争能力。如氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶的制备主反应：副反应之一：（二）配料比与浓度的确定（续）为抑制此副反应，可适当增加氯化铵用量。目前生产上氯化铵的用量是理论量的2倍。（2）平行反应（续）当生成物的量取决于某一反应物浓度时，则应增加其配料比最适合的配料比应符合收率较高和单耗较低的要求，如：

（二）配料比与浓度的确定（续）收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸浓度的比例氯磺酸的浓度越高，对ASC的生成越有利对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）（2）平行反应（续）表1配料比与产物ASC收率的关系考虑经济核算，工业上采用的配料比为1.0∶4.5~5.0。（二）配料比与浓度的确定（续）乙酰苯胺与氯磺酸摩尔比ASC的收率（%）1.0∶4.8841.0∶7.0872.复杂反应（3）连续反应为防止连续反应（副反应）发生，配料比应小于理论量，使反应进行到一定程度停止下来如乙苯的制备：（二）配料比与浓度的确定（续）产物，活性比苯更高副产物控制乙烯:苯（摩尔比）=0.4:1.0左右收率较高，过量的苯可回环利用

3.其它需要考虑的问题若反应物不稳定，可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。如催眠药苯巴比妥生产中最后一步缩合反应：（二）配料比与浓度的确定（续）尿素在碱性条件下加热易分解，故需要过量影响反应速率与选择性甚至关系到反应能否安全进行有些反应物料可一次加入有些则要分批缓慢加入以保证反应安全顺利进行加料方式与次序（一）加料方式实例1：对甲氧基苯胺的重氮化反应正确的加料方式：缓慢加入亚硝酸钠若加料过快，酸化产生亚硝酸的速率超过其重氮化消耗速率，过量亚硝酸分解产生氧化氮气体，污染环境，甚至导致火灾或爆炸事故（一）加料方式（续）实例2：催化剂甲醇钠的合成合成方法之一：正确的加料方式：将金属钠分次缓慢加到甲醇中加料过快或一次加入，会因瞬间放出大量氢气导致爆炸

（二）加料方式（续）对热效应较小、无特殊副反应的反应，加料次序对收率、生产安全等影响不大如酯化反应：综合考虑方便投料、搅拌要求、设备腐蚀、收率等，采用比较适宜的加料次序一般规律：

先加液体，再加固体；先加稳定的，再加不稳定的；先加无毒性的，再加毒性的；先加腐蚀性小的，再加腐蚀性大的等（二）加料次序对热效应较大、可能发生副反应或存在不安全因素的反应要按一定先后次序加料，否则会加剧副反应，降低收率，甚至造成安全事故实例1：甲氧苄啶中间体3-甲氧基丙腈的合成正确的加料次序：冷却到10℃时，将甲醇和丙烯腈混合物滴加到甲醇钠溶液中原因：丙烯腈不太稳定，遇碱易聚合成胶状物

（二）加料次序实例2：巴比妥生产中的乙基化反应正确的加料次序：先加乙醇钠，再加丙二酸二乙酯，最后滴加溴乙烷若将丙二酸二乙酯与溴乙烷的加料次序颠倒，则溴乙烷和乙醇钠的作用机会大大增加，生成大量乙醚：使乙基化反应失败（二）加料次序（续）温度在影响化学反应的诸多因素中最重要：对化学反应速度、反应方向与产物、副反应的发生等均有很大影响一般反应温度反应速度反应时间生产周期劳动生产率但副反应相应收率确定反应温度应考虑：反应速度与温度的关系通过经济核算，最终通过实验确定（一）概述反应温度一般应低于溶剂的沸点，以免造成溶剂挥发反应温度应低于原料辅料、产物分解温度，以避免杂质的生成反应温度应是主产物生成的最佳温度，并避免副产物的生成，以提高产品收率和质量注意不同温度下反应时间的控制，避免合成周期太长（二）确定反应温度的注意事项温度几乎对所有化学反应都会产生影响，如图所示，可分为五种类型，包括：一般反应（图a）爆炸反应（图b）催化反应（图c）燃烧反应（图d）反常反应（图e）（三）温度对化学反应速度的影响图a所示的第一类型反应：一般反应，常见

一般温度提高10℃，反应速度提高2-4倍，如：反应温度与速度的关系见表1（三）温度对化学反应速度的影响（续）表1：对硝基氯苯乙氧基化反应速率常数与温度的关系图b所示的第二类型反应：有爆炸极限的反应生产中非常难控制，易发生爆炸事故如硝化反应、重氮化反应等（三）温度对化学反应速度的影响（续）失控爆炸图c所示的第三类型反应：一般为酶反应及催化反应过高温度对催化剂产生不利影响生产中需要寻找最佳反应温度

（三）温度对化学反应速度的影响（续）最佳反应温度图d所示的第四类型反应：为燃烧反应某些碳氢化合物氧化过程属于此类反应生产中非常难控制，最高点不好找（三）温度对化学反应速度的影响（续）迅速加快，甚至以燃烧速度进行图e所示的第五类型反应：是反常反应如硝酸生产中氧化氮尾气吸收反应比较少见（三）温度对化学反应速度的影响（续）实例1温度对阿司匹林合成中反应速度与方向的影响阿斯匹林生产中的乙酰化反应整个过程中的温度需要较严格控制主反应：温度乙酰化反应速度

但副反应速度尤其是反应温度达90℃时（四）温度对反应方向与产物的影响主要副反应：（四）温度对反应方向与产物的影响（续）（四）温度对反应方向与产物的影响（续）故反应温度的提高受到限制措施：反应温度为80℃，不得超过88℃主要副反应：90℃时实例2温度对甲苯的氯磺化反应取代基定位的影响温度不同，生成的三种异构的收率不同，见表2：（四）温度对反应方向与产物的影响表2甲苯的氯磺化随温度不同，生成的三种异构的收率（四）温度对反应方向与产物的影响（续）反应温度,℃收率/%p-o-m-0～55343

410079138压力对化学反应的影响概括起来有以下三种情况：1.有气体参与的反应压力对于理论产率的影响，依赖于反应前后体积或分子数的变化：若反应结果使体积增加（即分子数增加），加压对产物生成不利；反之，则加压对产物的生成有利即加压使平衡向体积减小或分子数减少的方向移动。若反应前后体积或分子数无变化，则压力对理论产率无影响压力对化学反应的影响（续）1.有气体参与的反应（续）实例：压力对甲醇合成反应收率的影响表1压力对甲醇收率的影响反应压力（atm）反应温度（℃）甲醇收率(%)反应可能性常压35010-5无30035040可能压力对化学反应的影响（续）2.催化加氢反应有H2参与加压可以增加H2在溶剂中或催化剂表面上的溶解度而促进反应的进行，如：压力对化学反应的影响（续）3.需要较高反应温度的液相反应加压提高溶剂沸点，提高反应速率，缩短反应时间如采用DMF路线合成磺胺嘧啶（SD）：表2甲醇做溶剂完成缩合反应所需时间与压力的关系SG代表磺胺脒反应压力（Mpa）所需反应时间（h）常压122.9422有些化学反应要求在一定的pH值范围内进行否则使反应无法顺利进行或增加副反应，从而影响产物的收率和质量原因：反应物解离困难、催化剂活性降低、反应物或产物水解等（一）概述实例1：咖啡因中间体二甲基-4-亚氨基脲嗪（二甲基4-AU）的制备

反应控制：将二甲氰乙酰脲于40~45℃、用30%~40%液碱调pH=9.1~9.5控制加碱速度，稳定pH值，升温并保持90~95℃，反应半小时，得产物4-AUpH<9.1，酰氨N上的H不能有效解离，环合不能顺利进行pH>9.5，反应物和产物的二酰亚胺和酰胺结构都会水解pH=9.1~9.5二甲氰乙酰脲二甲基4-AU（二）实例实例2：维生素B1催化合成安息香

反应控制：将冷至约-5℃的NaOH溶液在10min内滴加到冰冷的维生素B1溶液中，混匀，调节pH9~10，加入新蒸苯甲醛，温水浴加热反应1.5h。控制pH9~10，与反应机理和反应物的稳定性有关，具体如下：pH=9~10苯甲醛安息香（二）实例（续）（二）实例（续）pH9~10碳负离子反应中心实例2：维生素B1催化合成安息香（续）

pH<9，VB1碳负离子无法生成，反应难以进行pH>10，苯甲醛容易发生歧化反应而失效，VB1易开环失效，并产生杂质化学反应需要在一定的时间内完成反应完成须立即停止，并将生成物从反应系统中分离出来否则可能使产物分解破坏、副产物增多或发生其他更复杂变化若反应时间不够，未到终点即停止反应，导致转化率不高，影响收率和质量因此需要掌握好反应的进程，控制好反应时间通过反应终点的控制确定最佳反应时间（一）概述主要是控制主反应的完成情况，即主反应的终点不同的化学反应有不同的终点测定方法终点测定的依据：——测定反应系统中是否有未反应的物料，或其残存量是否达到规定的限度终点测定方法：——生产中一般用化学或物理法，如显色、沉淀、酸碱度、相对密度、压力、折光率等检测也常用薄层色谱、气相色谱和液相色谱来测定原料残留量（二）反应终点的控制实例1：由水杨酸制备阿司匹林的乙酰化反应终点测定测定方法：取反应混合物适量，加蒸馏水稀释，振摇，加入1-2滴1%FeCl3溶液，观察有无颜色变化。与水杨酸含量0.02%的对照液进行比较。测定原理：水杨酸含有游离酚羟基，可与FeCl3形成深紫色络合物阿司匹林酚羟基被酰化，不再与FeCl3发生颜色反应

（二）反应终点的控制（续）实例2：对甲氧基苯胺重氮化反应终点测定测定方法：用淀粉碘化钾试纸检验。用玻璃棒蘸取反应混合物，点在淀粉-碘化钾试纸上，若变蓝且几秒钟不褪色，说明亚硝酸钠过量，反应达到终点测定原理：NaNO2遇盐酸产生HNO2，氧化试纸中的KI产生I2

I2与淀粉反应形成蓝色复合物

（二）反应终点的控制（续）反应后处理即产物的分离纯化，是获得高纯度药物或中间体的重要工序。对于提高产物收率、保证产品质量、减轻劳动强度、提高劳动生产率有重要意义。绝大多数化学反应在反应结束后，得到的是含有目的产物成分的混合物，包含目的产物、副产物和未转化的反应物，可能还有催化剂、溶剂等。需经提取、精制等后处理操作，从反应混合物中分离得到目的物，并对产生的“三废”进行处理。（一）概述1.传统分离纯化技术萃取、蒸馏、过滤洗涤、重结晶、升华以及色谱分离、干燥等根据化合物本身和相应的副产物以及所用的溶剂体系的性质进行选择

（二）常用的后处理技术2.新型分离纯化技术双水相萃取、超临界流体萃取、反胶团萃取、电泳分离、制备色谱分离、

大孔吸附树脂分离、分子印迹分离、分子蒸馏、膜分离技术等

（二）常用的后处理技术（续）实例：4-氯-3-硝基苯酚用硫化钠还原的后处理反应式：后处理方法：反应混合液用NaHCO3中和，使产物4-氯-3-氨基苯酚沉淀析出

原理：4-氯-3-氨基苯酚不溶于水，溶于酸和碱的水溶液但碱性下易氧化变质，因此须加入使pH值降低的物质若用H2SO4或HCl中和，会析出硫，使产品质量下降，而NaHCO3中和则无此问题（三）实例4-氯-3-氨基苯酚4-氯-3-硝基苯酚化学制药技术原料药合成工艺条件选择技术1、催化剂的概念及分类3、催化剂的选择目录催化剂选择技术2、催化反应及其特点4、催化剂的活性、选择性和稳定性催化剂的概念及分类催化剂：指在化学反应系统加入的、能改变化学反应速度、但不改变化学平衡

其本身在化学反应前后不发生变化的物质化学药物合成中常用的催化剂有：加氢催化剂酸碱催化剂固体催化剂催化反应及其特点催化反应是指有催化剂参与的反应，它具有以下特点：反应条件温和，反应能在中性、常温和常压下进行；高选择性，包括化学选择性、立体选择性和对映体选择性等；仅需要加入少量催化剂，反应即可反复顺利进行，从原料不断地生成产物；无“三废”或少“三废”催化剂的选择催化剂种类繁多，功能各异通常可从以下几个方面确定适宜的催化剂反应机理：亲电（SE）、亲核（SN）催化剂的活性、选择性和稳定性：须具备高活性、高选择和高稳定性，以减少副反应、并可使催化剂反复使用催化剂的用量和价格：优先选用量少、价格低、易于回收套用的催化剂催化剂的活性、选择性和稳定性催化剂的活性：指催化剂的催化能力。在工业上，常用单位时间内单位质量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得的产品的量来表示。是评价催化剂效能大小的重要指标催化剂的选择性：指催化剂对复杂反应有选择地发生催化作用的性能。并非对热力学所允许的所有化学反应都起催化作用特别有效地加速平行反应或串联反应中的一个反应催化剂的稳定性：也称寿命，