中药药剂学及中药炮制学-第二章　药剂卫生

执业药师考试辅导《中药药剂学（中药炮制学）》第13页第二章药剂卫生1.5～3分14大考点小单元细目要点（一）基本要求1.药品卫生标准及其可能被微生物污染的途径（1）药品卫生标准

（2）药品可能被微生物污染的途径2.制药环境的空气净化（1）空气净化技术

（2）净化级别及其适用范围（二）灭菌方法与无菌操作1.灭菌参数在灭菌中的意义与应用D值、Z值、F值及F0值在灭菌中的意义与应用2.常用灭菌方法（1）灭菌方法的分类与灭菌机理

（2）干热灭菌法的特点与应用

（3）热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法和煮沸灭菌法的特点与应用

（4）过滤除菌法的特点与应用

（5）60Co-γ射线辐射灭菌、紫外线灭菌、微波灭菌的特点与应用

（6）气体灭菌法的特点与应用3.无菌操作法无菌操作法的要点与注意事项（三）消毒与防腐常用消毒剂与防腐剂（1）常用消毒剂

（2）常用防腐剂的性质、特点与应用第一节概述

学习要点：

1.药品卫生标准：致病菌、细菌、霉菌、酵母菌；

2.药剂可能被微生物污染的途径：原料、辅料、设备、环境、人员、包材；

3.空气净化技术；

4.净化级别及其适用范围。

一、药品卫生标准——高标准、严要求。

药剂是直接应用于人体的特殊商品，其质量优劣直接关系到人体的健康与生命安危。

药剂一旦被微生物污染，可导致其变质、腐败，疗效降低甚至失效，可能产生危害人体的物质，因此制药卫生显得十分重要。

各国对药品卫生都有严格规定，以保证药品能安全、稳定、有效地应用于临床。

卫生学标准——就在我们身边。

2011年卫生部发出通知，从12月21日起，新国标将正式实施，对于速冻食品，金黄色葡萄球菌将由不得检出变为限量检出。

金葡菌——致病菌——局部用药不得检出。

一部附录：规定了中药制剂的微生物限度标准

附录：检验方法、制剂通则、药材炮制通则、对照品与对照药材及试药、试液、试纸。

1.致病菌（不得检出）

（1）口服：大肠埃希菌（大肠杆菌）

（2）局部：金葡菌+铜绿假单胞菌

鼻、呼吸道：金+铜+肠

阴道、尿道：金+铜+梭+念珠

★背记技巧★：

口服大肠埃希无

动物还去沙门菌

局部葡萄铜绿假

鼻呼也无大肠菌

阴道尿道梭念珠

附录规定致病无

最佳选择题：

阴道、尿道的给药制剂没有规定不得检出

A.梭菌

B.金黄色葡萄球菌

C.铜绿假单胞菌

D.大肠埃希菌

E.白色念珠菌[答疑编号700469102101]

【正确答案】D

【答案解析】：鼻、呼吸道：金葡菌+铜绿假单胞菌+大肠埃希菌

阴道、尿道：金葡菌+铜绿假单胞菌+梭菌+白色念珠菌

2.细菌、霉菌、酵母菌-CFU·菌落单位制剂细菌数（≤）霉菌和酵母菌数（≤）大肠菌群口服不含药材原粉1000/g

100/ml100含药材原粉10000/g

（丸剂30000）

500/ml100100/g

10/ml含豆豉、神曲等发酵原粉100000/g

1000/ml500/g

100/ml100/g

10/ml制剂细菌（≤）霉菌和酵母菌（≤）局部表皮或黏膜不完整（含药材原粉）1000/g、10cm2

100/ml100表皮或黏膜完整（含药材原粉）10000/g、10cm2

100/ml耳、鼻、呼吸道10010阴道、尿道10010直肠1000/g

100/ml100☆其他1003.无菌制剂

制剂通则、品种项下——要求无菌、标示无菌

局部给药制剂——手术、烧伤、严重创伤

4.有兼用途径的制剂：应符合各给药途径的标准

5.霉变、长螨：以不合格论。

6.中药提取物及辅料：参照相应标准执行

眼科用药（旧版大纲）：不得检出霉菌、酵母菌、金葡菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌，细菌？

二、药剂可能被微生物污染的途径——药剂生产的各个环节、贮藏（X）

三、制药环境的空气净化

1.空气净化技术与应用

（1）层流

水平层流和垂直层流

空气流向：同向平流—→100级

（2）非层流

空气流向：乱流、紊流（稀释尘埃）—→10000～100000级

2.净化级别划分及适用范围

（1）洁净室（区）的空气洁净度的划分（尘粒、微生物）；

2010年修订版GMP要求划定A、B、C、D四个级别，不同于98版的100级、1万级、10万级、30万级。

区别：最大尘埃数、百级区单向流流速、房间压力、微生物监控、取样标准

洁净室的等级及适用范围（新版GMP）洁净度级别相当于区域A级100级

（层流）1.高风险操作区，如灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿、敞口西林瓶的区域及无菌装配连接操作的区域

2.用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态

3.均匀送风B级100级

（动态）无菌配制或灌装等高风险操作A级区所处的背景区域C级10000级生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区（产品灌装、灌封…轧盖）D级100000级（2）不同洁净度洁净室（区）适用范围类型适用范围洁净级别无菌药品最终灭菌大容量注射液的灌封（≥50ml）100级小容量注射剂的灌封1万级注射液的稀配、滤过内包材最终处理注射剂浓配、采用密闭系统的稀配10万级非最终灭菌药液的配制（灌装前不需除菌滤过）100级注射剂的灌封、分装和压塞内包材最终处理后的暴露环境药液的配制（灌装前需除菌滤过）1万级轧盖10万级内包材最后一次精洗的最低要求其他供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制、灌装1万级非无菌药品

暴露工序口服液体药品（非最终灭菌）10万级深部组织创伤外用药品眼用药品腔道用药（除直肠）口服液体药品（最终灭菌）30万级口服固体药品表皮外用药品直肠用药适用级别内包材最终灭菌的无菌药品：内包材最后一次精洗的最低要求10万级最终灭菌的无菌药品：内包材最终处理1万级非最终灭菌的无菌药品：内包材最终

处理后的暴露环境100级药液的配制灌装前不需除菌滤过100级灌装前需除菌滤过1万级注射剂、口服液体药品、……第二节灭菌方法与无菌操作

学习要点：

1.灭菌参数在灭菌中的意义与应用

D值、Z值、F值及F0值在灭菌中的意义与应用

2.常用灭菌方法

（1）灭菌方法的分类与灭菌机理

（2）干热灭菌法的特点与应用

（3）热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法和煮沸灭菌法的特点与应用

（4）过滤除菌法的特点与应用

（5）60Co-γ射线辐射灭菌、紫外线灭菌、微波灭菌的特点与应用

（6）气体灭菌法的特点与应用

3.无菌操作法

无菌操作法的要点与注意事项

一、F与F0值在灭菌中的意义与应用

1.D值（时间单位）

在一定灭菌温度下被灭菌物品中微生物降低90%（降低一个数量级）所需的时间。

D值大，表示微生物抗热性强。

2.Z值（温度单位）

降低一个lgD值所需升高的温度（℃）。

灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度值。

3.F值（时间单位，干热灭菌，min）☆

在一定灭菌温度（T）下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）给定Z值所产生灭菌效果相同时所相当的灭菌时间。

4.F0（时间单位，热压灭菌，min）☆

在一定的灭菌温度（T）下，Z值为10℃时所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（分钟）。

生物F0值：相当于121℃热压灭菌时，杀灭物品中全部微生物所需时间。

一般规定F0=8min，为增加安全系数，实际操作时，F0≥12min为宜。

理解F0

某输液剂热压灭菌，升温至100℃后，每2min测量一次温度，依次分别记录为102℃、104℃、107℃、109℃、111℃、113℃、115℃（达到后保温30min，停止加热）、112℃、108℃、105℃、102℃、100℃，请计算F0值，并评价此值是否达到灭菌要求？

解：

F0=ΔtΣ10（T-121）/10

F0=2×[10（100-121）/10+10（102-121）/10+……+10（113-121）/10+10（112-121）/10+……+10（102-121）/10+10（100-121）/10]+30×10（115-121）/10=8.78（min）

F0=8.78，表示上述灭菌过程产生的灭菌效果相当于该物品在121℃灭菌8.78min产生的灭菌效果。

该F0值符合有关规定F0≥8.0的要求

二、常用的灭菌方法

灭菌法：用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去的方法。

（一）物理灭菌法

灭菌机理：蛋白质与核酸遇热和对射线不稳定，加热、辐射或过滤可杀灭或除去微生物。干热灭菌法火焰灭菌法干热空气灭菌法湿热灭菌法热压灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法

1.干热灭菌法

特点：

①火焰灭菌、干热空气灭菌；

②干热灭菌条件：

√160℃～170℃×120min以上；

√170℃～180℃×60min以上；

√250℃×45min以上；

③250℃×45min——除热原（无菌产品包装容器及有关生产灌装用具）。

干热灭菌法应用：耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品灭菌。

玻璃器皿

纤维制品

金属材质容器

固体药品

凡士林

液状石蜡

2.湿热灭菌法（饱和水蒸气、沸水或流通蒸汽）

（1）热压灭菌法

特点：

①热压灭菌柜、高压饱和水蒸气、过热水喷淋；

②灭菌能力强，热力灭菌最有效、应用最广泛；

③灭菌条件

√126℃×15min；

√121℃×30min（F0≥8min）；

√116℃×40min。

湿热灭菌法应用：

药品

容器

培养基

无菌衣

胶塞

其他遇高温和潮湿不发生变化和损坏的物品

使用热压灭菌柜注意事项（了解）：

使用前检查压力表、温度表、安全阀等仪表—→开启放气活门将柜内空气排尽—→先预热，再升压、升温，达到预定压力和温度后开始计时—→灭菌完毕，压力表指针降至0后，打开放气阀，排尽柜内蒸汽—→温度降至40℃以下，缓缓开启门盖（骤然减压会导致容器爆裂和药液外溢。）

（2）流通蒸汽灭菌法、煮沸灭菌法

特点：

①水蒸气、沸水灭菌；

②100℃，30～60分钟；

③可杀灭繁殖型细菌，不能完全杀灭细菌孢子。

应用：

不耐热无菌产品的辅助灭菌手段。

（3）低温间歇灭菌法

特点：

在60℃～80℃加热60min（杀死繁殖体）—→室温保温24小时（细菌孢子发育成繁殖体）—→同法操作2～3次—→直至完全杀灭细菌孢子。

应用：

必须采用加热灭菌但又不耐较高温度的产品。

3.过滤除菌法

特点：

①致密具孔滤材；

②气体、液体除菌；

③微孔滤膜孔径≤0.22μm；

④无菌产品过滤操作应在无菌环境下进行。

应用：

热不稳定的药品溶液或原料的除菌。

4.紫外线灭菌法

紫外线照射灭菌

特点：灭菌力最强：254nm～257nm

穿透能力差

空气辐射后产生臭氧亦可灭菌

应用：物体表面和空气灭菌

5.60Co-γ射线辐射灭菌法

特点：

①60Co-γ射线灭菌；

②穿透力强，温度变化小（2-3℃）；

③验证辐射吸收剂量：常用25kGy。

应用：

医疗器械、容器、生产辅助用品、不受辐射破坏的原料药及成品；已包装药品。

6.微波灭菌法

特点：

①微波产热灭菌；

②加热表里一致。

应用：

水性药液；

药材饮片（含少量水分）；

固体制剂（含少量水分）。

（二）化学灭菌法

灭菌机理：

作用于微生物核酸蛋白，使其变性、与微生物酶系统结合影响代谢或改变膜壁通透性使微生物死亡。浸泡和表面消毒法气体灭菌法环氧乙烷灭菌法蒸汽熏蒸灭菌法气体灭菌法：

特点：

①利用化学消毒剂形成的气体灭菌；

②环氧乙烷、气态过氧化氢、甲醛、臭氧；

③注意灭菌气体的可燃可爆性、致畸和残留毒性。

应用：

①塑料包装的固体药料（原料粉末、散剂、颗粒等）；

②不能采用高温灭菌的物品；

③不适于：含氯物品及能吸附环氧乙烷的物品。

三、无菌操作法

特点：

整个操作过程控制在无菌条件下。

无菌操作室、无菌操作柜

应用：

不能用其他方法灭菌的无菌制剂，多用于注射剂、滴眼剂。

无菌操作要点与注意事项：

①严密控制操作环境的洁净度；

②相关设备、包装容器、塞子等应采用适当的方法灭菌，并防止再次污染；

③操作过程的无菌保证应通过培养基无菌灌装模拟试验验证；

④严密监控操作环境的无菌空气质量、操作人员素质、各物品的无菌性；

⑤工艺应定期进行验证。

配伍选择题：

A.紫外线灭菌法B.滤过除菌法

C.热压灭菌法D.辐射灭菌法

E.干热空气灭菌

1.表面和空气的灭菌宜选用

2.铝箔包装内止咳颗粒的灭菌宜用

3.液体石蜡、滑石粉等物料的灭菌宜选有用[答疑编号700469102201]

【正确答案】A、D、E第三节消毒与防腐

学习要点：

1.常用消毒剂

2.常用防腐剂的性质、特点与应用

一、消毒与消毒剂

1.消毒：杀灭病原微生物。

2.消毒剂：新洁尔灭、煤酚皂、75%乙醇。

二、防腐与防腐剂

1.防腐：

低温、化学药品—→防止和抑制微生物生长繁殖。

2.防腐剂

苯甲酸与苯甲酸钠

羟基苯甲酸酯（尼泊金类）

山梨酸与山梨酸钾

（1）苯