1-化学药品质量标准概述

深圳市药品检验研究院-分析测试研究室化学药品质量标准概述殷果2016年11月18日现场比对发现深圳同安药业生产的“维C银翘片”为绿色薄膜衣药片，与香港医院管理局所化验的白色药片(素片)颜色外观完全不同2013年6月18日香港卫生署发通报称，有市民服用从内地购入的“维C银翘片”后产生严重不良反应，由此呼吁禁用相关厂商维C银翘片。January2013–WHODrugAlertNo.126deathof50personsfollowingconsumptionoftwolocallyproduceddextromethorphancontainingcoughsyrupinPakistananationalqualitycontrollaboratoryrevealedthatAPIandmedicineswerecontaminatedwithvaryinglevelsoflevomethorphan(LVM)(10%–23%)October2013–WHODrugAlertNo.129drugintoxicationsinvolving44patientsinParaguaypatientsintheagefrom5monthsto48yearsallpatientsconsumedlocallymanufacturedmedicinescontainingDXTinvestigationsindicatedthesourceoftheAPItobesameasforthemedicinesinPakistan巴基斯坦巴拉圭止咳药水药物中毒致死亡API来源一致氢溴酸右美沙芬中含左美沙芬10~23%In.P制剂标准增加检查项控制左美沙芬含量＜0.1%30%羧甲淀粉钠厂家A厂B厂按标准检验合格合格氨麻美敏胶囊扑尔敏含量异常扑尔敏含量正常传统的羧甲淀粉钠（CMS）制备法是淀粉在碱性条件下与氯乙酸作用生成淀粉羧甲基醚的钠盐。反应生成的盐酸气体用碱中和，反应的终点用PH值来控制。CMS中残留氯乙酸与含有二级胺功能基团的成分--扑尔敏发生反应生成一种具季胺盐性质的表面活性物质。辅料羧甲基淀粉钠的标准应增加氯乙酸残留检测项。质量标准入厂检测出厂检测打假竞争力过程控制质量标准化学药质量标准制修订工作流程罗列拟制修订的项目和重点参考的标准/方法理化性质生产工艺稳定性了解药物查阅文献制定标准(方法)比较一览表收集样品制定标准制修订计划实验研究研究过程实时记录国内外药典参考文献包材说明书原辅料撰写标准草案标准起草说明预实验方法优化方法学验证用拟定方法对所收集样品进行考察制定限度中间体7工作流程罗列拟制修订的项目和重点参考的标准/方法理化性质生产工艺稳定性了解药物查阅文献制定标准(方法)比较一览表收集样品制定标准制修订计划实验研究研究过程实时记录国内外药典参考文献包材说明书原辅料撰写标准草案标准起草说明预实验方法优化方法学验证用拟定方法对所收集样品进行考察制定限度89工作流程罗列拟制修订的项目和重点参考的标准/方法理化性质生产工艺稳定性了解药物查阅文献制定标准(方法)比较一览表收集样品制定标准制修订计划实验研究研究过程实时记录国内外药典参考文献包材说明书原辅料撰写标准草案标准起草说明预实验方法优化方法学验证用拟定方法对所收集样品进行考察制定限度10工具书《中华人民共和国药典》

--重点参考附录“质量标准分析方法验证指导原则”《国家药品标准技术规范

国家药品标准工作手册》

--重点参考方法应用指导原则和编写细则《中国药品检验标准操作规程》

--重点参考剂型和相关检测方法的细则《国外药典》

--重点参考附录《ICH指导原则》日本《医疗用药品品质情报集》

--日本橙皮书深圳市药品检验所（深圳市医疗器械检测中心）ShenzhenInstituteForDrugControlShenzhenTestingCenterofMedicalDevices药品质量标准制修订原则

原料药常设项目相关说明性状外观、色泽、臭、结晶性不再描述味溶解度标准中涉及的溶剂及重结晶溶剂、特殊的助溶溶剂熔点或溶距纯度指标，200℃以上且熔融分解的品种不考察比旋度具光学活性化合物的纯度指标吸收系数应至少用五台不同型号的仪器测定统计结果鉴别化学反应法（功能团专属反应）包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等色谱法GC、HPLC、TLC光谱法IR（首选）、UV检查结晶性、粒度和粒度分布、异构体、制酸力等有效性试验，药物晶型与生物利用度有关时应检查结晶性；难溶性药物原料药应检查粒度和粒度分布；具有顺反异构现象的原料药应检查顺反异构体，单一光学活性的原料药应检查光学异构体；抗酸药应检查制酸力酸度、碱度、或酸碱度重点针对盐类、酯类、酰胺类或在最后生产工艺中经酸碱处理的药物，但对酸碱缓冲能力很强的药物不做此项溶液澄清度与颜色纯度检查之一，控制微量不溶性杂质和呈色物质氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、磷酸盐等无机阴离子主要来自原料、生产工艺，少数为降解产物有机杂质与有关物质药品来源、生产工艺、贮藏过程中可能引入的杂质残留溶剂推荐采用顶空进样、程序升温梯度洗脱干燥失重或水分干燥失重:水和其他挥发性物质；水分:吸附水和结晶水炽灼残渣用于检测有机药品中混入的各种无机杂质金属离子（针对性的单一金属离子）与重金属无机药品:碱金属和碱土金属；有机药品：铜锌镍铅铁组分测定针对多组分混合物，确保质量稳定异常毒性、热原、细菌内毒素、无菌等生物安全性检查含量测定含量测定或效价测定含量测定：理化方法；效价测定：生物学方法或酶化方法测定药物效价制剂常设项目相关说明性状颜色、外观、臭、引湿性不再描述味鉴别化学反应法（功能团专属反应）包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等色谱法GC、HPLC、TLC光谱法IR、UV检查pH值或酸度、碱度、酸碱度pH值:液体制剂;酸度/碱度/酸碱度:注射用粉末、固体制剂颜色或溶液的颜色颜色：液体制剂；溶液的颜色：固体制剂有机杂质与有关物质重点检查制剂或贮藏过程中可能引入的杂质干燥失重或水分参考原料药的要求和对稳定性的影响制定此项重金属静脉输液（用量大）渗透压注射剂、滴眼剂含量均匀度主药标示量不大于25mg;主药含量小于剂量单位25%;内容物不均一溶出度或释放度释放度：缓释、控释、肠溶制剂及透皮贴剂异常毒性、热原、细菌内毒素、无菌、微生物限度等生物安全性检查含量测定含量测定复方制剂应注意尽可能涵盖所有的有效成分名称与性状药品通用名称原料药：按照INN规范药品通用名称如：胸腺法新（曾用名为胸腺肽α1）API只有一种盐的形式时，制剂中将盐省略如：双羟萘酸噻嘧啶咀嚼片→噻嘧啶咀嚼片盐酸左旋咪唑片→左旋咪唑片API存在多种盐的形式时，制剂中盐要保留如：磷酸氯喹片和硫酸氯喹片名称与性状性状（原料药）色：样品的色泽应按照白色、类白色、微黄色、淡黄色、浅黄色、黄色这样的顺序排列（以黄色举例），如果两个色阶相邻，可用“或”来描述，如类白色或微黄色结晶性粉末。如果色阶之间相隔两个以上，应采用“至”来描述，如类白色至淡黄色结晶性粉末。引湿性：更多品种中增加了对引湿性的描述，实验时是关键信息。案例一样品名称：氯芬黄敏片复验申请单位：华懋双汇实业（集团）有限公司生物化学制药厂复验项目：双氯芬酸钠含量测定检验方法：HPLC外标法（局颁标准）原检验单位：AH省药检所原检验结果：130.1%（限度为90.0%~110.0%）复验结果：102.8%案例一原因调查AH省药检所使用的双氯芬酸钠对照品，批号为10334-0001。该批号说明书规定此批对照品仅供ChP2000年版双氯芬酸钠肠溶片的鉴别、含量测定用。双氯芬酸钠肠溶片含量测定项下，对照品使用前需经105℃干燥至恒重后使用。氯芬黄敏片的局颁标准中，双氯芬酸钠含量测定项下并未规定对照品使用前要干燥，因此AH省药品检验所未对10334-0001批双氯芬酸钠对照品进行干燥处理，而是直接使用。现行批号为100334-200302的双氯芬酸钠则在说明书上标明使用前需经105℃干燥3小时使用。双氯芬酸钠对照品在较长时间放置中可能发生吸湿现象，会造成含量测定偏高的结果。案例一结论要特别关注具有引湿性的药物关注中检院网站，选用有效批次的对照品，特别关注公告中暂停使用的对照品信息仔细阅读对照品说明书，包括使用范围、使用前是否需要干燥处理、存储条件、含量等熟悉标准，特别是相关品种的系列标准，有利于及时发现、排查问题名称与性状溶解度（

原料药）对收录溶剂进行了适当的取舍，原则是首选标准中用到的溶剂及重结晶溶剂；选择常用试剂，考虑环保因素；对于难溶的样品，应考虑特殊溶剂，如酸性溶液和碱性溶液或二甲基亚砜和二甲基甲酰胺等对试验有帮助的溶剂。今后应加强对多晶型药物不同晶型溶解度的考察。名称与性状熔点（原料药）一般情况下删去了大部分200℃以上且熔融分解的品种的熔点。例：丁酸氢化可的松，达那唑，泼尼松，泼尼松龙有些存在多晶现象的样品在研磨过程中容易造成晶型转变，对于这类原料应注意观察转晶过程是否能稳定重现，转晶是否完全，熔点的测定结果是否稳定，如稳定应定入标准；否则可考虑删除熔点项。应关注晶型和药效的关系。如确需利用熔点作为控制晶型的手段，则标准中应收入。名称与性状比旋度（原料药）主要区别比旋度和旋光度两个项目。比旋度作为光学异构体的物理性质，列在“性状”项下；旋光度作为检查外消旋体混合物中两对映异构体的比例的简易方法，列在“检查”项下，限度一般定为+0.1°—-0.1°。比旋度测定时所选择的溶剂尽量与欧美药典或相关文献一致，使最终限度具备可参考性，另外关于测定温度，附录要求为20℃，如果测定温度不同于20℃，应在个论项下明确测定温度（如：葡萄糖的测定）鉴别常用方法：化学反应、UV、IR、色谱法等。收载原则：要求专属性较强、重现性好、灵敏度高，以及操作简便、快速等。毒性大的、放射性强的、有悖于环保的化学反应，删除。衍生化物熔点鉴别反应，删除。部分品种列出了多种组合供选择。（1）原料药：一般收入3-5个鉴别，一般情况下红外光谱是必不可少的，兼顾功能团的化学鉴别和光谱及色谱鉴别。（2）制剂：一般收2-3个鉴别，以化学反应、色谱和紫外光谱鉴别为主，部分制剂采用了红外光谱鉴别。根据辅料对样品提取结果的影响不同，采用了全谱比较或限定特征波数两种方式。鉴别红外光谱红外光谱集的谱号是唯一性的，如新出版的红外光谱集重新收录了上卷已收录品种的图谱，则上卷图谱作废。对于具有同质异晶现象的药品，应选用有效晶型的图谱，或分别与同晶型对照品/光谱比较；晶型不一致，需要转晶的，应规定转晶条件，给出处理方法和重结晶所用溶剂。安全性检查残留溶剂有关物质高聚物抑菌剂的控制制法要求其它安全性项目安全性有关物质总体要求原料药和制剂品种一般情况下均应制订有关物质项目。尽可能使用专属性强的方法。如有可能，对杂质进行定性研究，确定结构，从而为实现对已知杂质和未知杂质的区别控制，同时也为科学制订检查方法的系统适用性要求提供基础保障。科学制定限度。有关物质杂质来源合成来源的药品半合成来源的药品提取和发酵来源的药品反应原料合成中间体副产物反应原料中杂质带来的反应产物主成分的降解产物共存物共存物的反应产物副产物主成分的降解产物共存物发酵过程中的原料主成分的降解产物一般采用色谱法：TLC、HPLC（反相、正相、凝胶）、IC（离子色谱）、GC、CE（毛细管电泳色谱）等色谱柱：特殊填料在标准中应予以注明，如需推荐特殊牌号色谱柱，应同时注明“或效能相当”。26有关物质检测器：一般采用UV，可采用蒸发光检测器（谨慎选用）、电化学检测器与荧光检测器。波长：重点关注杂质的最大吸收或最佳检测参数，以提高杂质的检测灵敏度。如难以兼顾杂质及样品可选择多波长检测。流动相：首选甲醇、乙腈、水/缓冲溶液，一般情况下尽量不加离子对试剂。在保证灵敏度的前提下，一般以等度洗脱为主，必要时可采用梯度洗脱方式。27有关物质-以HPLC法为例系统适用性试验-系统适用性溶液采用杂质对照品；采用混合对照品（纯度较差但杂质组分组成与比例相对稳定的原料药）的方法，可以较好地保证分离的重现性。通过化学处理或其它方式产生杂质，应注意反应条件的优化，按面积归一化法计算主杂质占5%-10%为佳。28有关物质采用其它方法制备系统适用性试验用样品。如制备结构性质相近的标志性物质。如无法长期获得该杂质对照品时，采用相对保留时间定位。必须在标准中列出主成分的保留时间、色谱柱尺寸，必要可列出牌号，以增强此法的可操作性。但此时，应特别注意色谱条件的耐用性考察。在梯度洗脱的色谱系统中为保证方法的重现性，应对主峰的出峰时间进行规定。29有关物质30有关物质分离度：通过控制杂质和主成分、杂质之间的分离度实现对单个杂质的有效控制。拖尾因子：对于在色谱系统中峰型非正态型的色谱峰规定该色谱峰的拖尾因子是很有意义的，以保证色谱峰不会因拖尾严重，而导致杂质峰包裹在主峰中未被检出。报告限：通过规定小于对照溶液主峰面积的一定量的色谱峰可忽略不计，这样可保证积分参数设置的合理性和一致性。系统适用性试验31有关物质定量方法杂质对照品外标法加校正因子的自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法峰面积归一化法32（1）杂质对照品外标法：

若有该杂质对照品，则单独列项，按外标法计算，应注意该杂质线性范围的考察。请注意：如引入了定量杂质对照品，则该杂质对照品的质量应满足定量要求。（2）加校正因子的自身对照法：若仅在实验过程中可提供相应质量和数量的杂质对照品，而长期提供符合要求的杂质对照品难度较大，则考察该杂质相对于主成分的校正因子（用于测定校正因子的杂质对照品应按定量对照品的要求进行标化，某些结构与主成分极为相似分子量极为接近的杂质对照品可免做），采用加校正因子（超出0.9～1.1）的主成分自身对照法进行检查。33（3）不加校正因子的主成分自身对照法：

大多数品种采用了这种方法对杂质进行控制。（4）峰面积归一化法：

较少使用，在保证0.1%或0.05%、甚至更低含量的杂质能被检出的情况下，主成分浓度就会很高，如采用该法应考虑最小组分和最大组分的检测响应是否在主成分的线性范围内。谨慎使用。理论上，应该是根据杂质的毒性、用药量等多种因素综合考虑的；实际上，由于缺乏对杂质的基础性研究，故一般国内产品质量能达到欧美要求的，基本上与其保持一致。34有关物质限度有关物质ICH规定的杂质报告限<鉴定限<论证限（质控限）

有效性检查溶出度雾滴分布含量均匀度组分测定制酸力其它有效性项目有效性溶出度溶出度是原料药有多晶现象的口服固体制剂质控的有效手段。科学的溶出度检查方法应该与体内研究资料相结合。对于因处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的制剂、治疗量与中毒量相近或不宜释放过快的口服固体制剂（包括易溶性药物），应控制多点溶出量。37溶出度生物药剂学（BCS）分类（美国FDA）分类特性高溶解度单个制剂能在250mL，pH值1.0～8.0介质中溶解高渗透性绝对生物利用度≥90%第Ⅰ类高溶解度一高渗透性第Ⅱ类低溶解度一高渗透性第Ⅲ类高溶解度一低渗透性第Ⅳ类低溶解度一低渗透性3839溶出度对于第I类药物（如磷酸氯喹、盐酸氯喹、硫酸氯喹），如果该药品的普通速释制剂在进行溶出度研究时，在转篮法/100转或桨法/50转条件下，可在多pH值溶出介质中（至少四种以上）具有15分钟溶出量均不低于85%的特性，则可在质量标准中仅考虑进行崩解时限的控制、而无须再拟订溶出度检查项。对于第II至第IV类药物，在溶出度试验研究基础之上，一般均应在质量标准中拟定溶出度检查项。40溶出度溶出方法

首推转篮法和桨法，如果因为检测方法灵敏度的原因选择小杯法，建议改变分析方法，如采用HPLC方法检测。转篮法适用于片剂和胶囊剂。在介质中漂浮的胶囊剂应首选转篮法，但如果胶囊剂在溶出过程中转篮筛网易被堵塞，建议改用加沉降篮的桨法。桨法片剂、胶囊剂建议首选桨法。采用桨法时，如制剂漂浮于液面，或易黏附于溶出杯壁，可使用沉降篮，但应在标准中明确规定，或改用转篮法。沉降篮影响流体力学效应，对药物溶出行为有显著影响，应尽可能少用。溶出介质及介质体积的选择可采用水、0.1mol/L盐酸溶液、缓冲液（pH值3～8为主）等，对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠和聚山梨酸酯（吐温80）等，但浓度