病理生理学：缺血－再灌注损伤

第十章缺血－再灌注损伤

心脏介入手术经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）放置支架PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高

冠脉支架置入前后1967年，Bulkley

和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。

1234h损伤程度加重单纯缺血缺血再灌实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，有可能造成更严重的心肌损伤

缺血-再灌注损伤概念缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化的综合症。

钙反常（calciumparadox）：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。氧反常（oxygenparadox）：预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。pH反常（pHparadox）：再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。

第一节IRI原因和影响因素原因引起血流重新恢复的因素影响因素

1.缺血时间

2.侧支循环

3.对氧的需求程度

4.再灌注条件

第二节IRI的发生机制缺血期：

ATP合成减少嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多再灌期：恢复供氧产生自由基

Ca2+超载炎症反应

一、自由基产生增多及其损害作用[自由基]指外层轨道上有未配对电子的原子、原子团或分子的总称。化学性质非常活泼，极易与其生成部位的其它物质发生连锁反应。

氧自由基O2线粒体98~99%ATP1~2%NADPH氧化酶黄嘌呤氧化酶P450细胞色素单加氧酶超氧阴离子O2-羟自由基·OH单线态氧1O2SODH2O2谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）髓过氧化物酶（MPO）清除

O2eO2-.e-2H+H2O2e-H+OH.

e-H+H2O H2O活性氧：包括氧自由基、及单线态氧（1O2）和H2O2。

一氧化氮和脂性自由基精氨酸NOSNO氧自由基过氧亚硝酸根ONOO-多聚不饱和脂肪酸氧自由基烷氧自由基LO·烷过氧自由基LOO·活性氧：化学性质活泼的含氧物质。

IRI诱导自由基产生机制

XO作用

中性粒细胞

线粒体

儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

黄嘌呤氧化酶（XO）在氧自由基生成增多中的作用

ATP→ADP→AMP腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤脱氢酶（XD，90%）黄嘌呤＋O2•

＋H2O2

尿酸＋O2•

＋H2O2

OH•

Ca2+

O2

缺血期再灌注期

IRI诱导自由基产生机制XO作用

中性粒细胞呼吸爆发和氧爆发，产生自由基

线粒体儿茶酚胺增加和氧化

自由基清除能力降低

IRI诱导自由基产生机制

XO作用

中性粒细胞

线粒体钙沉积引起功能损伤，细胞色素氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

IRI诱导自由基产生机制

XO作用

中性粒细胞

线粒体

儿茶酚胺增加和氧化产生自由基自由基清除能力降低

IRI诱导自由基产生机制

XO作用

中性粒细胞

线粒体

自由基清除能力降低

VitE、A、CGSH-PXCATSOD

自由基的损伤作用1.膜脂质过氧化增强

自由基的损伤作用(1)膜脂质过氧化(lipidperoxidation)增强：自由基与膜内多价不饱和脂肪酸作用，形成脂质自由基和过氧化物，造成多种损害：

A。破坏膜的正常结构，膜的液态性、流动性降低，通透性增加，细胞外钙离子内流增加；

B。间接抑制膜蛋白功能，各种泵如钠泵、钙泵功能及膜受体功能异常

C。促进自由基及其它生物活性物质生成；膜脂质过氧化激活磷脂酶C

及磷脂酶D，分解膜磷脂，多种生物活性物质生成

D。减少ATP生成，线粒体膜脂质过氧化导致。

自由基通过改变细胞功能引起损伤；脂质过氧化过程中生成丙二醛；交联剂

自由基的损伤作用2.蛋白功能异常

抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变3.破坏核酸及染色体

OH·毒性作用，碱基羟化、DNA断裂

二、钙超载[钙超载]

是指Ca2+在细胞内大量聚集，引起细胞受损，组织器官功能障碍。

Na+-Ca2+载体Ca2+BPr线粒体肌浆网Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC细胞内Ca2+的稳态调节

IRI引起钙超载的机制1Na+/Ca2+交换异常胞内高Na+的影响3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+胞内高H+的影响

IRI引起钙超载的机制1

Na+/Ca2+交换异常蛋白激酶C（PKC）活化的影响PIP2PKCGqIP3DAGPLCβNEα1受体

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+

2生物膜损伤

细胞膜通透性增加线粒体和肌浆网膜损伤

IRI引起钙超载的机制

钙超载引起再灌注损伤的机制促进氧自由基生成加重酸中毒破坏细胞（器）膜线粒体功能障碍激活多种酶

钙超载引起再灌注损伤的机制线粒体肌浆网损伤刺激肌浆Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酶染色体损伤

三、白细胞的作用局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。

1.再灌注时白细胞激活A.趋化因子引起白细胞聚集；B.激活的中性粒细胞释放有趋化作用的炎症介质引起白细胞聚集激活；C.中性粒细胞与内皮细胞黏附分子增加

细胞损伤中性粒细胞介导的再灌注损伤微血管损伤微血管内血液流变学改变:中性粒细胞黏附在血管内皮细胞上微血管口径改变:血管内皮细胞肿胀、缩血管物质的作用微血管通透性增加:自由基和粒细胞黏附是主要原因再灌注损伤

IRI的主要发病机制再灌注中性粒细胞无复流致炎因子↑氧自由基↑钙超载细胞损伤缺血O2Ca2+细胞坏死缺血损伤恢复

第三节IRI时机体的功能及代谢变化

一、IRI对心功能的影响

再灌注性心律失常

心功能变化

心肌舒缩功能降低心肌顿抑钙超载自由基爆发性生成室性心律失常

心肌代谢变化

ATP含量降低磷酸肌酸降低细胞膜破坏肌原纤维结构破坏线粒体损伤心肌超微结构变化IRI对心功能的影响

1968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。二、脑IRI损伤的变化

脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑IRI损伤的变化脑能量代谢变化

脑IRI损伤的变化脑氨基酸代谢变化脑组织学变化兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸）脑水肿脑细胞坏死

三、小肠的IRI粘膜损伤为主要特征:上皮细胞损伤、炎性细胞浸润