【胶质细胞瘤的临床治疗研究5800字（论文）】

胶质细胞瘤的临床治疗发展方向与前景目录TOC\o"1-2"\h\u3146前言 1218931.研究进展 160631.1外科手术治疗胶质细胞瘤 1164671.2放射治疗胶质细胞瘤 2243081.3化学药物治疗胶质细胞瘤 3183281.4干细胞与基因对于胶质细胞瘤的治疗 4218961.5免疫疗法在胶质细胞瘤治疗中的应用 5214592.未来发展方向 685903.结论 6摘要：GBM是颅内最常见的恶性原发肿瘤,占所有胶质瘤的57%,CNS原发恶性肿瘤的48%。尽管针对GBM的多模态综合治疗包括手术、放疗系统治疗(化疗靶向治疗),在近年取得很大进步,但是GBM的总体生存期短,长期生存患者罕见。此外,因肿瘤导致的神经功能障碍、生活质量下降对患者及家属带来毁灭性打击。靶向治疗及免疫学的进展预示着发展更有效、更容易耐受的治疗方式来治疗GBM。本综述探讨GBM治疗的最新进展及靶向治疗、免疫治疗方面的进展。关键词：GBM；临床治疗，前景前言按照2000年WHO神经系统肿瘤分类,胶质瘤共分为十类，严格意义上讲,胶质瘤只包括:星形细胞瘤，少突胶质细胞瘤,室管膜肿瘤,混合起源及不明起源的神经胶质肿瘤,共四类”[1],由于恶性胶质瘤在采用手术、放疗和化疗等治疗方法，患者术后生命仍然不超过1年[2]因此在研究包括传统治疗方式的同时也在积极研究其他治疗方式。1.研究进展1.1外科手术治疗胶质细胞瘤外科手术治疗，是治疗胶质细胞瘤最根本最有效的治疗方法。目前微创、微侵袭是新一代手术的重要标志，手术的热点主要是在外科手术中应用各种影像新技术为引导的导航技术，损伤越来越小，手术安全程度越来越高。1．1.1功能导航在外科手术中的应用与手术实时影像神经导航:应用多模式影像融合技术，实现脑结构影像与功能影像的融合，引导脑胶质瘤手术，称为功能神经导航。李严等[3]对26例中央沟附近的胶质瘤患者在神经导航指导下行手术治疗，肿瘤全切l8例，近全切除8例。术后出现偏瘫5例，3例出院前恢复;单侧肢体肌力减退7例，术后1月左右均逐步恢复正常。证实神经导航定位下切除中央沟附近的胶质瘤，不仅可提高肿瘤的全切率，而且可降低术后致残率。超声引导可明显提高手术全切除率，降低术后功能区并发症的发生率。Letteboer等[4]报道应用术中超声能更好地显示术中的实时解剖结构．灵活的调整手术入路，解决了脑组织的漂移问题。1．1.2术中神经电生理监测技术和术中功能导航及术中实时影像导航与术中唤醒的联合应用:YOＲDANKAN．YOＲDANOVA等［5］应用术中神经电生理监测技术和术中功能导航及术中实时影像导航治疗胶质细胞瘤WHO分级Ⅱ级17例患者，其中15例为颞顶部(语言区)胶质细胞瘤为最大程度的保留功能区而采用该治疗方法，具体做法是，术前行MＲI确定手术范围和功能区手术方案。开颅后再次用导航及超声确定肿瘤及脑功能区的范围，手术中唤醒患者并用脑电监护仪及电刺激器进行检测，同时根据回答问题的方式检测语言能力，通过电流刺激确定语言区准确地切除肿瘤组织，保护脑功能区。在全部17例患者中有15例为颞顶部(语言区)皮层及皮层下切除，摘除脑瘤后留下的空腔体积平均为36．8cm3，远远超过一般术后摘除体积26．6cm3。术后有4例患者在很短的时间内复发，余下的11例患者平均复发时间为38个月。国内也进行了类似的手术，刘树永等［6］用经皮层电刺激的方法验证血氧水平依赖(BOLD)激活信号的准确性，术前行BOLD－fMＲI。手术治疗脑肿瘤患者共6例。术后随访，患者均未出现失语表现。1.2放射治疗胶质细胞瘤1.2.1适形调强放射治疗:适形放疗是一项新的放疗技术，能明显增加肿瘤的局部放射剂量和减少周围正常组织的放射损伤。陈絮才［7］等采用常规放疗加后程适形进行治疗，结果16例脑恶性胶质细胞瘤患者均疗效较好，1年生存率为93．75%，2年生存率为43．75%，3年生存率为6．25%。目前认为适形放疗是控制肿瘤生长和延迟复发的重要治疗手段之一。1.2．2近距离放射治疗(125I在胶质细胞瘤手术后的应用):125I放射粒子永久植入治疗脑胶质细胞瘤，具体应用是把全杆标记125I的钯丝包囊在外形圆柱钛合金微小管内，植入器械为粒子植入针和植入枪，将125I粒子植入手术切除胶质瘤后的瘤床上，术前即应用计算机粒子规划系统安排，患者应符合125I粒子植入体检指标，术后要进行随访。肖勇等［8］在手术切除胶质细胞瘤后27例，结果发现术后植入125I粒子在治疗低级别胶质细胞瘤可明显见到延长了患者生存时间，减少病情复发，1.2．3X－刀、Y－刀、γ－刀(伽玛刀)的应用:上述三者均属放疗范畴。X－刀，Y－刀，因肿瘤部位，瘤体大小(一般限于3cm以下)受限制，不宜应用于恶性星形胶质瘤(Ⅲ－Ⅳ)或胶质母细胞瘤。伽玛刀(gammaknifeGK)治疗脑胶质瘤的报道日益增多，并显示出其独特的疗效。据JEANＲEGIS［9］等报道应用γ－刀治疗的人数从1992年的21人到2008年的3990人并且每年使用γ－刀的人数在呈现递增趋势。而每年使用γ－刀治疗的人数远远的大于使用X－刀、诺力刀或激光刀等。孟喜君［10］对604例病理诊断明确的脑胶质瘤患者进行γ－刀治疗，发现γ－刀治疗的总有效率为82．8%。生存1年以上和生存2年以上均有显著性差异。因此γ－刀对低恶性胶质瘤患者的治疗效果优于高恶性胶质瘤，并且能有效延长生存时间，提高生存质量。1.3化学药物治疗胶质细胞瘤1.3.1目前常用的化疗药物及体外药敏选择:目前治疗脑胶质瘤的药物有破坏DNA的铂类配合物顺铂(DDP)卡铂(CBP)亚硝脲类烷化剂:卡莫司汀，(又称卡氮芥BCNU)，尼莫司汀(ACNU)，洛莫司汀(CC-NU)。拓扑异构酶抑制剂(干扰DNA的复制，转录与修复)有西藏鬼臼毒素半合成衍生物:威猛(VM－26又称特尼泊苷)，足草乙苷(VP－16又称替尼泊苷)，抑制蛋白合成与功能的药:长春新碱(VCＲ)，二氢叶酸还原酶抑制剂干扰蛋白合成药:甲氨喋呤(MTX)。替莫唑胺(TemozolomideTMZ)是一种新型的口服二代烷化剂—咪唑四嗪类衍生物，口服迅速吸收。TMZ进入人体内不经肝脏代谢广泛分布于全身，并可通过血脑屏障进入脑脊液。上述药对胶质瘤进行化疗前一般都要作体外药敏试验以提高疗效。1.3．2化疗的联合用药:为减少抗药性并增强化疗效果，常联合亚硝基脲类药物化疗，经典的有PCV联合方案即:甲基苄肼十洛莫司汀十长春新碱。自行组合的如:替莫唑胺十威猛联合方案，其他组合方案等。1.3．3化疗新的给药途径:邓航等［11］在手术后瘤床留置小块明胶海绵，海绵含2．5－10mg阿霉素溶液，ommaya化疗泵置于帽状腱膜下，用导管连接瘤床明胶海绵上，治疗低级别胶质瘤18例，高级别胶质瘤14例，术后两年以上生存率84%。现也可用动脉导管介入法将药液直接输送到肿瘤侧大脑，行股动脉穿刺，选择相应的化疗药物，稀释后以微泵持续1－2h灌注，已取得良好的效果。赵明等［12］在治疗基底节区胶质瘤是经颈动脉介入进入大脑中动脉，共治疗20例，一样受到较好的效果。1.4干细胞与基因对于胶质细胞瘤的治疗神经干细胞除了上述多向分化特征外，它还有迁移特征，那就是位于脑室下区生发带的神经干细胞受物理、化学、生物因素作用转化成肿瘤细胞后，会在生长过程中，一边形成不同类型胶质瘤，一边迁移远离脑室下区到脑白质深部形成病灶，而与脑室下区无连续性［13］。神经干细胞具有低免疫原性，基本不与脑组织发生抗原抗体反应，以及与它对正常脑组织有较好整合能力，因此可作为外源基因的载体，用于胶质细胞瘤的基因治疗，其优点有三方面:①神经干细胞对外源性杀伤基因稳定表达可持续杀伤肿瘤细胞，②它对胶质瘤具有明确趋向性，增强肿瘤区载体密度。③神经干细胞具有修复瘤区和手术区组织的损害作用［14］。根据以上优势特性，已有科学家进行了这方面的探索，最典型的例子是Benedetti等［15］将转染的白细胞介素4(IL－4)基因的神经干细胞和GL261胶质细胞按1:1比例，注射到小鼠体内，白细胞介素4能激活体内免疫系统对肿瘤起到杀伤作用，90d后注射转染性IL－4基因的神经干细胞的小鼠存活率明显高于对照组。WangD等［16］将携带有胞嘧啶脱氨酶基因(CytosinedeaminaseCD)的神经干细胞注入患胶质母细胞瘤鼠体内，CD能将5－氟胞嘧啶(5－FC)转变为有毒的杀瘤作用的5－氟尿嘧啶(5－Fu)使鼠肿瘤缩小，动物存活期延长。干细细胞对胶质瘤治疗研究现已转向人体研究。在自体干细胞靶向治疗方面，国内有报道［17］对10例复发脑胶质瘤患者行开颅显微外科手术全切除，术中瘤腔内安置Ommaya囊，术后2周、4周、6周、8周经由Ommaya囊行瘤腔内给予分泌BMP4(分泌骨形态发生蛋白4)的自体MSCs(自体骨髓间质干细胞mesenchymalstemcells)靶向脑肿瘤干细胞(braintumorstemcells，BTSC)。随访6－18个月，观察治疗效果。3个月无复发，无死亡;6个月复发3例，死亡1例，生存期明显延长。全部患者均无明显的不良反应，生存质量得到改善。1.5免疫疗法在胶质细胞瘤治疗中的应用免疫治疗包括:①主动特异性免疫治疗，如树突状细胞疫苗的应用。②被动性特异性免疫治疗，如LAK细胞应同。(淋巴因子活化杀伤细胞)，细胞病毒抗体的应用等。③非特异性免疫治疗，如肿瘤坏死因子的应用，卡介苗接种等。在疫苗制作应用方面以患者自体经放射线灭活的肿瘤细胞疫苗，树突状细胞疫苗来使患者体内T淋巴细胞激活，产生细胞免疫反应，也能激活患者体内特异细胞毒性，产生体液免疫。步星耀等［18］，对8例复发性胶质瘤患者手术后取出的胶质瘤组织制作成BTSCDC疫苗(大脑干细胞自体树突状疫苗，该DC有强大的体内抗原提呈作用，能激活T细胞的初次免疫应答，有效促进T细胞对肿瘤抗原的识别)。术后安装Ommya囊，囊的开口管进入摘除肿瘤的残腔中，囊本身置于患者头皮下，4周、6周、8周、10周、12周、5次将该DC疫苗经Ommaya囊注入瘤腔，结果8例患者生存质量改善，存活延长。台湾杨孟寅等［19］对一例患者在手术加放疗，化疗后进行NK细胞培养(具体是取身体外周血进行培养)，14d培养成后，以每隔一个月左右分4次静脉回输，第一次回输量为1．6×109个NK细胞，第二次1．5×109，第三次1．9×109第四次1．7×109，结果经四次回输后患者复发胶质瘤消失，疗效显著。NK细胞，(自然杀伤细胞)是属于患者自体非特异性免疫。6分子靶向治疗胶质细胞瘤分子靶向治疗胶质细胞瘤是新兴的热门课题，在其他的治疗都进展困难的时候分子治疗正在如火如荼的发展［20］。分子靶向药物治疗是针对肿瘤细胞的增殖，凋亡、血管生成，侵袭和转移等，一系列生物学行为的分子靶点，特异地攻击肿瘤细胞，对于正常细胞则无损害。如：吉非替尼(Gifitnib)是强效的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(阻断剂)它可作用于细胞表面受体，也可作用于细胞内信号蛋白分子，目前治疗胶质细胞瘤正处于临床研究中［21］。分子靶药物与化疗药物截然不同的是它的非细胞毒性。化疗药物杀死肿瘤细胞同时，也杀伤正常组织细胞，但分子靶药物有高度靶向性，只对它攻击目标起作用，作用方式也是通过对机体的调节作用，细胞的稳定作用来实现的。分子靶向治疗胶质瘤成果初步在以下两个方面比较突出［22］，一是表皮生长因子(EGF)和血小板源性生长因子(PDGF)增多信号的意义，二是P53，P16和脑胶质瘤抑制基因(TSGS)，在正常神经胶质细胞中负调节特殊酶的活性。在单抗治疗方面，贝伐单抗于2004年获得FDA批准上市［23］，用于一线治疗晚期结直肠癌，是世界上首个批准上市的单靶标VEGF抑制剂(以后相继上市了针对包括VEGF在内多靶标靶向药物，如苏尼替尼、索那非尼等)。2.未来发展方向尽管针对GBM的治疗方式在不断进展,但是5年生存率仍低于10%。仍需要先进的治疗策略,同时仍需要开发崭新的治疗方向,如免疫治疗和精准靶向治疗。这需要对GBM的分子信息及其与免疫系统的相互作用有更深入的理解。与其他实体瘤不同,血脑屏障、兔疫微环境、独特的肿瘤表型等,都提示在GBM新治疗方式的发展过程中需要面对的挑战。需要开展基于分子特征的创新临床试验模式以提高GBM患者的生存预后。实际上，NCCN指南也强调了GBM患者参与临床试验的重要性,鼓励患者在可能的情况下尽量参与临床实验[24]。结论GBM的多模态治疗模式对于新发GBM仍是治疗的基础。对于复发和进展GBM,多种新型治疗方式显示出希望,可能给患者带来更好的治疗反应。最后,必须结合更好的支持治疗和关怀治疗,这不仅能够提高预后,同时还能改善患者和家人的生活质量。参考文献：[1］赵继宗，主编．神经外科学［M］北京:人民卫生出版社，2007．376．［2］NeynsB，D＇HaeseleerM，ＲogiersA，etal．Theroleofcyto-toxicdrugsinthetreatmentofcentralnervoussystemgliomas［J］．ActaNeurolBelg，2010，110(1):1－14．［3］李严，程宏伟，冯春国，等．神经导航定位下切除中央沟附近的脑胶质瘤［J］．立体定向和功能性神经外科杂志，2010，(2):94－96．［4］LetteboerMM，WillemsPW，ViergeverMA，etal．Brainshiftestimationinimage－guidedneurosurgeryusing3－Duhrasound［J］．IEEETransBiomedEng，2005，52(2):268－276．［5］YordankaN，Yordanova，Ylvide，etal．AwakesurgeryforWHOgradeIIgliomaswithin“noneloquent”areasintheleftdominanthemisphere:towarda“supratotal”resection［J］．Neurosurgery，2011，115:232－239．［6］刘树永，李敏．语言血氧水平依赖功能MＲ扫描在神经外科导航手术中的应用［J］．中华放射学杂志，2011，45(7):628－631．［7］陈絮才，杨黎明，徐宁．脑恶性胶质细胞瘤术后后程适形放疗疗效观察［J］．当代医学，2009，15(21):113－114．［8］肖勇，刘建，李玉明．125I放射性粒子永久植入治疗脑胶质细胞瘤的临床讨论［J］．中国临床神经外科杂志，2010，15(11):676－678．［9］Jeanregis，Constantintuleasca．FifteenyearsofGammaKnifesurgersfortrigenminalneuralgiaintheJournalofNeurosurg-er:historyofarevolutioninfunctionalneurosurgery［J］．Neurosurgery，2011，115:2－7．［10］孟喜君，李文涛，刘守勋，等．脑胶质瘤伽玛刀放射外科治疗的临床初步观察［J］．现代肿瘤医学，2010，18(8):1518－1521．［11］邓航，莫万彬，罗毅．阿霉素中控缓释化疗及术后局部化疗在脑胶质瘤中的应用［J］．重庆医学，2011，40(13):1302－1303．［12］赵明，李安民，傅相平，等．术联合间质内放疗治疗复发性脑胶质细胞瘤［J］．中国临床神经外科杂志，2007，12(6):335－337．［13］SinghSK，HawkinsC，ClarkeID，etal．Identificationofhu-manbraintumourinitiatingcells［J］．Nature，2004，432:396－401．［14］贺晓生．加强对胶质细胞瘤综合治疗的临床探索性研究［J］．中华神经外科疾病研究杂志，2008，7(4):289－292．［15］BenedettiS，piolaB，PollB，etal．Genetherapyofexperi-mentalbraintumorsusingneuralprogenitorcells［J］．NatMed，2000，6:447－450．［16］WangD，ＲuanH，HuL，etal．Developmentofahypoxia－induciblecytosinedeaminaseexpressionvectorforgene·directedprodrugcancertherapy［J］．CancerGeneTher，2005，12(3):276－283．［17］步星耀，程培训，姜金豆，等．显微手术联合分泌BMP4的自体MSCs靶向BTSC治疗复发脑胶质瘤［J］．医药论坛杂志，2011，32(2):10－13．［18］步星耀，赵跃武，赵红卫，等．显微手术切除联合间质内树状突细胞疫苗治疗复发脑胶质瘤［J］．河南