风湿病相关骨质疏松与双膦酸盐应用2014.10.29东莞

风湿病相关骨质疏松与双膦酸盐应用南方医科大学珠江医院风湿免疫科

于清宏

2014年10月29日东莞主要内容风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIOP防治指南解读及防治现状分析双磷酸盐进化与应用评价继发骨质疏松的常见结缔组织疾病类风湿性关节炎系统性红斑狼疮干燥综合征皮肌炎强直性脊柱炎混合性结缔组织病2005年，中国原发性骨质疏松症诊治指南结缔组织病引发骨质疏松的因素细胞因子性激素水平制动作用应用糖皮质激素治疗ClinRheumatol(2003)22:213-217炎症介质因子参与所致的骨丢失可能比激素应用的影响更大

Copyright©2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationRoss,F.P.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1140-1149Roleofcytokines,hormones,steroids,andprostaglandinsinosteoclastformationRA和SLE通过多个途径引起骨量的流失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集

、分化

骨形成

骨吸收

OxidizedLDL明显增高骨量丢失SLERAIL-17升高OPG下降对RANKL的活化TNF-α、IL-1对破骨细胞的直接作用破骨细胞成熟成骨细胞成熟活化

结缔组织疾病导致骨密度下降ClinRheumatol(2003)22:213-217结缔组织病人骨形成标志物

——血清骨钙素下降ClinRheumatol(2003)22:213-217强直性脊柱炎病人骨形成标志物

——骨保护素(OPG)水平下降TheJournalofRheunatology2004;31:11类风湿性关节炎骨吸收标志物的升高骨代谢标志物类风湿性关节炎N=184健康对照组N=118P值吡啶诺林5243<0.002脱氧吡啶诺林1613<0.001N-端肽4437<0.009C-端肽I型胶原190151<0.024Rheumatology2000;39;742-744糖皮质激素性骨质疏松症(GIOP)1932年，美国神经外科医生HarveyCushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折11954年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响21.CushingH.BullJohnsHopkinsHosp1932,50:137–95.2.CurtisPH,etal.JAMA1954,156:467–9.3.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.糖皮质激素性骨质疏松症(GIOP)1999年在GardoneRiviera举行的第一届国际GIOP会议才真正对GIOP有了一个总体的重视GIOP是继发性骨松中的第一位原因，在所有原因所致的骨松中排第三位。2006年10月在Napolis举行的第五届国际GIOP会议上，对GIOP的分子细胞机制，临床表现特征、危险及治疗做了一个全面的论述。糖皮质激素所致骨质疏松的机理早期造成骨形成减少的机制:

激素使RANKL活性增加;

补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;

破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加；晚期造成骨形成减少的机制:

①通过对抗Wnt/β-catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶β3（GSK-β3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化。②通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖γ2（PPARγ2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化。

③皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡。Copyright©2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationKrishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209ElementsofWnt/{beta}-cateninsignalingCopyright©2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationKrishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209Wnt/{beta}-cateninsignalingregulatesosteogenesisthroughmultiplemechanisms糖皮质激素所致骨质疏松的机理

Bone.2001;29(6):498-505

Bone.2001;29(6):498-505糖皮质激素性激素合成和分泌钙重吸收↓PTH↑PTH敏感性↑钙吸收↓吞噬↑代谢↓增殖↓增殖↑骨吸收↑骨质疏松GIOP的骨骼内机制：抑制成骨细胞介导的骨形成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮质激素成骨细胞

增殖

分化

凋亡

基质形成

骨钙素

BMP-2

Cbfa1

Bcl-2

Bax

胶原I

β-1整合素

胶原酶3BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1：核心结合因子Bcl-2：B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax：Bcl-2相关X蛋白糖皮质激素通过对成骨细胞的功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成骨形成

骨吸收

骨量丢失GIOP的骨骼内机制：促进破骨细胞介导的骨吸收AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮质激素破骨细胞

细胞聚集

分化骨骼表面结合能力糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研究尚不如对骨形成作用的研究那么明确骨形成

骨吸收

骨量丢失GIOP的骨骼内机制：对骨骼局部因子的调节AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.骨骼局部因子IGF：胰岛素样生长因子；IGFBP：IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF：肝细胞生长因子RANKL：细胞核因子κB受体活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：护骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2生长因子细胞因子前列腺素类

IGF-1IGF-II受体

IGFBPs-3,4,5

IGFBP-rPsHGF

骨粘连蛋白(osteonecti)

PGE2

RANKLCSF-1OPG

PGHS-2糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收糖皮质激素骨形成

骨吸收

骨量丢失GIOP的骨骼外机制：对体内钙代谢的影响

肠钙吸收

尿钙排泄负钙平衡继发性甲旁亢

（

iPTH）骨钙丢失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失糖皮质激素GIOP的骨骼外机制：对体内激素的影响1.Alesci

S,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.2.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.3.张秀珍.主编上海科技教育出版社.2003。P61.性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关1糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成2，3

促黄体生成素（LH）促肾上腺皮质激素（ACTH）

雌二醇

睾酮雄烯二酮

睾酮

雌酮糖皮质激素糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失成骨细胞：分化、增殖、凋亡

影响骨骼局部因子合成肠钙吸收

尿钙排泄

PTH性激素合成

AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集

、分化

骨形成

骨吸收

糖皮质激素骨内主要途径骨外主要途径骨量丢失主要内容风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIOP防治指南解读及防治现状分析双磷酸盐进化与应用评价糖皮质激素治疗的常见并发症AnnRheumDis.2002Jan;61(1):32-6.

糖皮质激素提高骨质疏松的发病率徐胜前等，临床内科杂志，2004，21，11.糖皮质激素应用者BMD低于同龄和

同性别人群的预计值（荟萃分析）GC使用者的BMD占

预计值百分比（%）vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.(50项研究,

n=2305)(37项研究,

n=1955)(15项研究,

n=591)糖皮质激素治疗导致骨量流失vanStaaTP,etal.Osteoporos

Int,2002,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%1,2长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%3<10mg/天>10<20mg/天>20mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)最初6个月，剂量越大越明显骨折发生率与糖皮质激素用量成正比0.991.551.772.592.275.180123456髋骨椎骨骨折危险系数<2.5mg/日2.5-7.5mg/日≥7.5mg/日JBoneandMinerRes,2000;15(6):993～1000必须重视GIOP的防治糖皮质激素治疗1年以上的骨质疏松发生率达30-50%糖皮质激素治疗患者的骨折发生率比不接受糖皮质激素治疗者高1.3-2.6倍然而：接受糖皮质激素长期治疗的患者中只是部分接受了骨质疏松症的预防同时，多种潜在的慢性疾病也会加重骨骼的破坏BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.中国GIOP诊治指南中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南(讨论稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.2006年5月.对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每6-12月检测BMD一般措施：尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒基础药物治疗：钙剂和维生素D联合使用药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗骨吸收抑制剂：双膦酸盐、HRT、降钙素美国风湿病学会(ACR)GIOP防治建议治疗≥3个月改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）适当负重体育运动补充钙剂和维生素D处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用）长期治疗改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）适当负重体育运动补充钙剂和维生素D性激素替代治疗（如果存在性腺功能障碍或有其他临床使用指征）检测腰椎和/或髋部BMDBMD异常（T值<-1），处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用），禁忌或不耐受二膦酸盐者采用降钙素BMD正常，随访并每年或每两年检测BMDAmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum,2001,44:1496–1503.正在应用糖皮质激素（剂量相当于强的松≥5mg/d）治疗的患者英国GIOP防治指南BoneandToothSociety,NationalOsteoporosisSociety,RoyalCollegeofPhysicians(2002)Glucocorticoid-inducedosteoporosis:guidelinesforpreventionandtreatment.RoyalCollegeofPhysicians,London脆性骨折的定义40岁后因轻微创伤引起的骨折，包括前臂、腰椎、髋部、肋骨和骨盆一般措施尽量降低糖皮质激素剂量如果可能，考虑采用非糖皮质激素治疗，如硫唑嘌呤考虑应用其它糖皮质激素给药途径保持充足营养，特别是充足的钙和维生素D摄入规律的负重锻炼保持体重戒烟、忌酒如果可能，评估跌倒危险和给予相应的建议1脆性骨折史患者的进一步检查：全血细胞计数（FBC）、血沉（ESR）骨骼和肝脏功能检查（钙、磷、碱性磷酸酶、白蛋白、谷丙转氨酶/γ-谷氨酰转肽酶（ALT/γGT））血清肌酐血清促甲状腺激素（TSH）如果需要：腰椎和胸椎侧位X线检查血清副蛋白和尿BenceJones蛋白检验同位素骨扫描女性：如果激素状态不明，检测血清促卵泡素（FSH）男性：检测血清睾酮、黄体生成素（LH）、性激素结合球蛋白（SHBG）血清25（OH）D和PTH如果需要，检查BMD2根据年龄和骨折可能性采取合适的治疗3

维生素D和钙通常作为辅助治疗。激素替代治疗在女性指雌激素替代治疗、男性则指睾酮治疗。（L）指该药物被批准用于GIO治疗年龄≥65岁脆性骨折史或糖皮质激素治疗期间发生骨折进一步检查1T值>0T值0～－1.5T值≤-1.52确定一般措施的实施一般措施一般措施建议治疗方案3：阿仑膦酸盐（L）阿法骨化醇降钙素骨化三醇氯屈膦酸盐依替膦酸盐（L）激素替代治疗帕米膦酸盐利塞膦酸盐（L）无需重复检查BMD，除非需要使用非常高剂量的糖皮质激素如果长期服用糖皮质激素，每隔1-3年检查1次BMD年龄＜65岁使用或计划口服糖皮质激素≥3个月无脆性骨折史BMD检查(DXA扫描，髋部±椎骨)日本骨和矿物质研究学会GIOP诊治流程NawataH,etal.JBoneMinerMetab,2005,23:105-9.一般措施按照原发性骨质疏松症所推荐的生活方式、营养调整及运动随访观察定期（每6个月或1年）进行BMD检查和胸椎、腰椎的X线检查药物治疗

1.二膦酸盐为一线治疗药物

2.活性维生素D3和维生素K2为二线治疗药物1YAM：年轻人（20-44岁）平均骨密度2

使用≥10mg剂量激素的骨折危险性高，即使骨密度较高（阈值,％YAM90）3

老年人的骨折危险更高使用或计划口服糖皮质激素≥3个月脆性骨折史或治疗期间发生骨折否是BMD占YAM1比例≥80％BMD占YAM比例＜80％激素剂量相当于强的松龙<5mg/d激素剂量相当于强的松龙≥5mg/d2一般措施＋随访3一般措施＋治疗ACR和Hoc委员会防治GIOP指导原则开始用激素治疗（强的松或相当与强的松剂量≥5md/d）并且预计疗程≥3月

1改变生活习惯，去除骨质疏松发生的危险因素；戒烟和限制饮酒

2参加负重锻炼

3开始补钙

4开始补充维生素D（活性或无活性形式）

5在医师指导下用二磷酸盐（慎用于绝经前妇女）

ACR和Hoc委员会防治GIOP指导原则长期接受激素治疗（强的松或相当与强的松剂量≥5md/d）的患者

1~4同前

5如果性激素不足或临床需要，可进行性激素替代治疗

6测量