经营企业ADR知识培训(黎)

药品不良反应监测

株洲市药品审评认证与不良反应监测中心黎志福内容提要一、国内外药品不良反应监测的大事记二、经营企业开展药品不良反应监测工作的必要性三、药品不良反应监测的目的和意义四、有关药品不良反应的基本知识五、经营企业如何开展药品不良反应监测工作六、药品不良反应/事件病例报告一、国内外药品不良反应监测的大事记沙利度胺事件沙利度胺事件

1956沙利度胺在西德上市上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，其形状酷似“海豹”19621960能有效地改善妊娠呕吐反应，迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲等国家沙利度胺在全球范围内被禁用。据统计，全球46个国家有12000名“海豹儿”出生，其中只有8000名活过了第一年

上市后在“反应停事件”发生之后，各国政府开始对药品的安全性给予高度重视，现代意义上的ADR监测报告制度在各国相继建立。“反应停事件”可以说是开启了世界药品不良反应监测工作的新纪元。千手观音21位演员中18人因药致聋药物致聋事件苯甲醇——臀肌挛缩症

2004年，在湖北省恩施州鹤峰县发现有495人（2-29岁）患有臀肌挛缩症。我国近几年出现的十大药害事件1、2001年的“梅药K事件”2、2003年，同仁堂“龙胆泻肝丸事件”，处方中含关木通，其中的马兜铃酸引起肾衰竭。2005年版《中国药典》已不再收载关木通、广防己、青木香三个品种3、2006年，吉林富华“奥美定事件”4、2006年，“齐二药事件”亮菌甲素注射液,二甘醇替代替丙二醇,导致13人因急性肾功能衰竭死亡。5、鱼腥草注射剂事件我国近几年出现的十大药害事件6、2006年，安徽华源生物药业“欣弗事件”7、2007年，上海华联药厂“甲氨喋呤事件”8、2008年，江西博雅生物制药的“免疫球蛋白事件”9、2008年，黑龙江完达山药业“刺五加注射液事件”10、2009年，新疆喀什的“糖脂宁事件”WHO统计资料据WHO在发展中国家的调查发现，住院病人ADR发生率10-20%，其中5％发生严重ADR。药源性死亡占住院死亡人数的3.6%-25%。住院病人ADR发生率:挪威:11.5%，法国：13.0%，英国：16.0%。

我国是药品不良反应的重灾区，住院病人ADR发生率10-30%，每年约有500-1000万住院病人发生ADR，其中严重的ADR可达25~50万件，约有20万人死于ADR。企业开展ADR必要性药品不良反应的危害性药品上市前研究的局限性法律法规的要求对企业生存发展的意义企业开展ADR监测的优势二、经营企业开展药品不良反应监测工作的必要性企业开展ADR必要性药品不良反应的危害性药品上市前研究的局限性法律法规的要求对企业生存发展的意义企业开展ADR监测的优势二、医疗机构开展药品不良反应监测工作的必要性药品上市前研究的局限性★上市前发现的问题只是“冰山一角”★临床试验≠临床应用★药品不良反应监测工作是上市后药品安全性评价的最经济、最有效的手段

上市前研究局限性BECDA病例少（Toofew）研究时间短（Tooshort）试验对象年龄范围窄（Toomedium-aged）目的单纯（Toorestricted）用药条件控制较严（Toohomogeneous）5TOO企业开展ADR必要性药品不良反应的危害性药品上市前研究的局限性法律法规的要求对企业生存发展的意义企业开展ADR监测的优势二、企业开展药品不良反应监测工作的必要性法律法规的要求《中华人民共和国药品管理法》《药品不良反应报告和监测管理办法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》《药品经营质量管理规范》……第四十二条

国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查；对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书。已被撤销批准文号或者进口药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁或者处理。

第七十一条

国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并应当在五日内组织鉴定，自鉴定结论作出之日起十五日内依法作出行政处理决定。

《中华人民共和国药品管理法》第十三条药品生产、经营企业和医疗机构应当建立药品不良反应报告和监测管理制度。药品生产企业应当设立专门机构并配备专职人员，药品经营企业和医疗机构应当设立或者指定机构并配备专（兼）职人员，承担本单位的药品不良反应报告和监测工作。第十五条药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现可能与用药有关的不良反应，应当通过国家药品不良反应监测信息网络报告；不具备在线报告条件的，应当通过纸质报表报所在地药品不良反应监测机构，由所在地药品不良反应监测机构代为在线报告。报告内容应当真实、完整、准确。《药品不良反应报告和监测管理办法》第十三、十五条

第十九条药品生产、经营企业和医疗机构应当主动收集药品不良反应，获知或者发现药品不良反应后应当详细记录、分析和处理，填写《药品不良反应/事件报告表》并报告。《药品不良反应报告和监测管理办法》第十九条

第二十七条

药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现药品群体不良事件后，应当立即通过电话或者传真等方式报所在地的县级药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构，必要时可以越级报告；同时填写《药品群体不良事件基本信息表》（见附表2），对每一病例还应当及时填写《药品不良反应/事件报告表》，通过国家药品不良反应监测信息网络报告。第五十九条

药品经营企业有下列情形之一的，由所在地药品监督管理部门给予警告，责令限期改正；逾期不改的，处三万元以下的罚款：（一）无专职或者兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的；（二）未按照要求开展药品不良反应或者群体不良事件报告、调查、评价和处理的；（三）不配合严重药品不良反应或者群体不良事件相关调查工作的。《药品不良反应报告和监测管理办法》第五十九条企业开展ADR必要性药品不良反应的危害性药品上市前研究的局限性法律法规的要求对企业生存发展的意义企业开展ADR监测的优势二、企业开展药品不良反应监测工作的必要性保护公众保护产品保护企业保护自己保护患者是公众安全用药的需要

是企业生存发展的需要企业开展ADR必要性药品不良反应的危害性药品上市前研究的局限性法律法规的要求对企业生存发展的意义企业开展ADR监测的优势二、企业开展药品不良反应监测工作的必要性企业开展ADR监测工作的优势掌握药品有关环节的第一手资料依托自己的营销、技术支持网络……企业开展ADR监测工作现状国外企业在ADR上报工作中的地位：★

美国:90%以上报告来自企业★

日本64%来自企业我国企业数量：★生产企业4600多家★批发企业约1.3万★零售企业约32.9万2007年我国企业ADR病例报告上报情况企业开展ADR工作存在的问题认识误区

认为假劣药品才会引起不良反应，或将药品不良反应和药品质量问题混淆

ADR

≠药品质量问题影响企业药品的销路增加工作量加重企业负担不利于企业的发展…★严重阻碍了企业药品不良反应报告和监测工作的开展

●领导重视不够。

●缺乏有效的奖惩制度与工作机制。

●制度流于形式，监测机构形同虚设，缺乏有效监督管理。企业开展ADR工作存在的问题三、药品不良反应监测的目的和意义1、保障公众用药安全，避免严重药害事件的发生、蔓延和重演。2、为监管部门加强药品安全监管提供决策依据，提高管理水平。

a、有助于新药审批

b、为新药上市后再评价提供技术支持

c、为遴选、整顿和淘汰药品提供依据

d、有助于监管部门加强药品的市场监管3、弥补药品上市前研究的不足，为加强药品上市后的风险管理提供有效的手段。4、指导和促进临床合理用药。5、促进新药的研制开发。基本概念药品不良反应（ADR)药品不良事件（ADE)群体不良事件新的药品不良反应药品严重不良/事件四、有关药品不良反应的基本知识药品不良反应合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应

卡托普利降血压刺激性干咳不良反应≠质量事故是药三分毒？药品不良反应的主要临床表现副作用、毒性作用后遗效应变态反应继发反应特异质反应药物依赖性致癌、致突变、致畸作用、首剂效应、停药综合症等。

阿托品治疗胃肠道痉挛时引起口干特非那丁的心脏毒性镇静催眠药品引起次晨的宿醉现象青霉素引起过敏反应长期使用广谱抗生素引起肠道菌群失调肝细胞缺乏乙酰化酶服用异烟肼出现多发性神经炎长期使用杜冷丁后的依赖性首次服用降压药导致血压骤降长期使用糖皮质激素停药后病情恶化沙利度胺引起海豹肢畸形胎儿副作用毒性作用后遗效应变态反应继发反应特异质反应药物依赖性首剂效应致畸作用停药综合症36药品不良反应A型B型C型不良反应与药理作用的关系常见(>1%)剂量相关时间关系较明确可重复性在上市前常可发现如，感冒药-嗜睡罕见(<1‰)非预期的较严重时间关系明确青霉素钠-过敏性休克背景发生率高非特异性(指药物)没有明确的时间关系潜伏期较长不可重现机制不清药品不良反应分型基本概念药品不良反应（ADR)药品不良事件（ADE)群体不良事件新的药品不良反应药品严重不良反应/事件药品不良事件药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系ADR并发症死亡医疗事故其他“齐二药”事件为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报”原则，对有重要意义的ADE也要进行监测基本概念药品不良反应（ADR)药品不良事件（ADE)群体不良事件新的药品不良反应药品严重不良反应/事件药品群体不良事件

是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。

同一药品：指同一生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品。药品突发性群体不良事件同一地区同一时间段同一种药品诊断预防治疗多人不良事件不同情况严重程度一级事件二级事件出现人数超过50人3例以上死亡其他发生率超过已知的2倍出现人数超过30人出现死亡病例其他药品不良反应的发生率十分常见：≥1/10常见：≥1/100～＜1/10偶见：≥1/1000～＜1/100罕见：≥1/10000～＜1/1000十分罕见：＜1/10000基本概念药品不良反应（ADR)药品不良事件（ADE)群体不良事件新的药品不良反应药品严重不良反应/事件新的药品不良反应药品说明书中未载明的不良反应。已有描述，但ADR发生的性质、程度、后果、频率与说明书描述不一致或者更严重的，按新的ADR处理。静滴香丹注射液皮肤瘙痒香丹注射液药品说明书偶见过敏反应皮肤瘙痒属于过敏反应的表现形式基本概念药品不良反应（ADR)药品不良事件（ADE)群体不良反应/事件新的药品不良反应药品严重不良反应严重药品不良反应1.导致死亡2.危及生命3.致癌、致畸、致出生缺陷

4.导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤

5.导致住院或住院时间延长患者出现对生命有危险的不良反应，若不及时救治就可能导致人体永久的或显著的伤残6.导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。建立健全组织机构完善制度加