【ch03】临床实验(涉及人的)研究中的伦理问题

生物医学工程伦理临床实验(涉及人的)研究中的伦理问题第三章教育部生物医学工程类专业教学指导委员会“十三五”规划教材01人体试验的意义和必要性人体试验的意义和必要性01简单地说，人体试验是指以人体作为受试对象，用人为的实验有控制地对受试者进行观察和研究的医学过程。从行为目的的角度可将人体试验定义为“用以验证假设、获取结论、增进医学知识的活动”，也有学者将其定义为“以开发、改善医疗技术及增进医学新知为目的，对人体进行医疗技术、药品或医疗器械试验研究之行为”；凹或者可以从方法程序的角度，将人体试验定义为一种“新的医疗方法或医疗技术，于动物实验成功后，初期试用于人类伤病之治疗、矫正、预防，而其疗效尚未经过证实或尚无完全成功把握之医疗行为”，也可以说是“以健康的人或病人作为受试目标，通过人为的干预，有控制地对受试者进行观察和研究的活动”。人体试验的意义和必要性01人体试验是医学的起点和发展手段。众所周知，任何一种知识或技术的发展都离不开长期的经验积累，医学的发端与发展更是如此。从某种意义上说，没有人体试验，就不会有医学的发展与进步。任何一种新药上市，或者新的医疗技术、医疗方法的实施，以及新的医疗器械的使用都需要通过一定的人体试验。人体试验的意义和必要性01人体试验通常在常规临床应用之前进行，发生在医学基础研究和动物实验之后。需要注意的是，动物实验始终无法取代人体试验，而且动物实验的结果不能直接推广应用到人的身上。这是因为，首先，动物和人在生物个体上存在很大差别，比如在遗传基因等方面。其次，人类的高级之处在于可以进行语言交流，而在对动物进行试验时，我们无法获知动物是否理解试验的相关信息，最终可能导致研究得不到有效试验数据而丧失部分意义。更为重要的是，某些疾病不能用动物复制模型，这类疾病更需要人体试验研究，排斥人体试验将带来非常严重的后果。02人体试验设计的基本伦理要求人体试验设计的基本伦理要求02为了达到伦理学的高标准，每个研究者都应该向自己提出以下问题：(1)参与研究会引起哪些伤害(包括健康、经济、精神、社会、法律方面的伤害)；(2)参与研究能获得哪些利益(包括健康、经济、精神、社会、法律方面的利益)；

(3)能否通过改变研究形式而消除或降低伤害；(4)如果采用另一种不同的研究设计，在科学和伦理学上有什么意义?如果不采用另一种研究设计，会有哪些科学和伦理学方面的问题。人体试验设计的基本伦理要求02人体试验研究设计应该达到的伦理学要求包括以下几项：(1)研究项目所要回答的问题应该符合受试者及受试者所在地区或国家的健康需要，被研究的干预措施也应该是有效的而且是当地尚无能与之相比的措施；(2)研究项目的设计，必须以科学文献提供的全部知识、充分的实验室工作和动物实验为基础，符合公认的科学原则；(3)受试者的入选和排除标准应符合利益和负担公平分配的原则；(4)研究设计应该避免偏倚并采用随机对照方法，对照药物的选择应该充分考虑到安全有效原则；(5)研究设计中应就如何取得受试者的知情同意做出具体规定(特别是当研究在发展中国家或贫困边远地区开展时)，应当包括研究过程中获取知情同意的程序和监督措施；人体试验设计的基本伦理要求02人体试验研究设计应该达到的伦理学要求包括以下几项：(6)对于研究中的利益和风险应进行认真的伦理学分析，力求做到风险最小化和利益最大化，设计中应尽可能包括降低风险的措施以及试验进程中对受试者风险进行定期监督的计划；(7)研究设计中应含有保护个人隐私和资料保密的具体措施；(8)在可能的情况下，设计中应说明如果被试验的干预措施被证明有效，在试验结束后应向受试者和其他人群提供该干预措施。人体试验设计的基本伦理要求02生命四项伦理原则运用在人体试验中，也同样构成了保护受试者的基本原则。首先，在人体试验中，只有尊重受试者的自主权，才能保障受试者的个人尊严，使受试者做出是否参与试验的决定，实践个人的价值。其次，不伤害原则要求医生除了不可以伤害患者外，也不可以对患者造成无谓的风险。第三，有利原则的本意是要求医生在不伤害他人之外，进一步关心并提升患者的利益。第四，公正原则决定如何分配社会上各种资源、利益、责任与负担。公正原则的核心内容，体现为人体试验产生的利益应当由谁来享有，同时，负担应当由谁来承担。人体试验设计的基本伦理要求02总的来说，涉及人的生物医学研究中，有两个问题不容忽视，其一是涉及人的研究应具备什么样的条件才能被允许进行，其二是如何保障参与研究的受试者的自身权益。因为了解决上述两个问题，世界各国均出台了一系列法律、法规。03研究的风险与受益研究的风险与受益03受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑；在医学实践和医学研究中，绝大多数干预措施具有风险，并有可能造成负担，只有在研究目的的重要性高于受试者的风险和负担的情况下，涉及人类受试者的医学研究才可以开展；所有涉及人类受试者的医学研究项目在开展前，必须认真评估该研究对个人和群体造成的可预见的风险和负担，并比较该研究为他们或其他受影响的个人或群体带来的可预见的益处。研究的风险与受益03临床试验面临的风险一般包括试验风险与治疗风险。试验风险是由试验研究行为造成的，治疗风险是即使不参加临床研究、在治疗过程中也会承担的风险。伦理审查应区别风险是由试验造成的还是由治疗造成的，只有试验风险才在伦理审查的范围之内。伦理委员会在将某一行为排除出风险与受益分析的考虑范围时，应确信这一行为确实是治疗行为而非试验行为。试验风险由研究过程中可能采取的特殊研究措施或者由为保证研究的科学性而使用的设计方法造成。一、研究的风险研究的风险与受益03试验风险可以分为身体伤害风险、心理伤害风险、社会伤害风险及经济损害风险。(1)身体伤害。身体伤害通常包括轻微疼痛、不适或侵入性医学方法的损伤，或药物副作用的伤害。(2)心理伤害。包括侵犯隐私或违反保密原则造成的心理伤害。(3)社会伤害。侵犯隐私和违反保密原则可能会造成受试者在其公司或社会群体中难堪，被“贴上标签”，甚至失业。(4)经济损害。参与试验可导致受试者额外的花费。一、研究的风险研究的风险与受益03二、研究的受益临床试验研究的预期受益主要包括两大类：受试者的受益和社会的受益。受试者的受益包括受试者参加研究接受的对疾病的直接诊断、治疗或检查。这些行为可以起到缓解病症的作用或者增加患者对所患病症更深刻的认识，从而使患者受益。另一类是社会的受益，患者和健康受试者也可能同意参加与其所患病症无关，或者虽与其所患病症有关但不能给他们提供任何诊断、治疗或检查益处的研究。研究的风险与受益03三、风险与受益的合理性评价风险与受益比是否合理是伦理委员会必须做出的主要的伦理判断。对风险与受益的评估，首先需要了解风险的性质，鉴别试验风险与治疗风险，分辨出哪些风险是在伦理审查范围内的，哪些风险不需要进行伦理审查。然后，伦理委员会需要对风险的等级和程度进行评估。评估临床试验风险的等级和程度可以在风险大于最小风险时，积极评估风险发生的概率及影响试验风险的因素，尽量在可能的范用内，实现风险最小化，以保护受试者的权益。研究的风险与受益03三、风险与受益的合理性风险与受益评估不是一个技术性的评估，通常取决于社会通行的标准和受试者对风险和受益的判断。风险与受益比是否合理不仅依赖于已有的关于试验风险和受益的信息，还取决于该信息的可信度。伦理委员会对风险和受益的评估应考虑受试人群的特征或疾病的状态，还应考虑受试者对风险和受益的不同感受。伦理委员会成员应该牢记受试者自己对风险和受益的评价也是主观的。在对受试者有直接受益前景的研究中，某些风险是合理的。风险的合理性主要取决于所治疗的目标病症的性质。研究的风险与受益03三、风险与受益的合理性当超出了上述的风险时，伦理审查委员会必须进行以下裁定：(1)研究设计是针对受试者所患疾病，或针对他们特别易感的状态；(2)在研究所处条件下或相应的临床环境下，研究干预措施的风险仅略大于对他们进行常规体格检查或心理检查的风险；(3)研究目的十分重要，能证明受试者风险增大的合理性；(4)研究干预措施与受试者曾经历的或在临床条件下可能经历的干预措施比较是相当的。研究的风险与受益03三、风险与受益的合理性具体需要注意的内容还包括以下五点。(1)涉及弱势群体的临床试验，不能免除知情同意。在临床试验风险与受益方面，需要给予弱势群体特殊的保护，伦理审查需注意以下两点：①对于没有直接受益的试验，试验风险应该不大于最小风险；②当受试者不能给予充分知情同意时，需要获得其合法代表的知情同意。如有可能，应同时获得受试者本人的同意。研究的风险与受益03三、风险与受益的合理性具体需要注意的内容还包括以下五点。(2)对风险与受益的评估，可以构建量化评分表。将涉及风险与受益的细化要点进行具体量化评分，制作量化评分表。(3)风险告知和试验受益方面的问题。研究者应该客观并尽可能详细地告知受试者在研究中可能面临的风险和危害情况，遵守知情同意原则。临床试验的受益和风险应在目标疾病人群中得到公平分配。研究的风险与受益03三、风险与受益的合理性具体需要注意的内容还包括以下五点。(4)要注意受试者招募的公平性，避免过度劝诱。受试者的招募应是公平的，不应存在任何歧视，即目标人群的选择是正当的。(5)加强试验跟踪审查的重要性。跟踪审查是试验开始后，对试验全过程的持续审查直到研究结束。风险与受益的评估不能只重视初始审查，忽视跟踪审查。跟踪审查对风险与受益的评估具有重要意义。04以脆弱人群为生物医学工程研究受试者的伦理问题以脆弱人群为生物医学工程研究受试者的伦理问题04在研究中易受伤害和缺乏自我保护能力的人群被称为脆弱人群(VulnerablePopulation)，主要包括以下四种类型。(1)处于从属地位的人。(2)处于某些强制性机构的管辖下而不具有法律行为能力的受试者。(3)老弱病残群体。(4)社会经济地位低下人群。以脆弱人群为生物医学工程研究受试者的伦理问题04伦理委员会在对脆弱人群参与临床试验进行审查时要特别注意以下问题：(1)以脆弱人群为受试者的必要性是否已经得到科学上的论证；(2)确保脆弱人群受试者的知情同意选择是出于真正的自主自愿，而不是在不正当影响或欺骗、强制、压力、胁迫或暴力之下做出的；(3)无行为能力的脆弱人群受试者必须由其监护人或法定代理人代行知情同意决定，并在受试者能力所及的程度内取得其本人的同意或赞同；(4)要保护脆弱人群受试者的权利和福利，向受试者和相关脆弱人群承诺在研究结束后为他们合理地提供作为研究结果的诊断、治疗、预防产品和措施；(5)研究给脆弱人群受试者带来的风险一般不应超过最低风险。以脆弱人群为生物医学工程研究受试者的伦理问题04此外，我们还需要重点关注未成年人、妇女、囚犯等参与医学人体试验时的法律问题。(1)未成年人参与医学人体试验的法律问题在进行涉及未成年，人的医学研究之前，研究者必须确保研究满足以下几个条件：①若以成人为受试对象，研究不能同样有效地进行；②研究的目的是获得有关未成年人智力或行为障碍者的健康的知识；③其父母或法定代理人给予了许可，获得了每位未成年人在其能力范围内所给予的同意或者赞成；④未成年人拒绝参加或者拒绝继续参加研究的诉求将得到尊重。以脆弱人群为生物医学工程研究受试者的伦理问题04此外，我们还需要重点关注未成年人、妇女、囚犯等参与医学人体试验时的法律问题。(2)妇女参与人体试验的法律问题对于妇女参与人体试验的问题，研究者、研发单位或伦理审查委员会不应排除育龄期妇女参加生物医学研究，研究期间有怀孕的可能不能作为排除或限制其参加研究的理由。讨论内容主要包括，如果受试者怀孕，参加研究是否会危害到胎儿或她本人。在试验中如果出现严重不良反应或可能会给她们带来严重后果的情况，应向伦理委员会和药品监督管理局及时汇报，同时必须改变试验措施或停止试验。(3)囚犯参与医学人体试验的法律问题在人权保护日益受到重视的今天，即便是对囚犯而言，他们所拥有的没有被法律剥夺或限制的权利，仍然应得到充分的尊重。05知情同意知情同意05知情同意(InformedConsent)是指研究者在告知受试者一项临床试验的相关情况后，受试者出于自愿，确认同意参加该项临床试验的过程。所谓知情，对于研究者来说是一种告知义务，即按照医疗规范或者自身道德良知的要求，把关于人体试验的干预风险、操作程序、预计价格等相关信息尽可能详尽地告知受试者，并让他们充分理解的义务；所谓同意，指的是受试者拥有自由决定是否参与治疗或人体研究的道德权利，是人的自由本质的体现，是知情同意权的核心。知情同意05知情同意原则中常见的主要问题有：受试者对自身知情同意权的保护意识缺乏或淡薄；知情同意书的信息不完整；由于知情同意书的语言文字表达过于专业，或者部分研究者告知受试者的信息不全面、内容不具体，使得受试者未能“充分理解”；知情同意书的签署时间滞后于参加临床试验的时间；在签署过程中出现的例如筛选失败的受试者未签署知情同意书；在研究过程中出现涉及试验的重大新信息或问题时，研究者未再次取得受试者同意等。知情同意书是确认每位受试者自愿参加某一临床试验的文件证明，必须妥善保存。知情同意05知情同意权包括知情和同意两部分。在人体试验中，知情指研究者将试验运行的原理、试验开展的过程、试验中可能面临的风险等内容告知受试者并且使受试者充分理解。同意则是潜在受试者在知情之后的同意，需要个体在全面理解试验及其存在的风险后，同意成为受试者参与到试验中。另外，受试者必须出于自愿，也就是在不受任何外界因素干扰、引诱、强迫的情况下，做出参加试验的决定。一、知情同意的伦理学标准知情同意05(1)“知情”的要求。研究者要向受试者提供关于人体试验的真实、足够、完整的信息，而且要使受试者对这些信息有正确的理解，使他们可以根据这些信息做出理性判断。相反，提供虚假片面的信息使受试者无法理解、难以理性判断，是不符合知情同意原则的。一、知情同意的伦理学标准知情同意05(2)“同意”的要求。第一，受试者必须具有同意的能力，一般考虑年龄和精神状况这两个可操作的因素，即受试者是否能够胜任这种“同意”决策，是否有昏迷、痴呆等精神障碍。第二，受试者的同意必须是自主自愿的同意，研究者需取得受试者的自愿同意后才可进行试验。这样做不仅遵守了国际通用的医学法规，保护了受试者的利益，同时也尊重了人的基本权益和尊严。一、知情同意的伦理学标准知情同意05知情同意的例外必须符合四个条件：第一，为了准确的试验数据必须做出知情同意的保留；第二，试验造成的风险不会超过规定的最低限度；第三，受试者知道自己被隐瞒或者不被完全告知；第四，受试者在以上三个条件下同意参与试验。一、知情同意的伦理学标准知情同意05受试者在理解研究者的说明与告知后，必须自愿做出同意才能参与试验。因此，受试者必须具备同意能力，即必须具备理解与做出理性决定的能力，才有资格行使同意权，进而参与试验。自愿且具备同意能力是受试者做出同意过程中的两个重要条件。参与试验的同意必须出于自愿，即必须在自由意志下做出同意，这样才能保障受试者的自主权；反之，若受试者的同意并非出于自愿，即其同意是在他人意志的支配下做出的，那么受试者将沦为受到他人操纵与剥削的客体。二、确保受试者自愿参与知情同意05在人体试验中，同意能力是指受试者能够理解试验的程序、目的、风险和好处等信息，能够根据自己的情况权衡利弊得失，能够对面前的选择做出评价，能够理解所采取行动的后果，能够根据这种知识和；运用这些能力做出决定。是否具备同意能力可以参照民事行为能力制度的判断标准，以具体受试者有无识别能力为判断依据。二、确保受试者自愿参与知情同意05三、脆弱人群的知情同意通常认为，生物医学研究中脆弱人群受试者包括成为受试者的危重症患者、婴幼儿、孕妇、哺乳期妇女、老年人、囚犯等。对这些受试者尤其需要清楚地解释参与人体试验研究和医疗的区别，客观地说明研究本身不同于医疗，其目的在于获取与医疗和健康有关的知识，研究中有不少未知因素，既可能给他们带来利益，也可能带来风险，这样做是为了防止他们产生错误观念，把研究和医疗混为一谈。确保脆弱人群受试者的选择完全出于自主自愿原则，而不是在不正当的影响或欺骗、强制、压力、胁迫、暴力之下做出的。知情同意05四、知情同意文件和知情同意过程1.知情同意文件知情同意文件是书面的、签有姓名和日期的知情同意书，故知情同意文件也被称为知情同意书。知情同意书的内容涉及该人体试验研究的目的、过程、计划以及潜在危险和益处，还应列明受试者或病人权利等要素。记载内容应以具体、真实为标准，使用易被受试者理解的方式予以表明。知情同意05四、知情同意文件和知情同意过程知情同意书主要包括以下要素：(1)试验名称、试验的性质、试验目的、参加试验的大致人数；(2)试验内容简介、被随机分到各组的概率、试验期限；(3)受试者的责任，应遵循的试验步骤(须明确告知所有侵入性操作，试验步骤应简明易懂，必要时采用流程图的形式)；(4)与试验相关的不便、预期风险、不适和不良反应，以及当发生与试验相关的损害时，受试者可以获得的治疗和相应的补偿；(5)预期的受益，当受试者没有直接受益时，应告知受试者；知情同意05四、知情同意文件和知情同意过程(6)受试者可获得的备选治疗，以及备选治疗重要的潜在风险和受益；(7)试验相关的费用，应告知试验过程中哪些费用由受试者承担，哪些费用由申办方承担，是否有补偿/交通费及具体的数额和支付方式；(8)受试者隐私的保护，说明如何对受试者信息进行保密，对可以接触受试者个人资料的人员的规定，说明在必要时，试验项目申办者、伦理委员会、政府管理部门按规定可以查阅参加试验的受试者的资料；除法规允许外，受试者参加临床试验的相关记录应保密，不得公开；如果发布试验结果，受试者的身份信息仍应保密；(9)说明参加试验是自愿的；(10)当存在有关受试者权利的问题，以及发生试验相关伤害时，有联系人及联系方式。知情同意05四、知情同意文件和知情同意过程知情同意书应由伦理委员会审核通过并应包括需要让受试者知道的所有信息，负责征集知情同意的研究者或工作人员也应在同意书上签名。知情同意不只是在宣读同意书后让受试者签字的例行公事，而应该是一个互动的过程。如果研究项目比较复杂，应该允许受试者保留一份知情同意书。在一些特殊情况下，知情同意可以采取口头形式，但要求有一位独立的证人在知情同意书上签字证明受试者已表示口头同意。知情同意05四、知情同意文件和知情同意过程2.知情同意过程知情同意被定义为一个过程，即某个人通过这个过程在了解了试验的所有相关信息之后，自愿表达他或她参加该项试验的意愿。知情同意05四、知情同意文件和知情同意过程知情同意过程的要素是“理解”。(1)知情同意的说明过程应采用受试者或其合法代表能够理解的语言和文字。(2)研究者或其委托执行知情同意过程的人，应当对受试者不明白的内容或提出的任何与试验有关的问题，给予详尽而清楚的解释。(3)必须给受试者充分的时间来考虑是否愿意参加该项目。(4)对没有能力表达同意的受试者，应向其法定代理人提供上述介绍与说明。(5)知情同意的过程应当在安静和独立的环境下进行，避免受试者受到压力。(6)无论研究者本人还是有关人员均不能胁迫或不正当地影响受试者做出是否参加试验的决定。知情同意05四、知情同意文件和知情同意过程签署知情同意书是知情同意过程的又一要素，包括以下几点：(1)必须由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期；(2)执行知情同意过程的研究者或其代表也需在知情同意书上签名并注明日期；(3)在受试者或其合法代表均无阅读能力时，则在整个知情过程中应有一名见证人在场，经过详细解释知情同意书后，受试者或其合法代表做口头同意，并由见证人签名和注明日期；知情同意05四、知情同意文件和知情同意过程签署知情同意书是知情同意过程的又一要素，包括以下几点：(4)对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意，且当研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进入试验，同时应由其法定监护人签名并注明日期；(5)如果由受试者、见证人或监护人签字的知情同意书均无法取得，则必须由研究者将上述情况和不能取得的详细理由记录在案并签字；(6)向每一个受试者提供一份双方都签过字的知情同意书复印件。知情同意05四、知情同意文件和知情同意过程知情同意书与知情同意过程组成知情同意。知情同意书和知情同意过程是相互联系的。知情同意的本义是：对患者的权利、尊严、人格和自由的尊重，只能在知情同意过程中获得。知情同意书只是知情同意过程的结果，因此，知情同意过程重于知情同意书。知情同意的基础是研究者和受试者有一个共同的利益目的一治疗疾病、维护人体健康。双方不是对立的两极，而是利益的统一体。知情同意05五、研究过程中的知情同意在周期较长的研究项目中，研究者有时需要定期请受试者重新确认其知情同意，或取得新的知情同意，主要包括以下几种情况：(1)当研究方案发生实质性改变时；(2)在研究项目结束前就已经获得可能影响受试者知情同意态度的研究结果时；(3)出现了有可能影响对研究产品的风险利益评估的新文献资料时；(4)出现了有可能影响研究项目的其他新的诊断、治疗、预防方法时。06保护个人隐私和保密保护个人隐私和保密06隐私是指个人生活中不愿向他人公开或被他人知悉的秘密。隐私包括如下敏感信息：

(1)性取向、性表演、性工作者的信息；(2)酗酒或滥用毒品的信息；(3)不法行为的信息；(4)一些如果泄露出来可以对个人的经济地位、工作、名誉造成不良影响的信息；(5)一些通常只记录于患者病历，如果泄露会造成社会舆论或歧视的信息；(6)个人心理健康状况的信息；(7)其他并无列出，但在某些文化背景中被认为是敏感的不宜公开的信息。保护个人隐私和保密06与人体医学研究相关的隐私，主要包括以下几个方面：

(1)受试者的姓名、住址、电话；(2)病历资料，包括疾病诊断、就诊记录、理化检查报告等；(3)肖像；(4)身体肌肤形态等。保护个人隐私和保密06一、保密、保护个人隐私与伦理学基本原则伦理学的核心问题是对人的尊重，而尊重人的一一个重要方面是尊重人的隐私。无论是在医疗还是在研究工作中，保密和保护个人隐私都是必须恪守的原则。研究者的伦理学义务就是要采取一切可能的措施保障受试者的隐私权，对研究资料保守秘密，使受试者不会因为资料和个人隐私的泄露而受到伤害。尊重和保护病人的隐私被认为是医生最重要的职业道德。保护个人隐私和保密06一、保密、保护个人隐私与伦理学基本原则保密的具体措施包括如下几点。(1)最小限度地涉及受试者的个人隐私，避免收集对研究不必要的个人隐私的资料，避免过多地侵害受试者的隐私。(2)妥善处理相关的电子文件或纸质文件，要进行加密或上锁。(3)加强研究人员的保密意识：研究人员要从受试者的角度考虑问题，避免主观臆断。(4)使用编码管理个人信息，最好的保护个人信息和保密的方法是使用匿名。(5)如果签字的知情同意书会对受试者隐私甚至安全造成威胁，则可以在知情同意的前提下免除知情同意签字。(6)限制使用这些隐私信息的权限。保护个人隐私和保密06二、破坏隐私和保密可能造成的后果在医疗和医学