核苷类药物抗乙肝病毒转换治疗策略课件

核苷类药物抗乙肝病毒转换治疗策略核苷类药物抗乙肝病毒转换治疗策略1（优选）核苷类药物抗乙肝病毒转换治疗策略（优选）核苷类药物抗乙肝病毒转换治疗策略23演讲内容为什么要换药？应换什么药物？什么时间换药？3演讲内容为什么要换药？应换什么药物？什么时间换药？34我们是否遵循了优选的策略？4我们是否遵循了优选的策略？42009AASLD指南由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗病毒药物2009EASL指南ETV和TDF由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变具有高基因屏障，因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案ADV更贵，抗病毒效果差，耐药率高；LdT强效抑制病毒，但是低耐药基因屏障，耐药发生率高；LAM价廉，但是单药治疗有很高的耐药发生率具有最理想耐药数据的最强效抑制病毒作用的药物，即TDF和ETV应作为一线抗病毒药物使用我们是否遵循了一线选药的原则？2009AASLD指南我们是否遵循了一线选药的原则？56为什么要换药？初治选择了高耐药或低效核苷类药物某些核苷类药物的负面效果逐渐显现其他因素推动调整方案6为什么要换药？初治选择了高耐药或低效核苷类药物67为什么要换药？初治选择了高耐药或低效核苷类药物某些核苷类药物的负面效果逐渐显现其他因素推动调整方案7为什么要换药？初治选择了高耐药或低效核苷类药物7缪晓辉中国实用内科杂志2011,31(6):424-426确认为耐药导致治疗失败初治选择了高耐药或低效核苷类药物LAM100mg/d治疗>3年LAM治疗后转换为ETV，其HBVDNA达到不可测水平比例以及下降幅度，与ETV初治治疗组相同初治选择了高耐药或低效核苷类药物APASL2008abstractPL02§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；24周是预测和调整抗病毒治疗方案的

理想时间点Colonno,etalAASLD2006Tenney,etal.2011;53:1148-1153Gastroenterology2009;136:486-95.治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用初治选择了高耐药或低效核苷类药物8初治选择了高耐药或低效核苷类药物LAM是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用着LAM，中国仍然有大量患者继续初始使用LAM，而欧美和日本肝病学会指南均把LAM和ADV确定为非一线药物。中国现状与发达国家有同亦有别：相同：在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使用拉米夫定区别：地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定患者不知晓，医生主导下单用LMV或ADV很多地区初始联合使用LAM和ADV缪晓辉中国实用内科杂志2011,31(6):424-489为什么要换药？初治选择了高耐药或低效核苷类药物某些核苷类药物的负面效果逐渐显现其他因素推动调整方案9为什么要换药？初治选择了高耐药或低效核苷类药物910某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高某些核苷类药物的负面效果逐渐显现10某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高某些核苷类药物的负1011治疗48周病毒学应答不佳率很高LamperticoP.JournalofHepatology,2009(50):644-64711治疗48周病毒学应答不佳率很高LamperticoP.111224周HBVDNA<3log，2年耐药率依然较高治疗24周时血清HBVDNA水平HBeAg(+)HBeAg(-)20314657638379115175178157182016241023n=发生耐药的患者比例（%）425293021220609244145565056010203040506070<QLQL-33to4>4<QLQL-33to4>4替比夫定拉米夫定LaiCL,etal.57thAnnualMeetingofAASLD，2006;Abstract91.

1224周HBVDNA<3log，2年耐药率依然较高治疗21213早期应答不佳后续耐药危险很高Yun-FanLiao:AntiviralTherapy.2009;14:13-2213早期应答不佳后续耐药危险很高Yun-FanLiao:A1314YunFanLiawReviewAntiviralTherapy.2009“研究表明，核苷类药物治疗早期应答不佳者，存在潜在的耐药危险，需要在治疗过程中调整治疗方案，这对那些由于经济因素初治患者广泛选择拉米夫定的国家（或地区）来说尤其应如此。”应答不佳者应在治疗中调整治疗方案Yun-FanLiao:AntiviralTherapy.2009;14:13-2214YunFanLiaw“研究表明，核苷类药物治1415某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高某些核苷类药物的负面效果显现15某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高某些核苷类药物的负15161.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韦MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT†2,3ADV‡1TDF§4§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;†

初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-);N/A无法获得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

–1.2%用药5年后80%的极高耐药率令人担忧

161.LocarniniS.HepatolInt.16耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益1713%061218243036月安慰剂(n=215)

YMDD变异(n=209)49%野生株(n=221)耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益1713%061718耐药负担不仅仅是经济负担

缪晓辉中国实用内科杂志2011,31(6):424-426

18耐药负担不仅仅是经济负担缪晓辉中国实用内科杂志201819耐药负担不仅仅是经济负担治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展耐药患者产生的心理负担增加，超过病情长期稳定者除直接经济成本以外的经济负担疾病进展心理负担48.缪晓辉中国实用内科杂志

2011,31(6):424-426

缪晓辉中国实用内科杂志2011,31(6):424-426

19耐药负担不仅仅是经济负担治疗相关的交通、误工、误餐等其他19RifeatSafadi,QingXie.2010;25:892-898JHepatology2010,53:449-454设计（来自日本ETV2期临床研究）：患者不知晓，医生主导下单用LMV或ADVLAMrADVrETVvsLAM+ADV由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用（优选）核苷类药物抗乙肝病毒转换治疗策略高耐药核苷类药物何时发生耐药？LocarniniS.,YagangChen.LAM治疗后转换为ETV，其HBVDNA达到不可测水平比例以及下降幅度，与ETV初治治疗组相同Tenney,etal恩替卡韦MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.5,6*耐药的累积概率;†初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-);N/A无法获得48周若完全应答，继续治疗20为什么要换药？初治选择了高耐药或低效核苷类药物某些核苷类药物的负面效果逐渐显现其他因素推动调整方案RifeatSafadi,QingXie.20为什么要换2021其他因素推动调整方案中国《慢性乙型肝炎防治指南》解读和宣传带来的效果中国各地区医保政策发生了变化关键因素：在具有高效、低耐药抗病毒药物存在的前提下，LAM等高耐药率核苷类药物给后续治疗带来很多困难，病人获益逐年减少，很难实现抗病毒治疗的最终目标!患者对药物的了解和对耐药的担忧，希望接受更合适自己的治疗方案21其他因素推动调整方案中国《慢性乙型肝炎防治指南》解读和宣2122演讲内容为什么要换药？应换什么药物？什么时间换药？22演讲内容为什么要换药？应换什么药物？什么时间换药？2223各种核苷类药物可以互换吗？低耐药和高耐药核苷类药物互换？核苷类和核苷酸类互换？Or，随意互换？23各种核苷类药物可以互换吗？低耐药和高耐药核苷类药物互换？2324ETV治疗有效者转换为LAM？JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-115324ETV治疗有效者转换为LAM？JamesFungus,2425研究背景JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153早期获得理想的病毒抑制可以降低耐药变异的危险ETV强效低耐药，理论上，一旦获得病毒抑制，转换为相对弱效的LAM当可维持疗效由于慢性乙型肝炎需要长期治疗，从经济学角度考虑，“先强效后弱效”是一种选择25研究背景JamesFungus,etal:Hepa2526试验设计：病人流向JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153试验设计：病人特征转换治疗后4、12、24、48、72、96周分别检测HBVDNA和生化指标参数ETVn=25LAMn=25年龄49(23-56)50(22-62)性别(男性%)20(80%)16(64%)肝硬化3(12%)1(4%)HBeAg+5(20%)4(16%)SB（umol/L）9(2-46)10(7-16)ALT(U/L)27(12-45)22(13-38)Alb(g/L)45(40-48)46(42-49)PLT(109/L)187(101-466)193(54-256)HBVDNA(cps/ml)<60<60ETV疗程11(6-24)13(6-25)50例患者ETV0.5mg/d治疗>6MALT正常&HBVDNA不可测1：1随机继续ETV0.5mg/d治疗(n=25)换为LAM100mg/d(n=25)无反跳继续ETV治疗（n=25）无反跳反跳继续LAM治疗（n=19）继续LAM治疗（n=1）换ETV（n=4）加ADV（n=1)26试验设计：病人流向JamesFungus,etal:2627结果出乎意料JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153ETV-ETV组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变异ETV-LAM组在12-96周之间，有6例（6/25,34%）发生了病毒反弹，HBVDNA水平大于最低检测限ETV-LAM组发生病毒反弹的6例中,有3例检出耐LAM突变位点，2例为M204I,1例为M204V结论：对ETV的早期理想应答者转换为LAM并不能减轻经济负担再转换为恩替卡韦？27结果出乎意料JamesFungus,etal:He2728耐LAM之后换ETV累积耐药变异率高达51%耐药发生率（%）43％0％16％51%！DJ.Tenney,etal.APASL2008abstractPL02Colonno,etalAASLD200628耐LAM之后换ETV累积耐药变异率高达51%耐药发生率（2829LAM应答不佳者转换为LdT？RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675全球随机、双盲、多中心研究，中国有多家医院参与29LAM应答不佳者转换为LdT？RifeatSafadi2930研究背景LdT的Ⅲ期临床研究结果显示了其比LAM更强的抗乙肝病毒效果和更低的耐药发生率本研究为Ⅲb研究，观察LAM治疗后HBVDNA仍在可检测水平的患者转换为LdT后的疗效RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67530研究背景LdT的Ⅲ期临床研究结果显示了其比LAM更强的抗3031研究设计RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675LAM100mg/d治疗3-12月继续LAM100mg/d基线随机（1：1）换LdT600mg/d24周初始分析52周分析N=122N=12431研究设计RifeatSafadi,QingXie.,3132研究结果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清转换n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治疗失败n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.00132研究结果RifeatSafadi,QingXie.,3233研究结果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清转换n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治疗失败n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.00133研究结果RifeatSafadi,QingXie.,3334研究结果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清转换n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治疗失败n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.00134研究结果RifeatSafadi,QingXie.,3435研究结果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675转换组HBVDNA不可测率为46%，继续LAM组为31%治疗52周时总治疗失败率，转换LdT组为5%，继续LAM组为20%LdT组发生治疗失败的病例均是使用LAM超过24周的患者治疗失败的原因与“基线”耐药有关(5/6,83%)35研究结果RifeatSafadi,QingXie.,3536拉米夫定阿德福韦V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韦S202IM250V替比夫定恩曲他滨M204V/IL180MAdaptedfrom:LocarniniS.MonothematicConference,Istanbul,Turkey,October2005YuenM-F&LaiC-L.ExpertRevAntiInfectTher2005;3:489–494Adaptedfrom:LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693T184G/SLAM和Ldt有一个共同耐药位点36拉米夫定阿德福韦V84M/S85AA181V/TV2143637结论RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675LAM治疗应答不佳者，在24周前转换为LdT可能改善患者的结局LdT与LAM单药序贯治疗的作用有限，其他联合治疗措施可能是理想选择37结论RifeatSafadi,QingXie.,3738LAMr

ADVr

ETVvsLAM+ADVNae-YunHeoetal.JHepatology2010,53:449-454N=91(LAMr换用ADV后出现ADVr)LAM+ADV:41例ETV(1.0mg/d)：50例治疗时间：12月HBVDNA检测：PCR(Abbott)(LLQ：15IU/ml)38LAMrADVrETVvsLAM+ADVNae-3839HBVDNAReduction(log10cp/ml)MonthsofTreatmentLAM+ADV（n=41）ETV（n=50）P<0.01-1.49±1.78-3.47±2.13两次单药序贯治疗效果远低于初治Nae-YunHeoetal.JHepatology2010,53:449-45439HBVDNAReduction(log10cp/3940LAM+ADVN=41ETVN=50P值HBVDNA下降M6-1.26±1.48-3.08±2.16<0.01M12-1.49±1.78-3.47±2.13<0.01M6时无病毒学应答21(51.2%)8(16.0%)<0.01M6病毒学应答完全应答3(7.3%)7(14.0%)<0.01部分应答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒学应答完全应答5(12.2%)11(22.0%)<0.01部分应答3(7.3%)21(42.0%)M12ALT正常17(41.5%)29(58.0%)0.12M12HBeAg消失5/34(14.7%)13/40(32.5%)0.08两次单药序贯治疗效果远低于初治40LAM+ADVETVP值HBVDNA下降M6-1.24041不主张耐药后的单药序贯治疗已有的循证医学证据表明核苷类药物单药序贯并非理想的解决耐药之策略大多数情况下，换药，不是解决耐药问题的理想策略41不主张耐药后的单药序贯治疗已有的循证医学证据表明核苷类药4142耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升耐药发生率（%）43％0％16％51%！DJ.Tenney,etal.APASL2008abstractPL02Colonno,etalAASLD200642耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升耐药发生率（%）43420log10cps/mlALT小于1倍上限的比例HBVDNA≥2000IU/mL0log10cps/mlETV治疗时间，均数（范围）(周)转换治疗可以减少后续耐药变异24周HBVDNA<300cps/mL仍有较高耐药由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用不主张耐药后的单药序贯治疗NaoKurashige,etal:JGastroenterol.LdT强效抑制病毒，但是低耐药基因屏障，耐药发生率高；,YagangChen.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.2011;41:505-511某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高43不正确的换药思路高基因屏障的药物换为高耐药核苷类具有相同耐药位点的核苷类药物互换发生耐压后单药序贯0log10cps/ml43不正确的换药思路高基因屏障的药物4344转换治疗方案需要慎重决定！44转换治疗方案需要慎重决定！44451.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韦MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT†2,3ADV‡1TDF§4§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;†

初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-);N/A无法获得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

–1.2%高耐药核苷类药物何时发生耐药？9个月

6个月

3个月

451.LocarniniS.HepatolInt.4546演讲内容为什么要换药？应换什么药物？什么时间换药？46演讲内容为什么要换药？应换什么药物？什么时间换药？4647何时换药确定为应答不佳时换药确定为病毒耐药时换药维持疗效的情况下换药根据疗效预测时间换药47何时换药确定为应答不佳时换药4748何时换药确定为应答不佳时换药确定为病毒耐药时换药维持疗效的情况下换药根据疗效预测时间换药48何时换药确定为应答不佳时换药4849应答不佳的定义

EASL指南关于NUC治疗应答的定义原发无应答治疗12周时，HBVDNA水平较基线降低少于1log10IU/mL部分病毒学应答治疗24或48周,HBVDNA水平较基线降低1log10IU/mL以上，但实时PCR法仍可检测到EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.49应答不佳的定义

EASL指南关于NUC治疗应答的定义原4950基于路线图的换药时机KeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-41.12周评估原发性无应答24周评估早期疗效预测因素完全病毒学应答PCR检测HBVDNA阴性部分病毒学应答HBVDNA60到＜2000IU/mL应答不佳(Inadequate)HBVDNA≥2000IU/mL继续原治疗，每6个月监测低基因屏障药物：增加另一种没有交叉耐药的药物加用另一种更强效的药物，每3个月监测高基因屏障药物：每3个月监测一次，继续到48周以后抗病毒疗效中等：每3个月监测一次，直到48周48周若完全应答，继续治疗48周若不完全应答，加用更强效且无交叉耐药的药物50基于路线图的换药时机KeeffeE,etal.C5051何时换药确定为应答不佳时换药确定为病毒耐药时换药维持疗效的情况下换药根据疗效预测时间换药51何时换药确定为应答不佳时换药51Adaptedfrom:LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693病毒学突破血清HBVDNA载量比治疗后最低值回升大于1log10

确认为耐药导致治疗失败排除依从性差排除检测误差排除药物因素基因耐药位点检测HBVDNAlog10最低值核苷类药物治疗1log10时间病毒学突破一旦确认耐药突变立即更改方案确认了吗？Adaptedfrom:LocarniniS,et5253何时换药确定为应答不佳时换药确定为病毒耐药时换药维持疗效的情况下换药根据疗效预测时间换药53何时换药确定为应答不佳时换药5354NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870

44例慢性HBV感染者，LAM100mg/d，至少治疗6个月转换为ETV时的基线情况：男性28例，女性16例，年龄：33-79岁（平均59岁）HBeAg阳性17例（39%）27例（61%）为慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）为HCC54NaoKurashige,etal:JGastr5455转换时基线HBVDNA水平与疗效分析NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870基线HBVDNA<2.6log10cps/ml(n=31)2.6-4.0log10cps/ml(n=7)>4.0log10cps/ml(n=6)LAM治疗时间（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBVDNA(log10cps/ml)<2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(无/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治疗时间（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBVDNA不可测31(100%)7(100%)3(50%)耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)55转换时基线HBVDNA水平与疗效分析NaoKuras5556转换时基线HBVDNA水平与疗效分析NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870基线HBVDNA<2.6log10cps/ml(n=31)2.6-4.0log10cps/ml(n=7)>4.0log10cps/ml(n=6)LAM治疗时间（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBVDNA(log10cps/ml)<2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(无/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治疗时间（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBVDNA不可测31(100%)7(100%)3(50%)耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)56转换时基线HBVDNA水平与疗效分析NaoKuras5657病毒学应答不佳者发生1例耐ETV(a):7例转换时基线HBV2.6-

4.0logcps/mL(b):6例转换时基线HBV>

4.0logcps/mL,1例耐药NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-87057病毒学应答不佳者发生1例耐ETV(a):7例转换时基线H5758结论慢性HBV感染者接受LAM治疗6个月以上者，在出现耐药变异之前转换为ETV，疗效显著转换治疗可以减少后续耐药变异对于LAM初治应答不佳的患者，有可能在转换治疗后发生耐ETV推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-87058结论慢性HBV感染者接受LAM治疗6个月以上者，在出5859FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898回顾性分析，134例患者，来自日本Toranomon医院2006年2008年，从LAM100mg转换为ETV0.5mg，接受ETV治疗至少6个月罗氏AmplicoHBVDNA最低检测限：<2.6lgcps/mL观察疗效与病毒变异

59FumitakaSusuki,etal:JGas5960转换为ETV后的疗效(病毒载量)FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898按基线分组的终点疗程6月1年2年HBVDNA<LLQ,n/N(%)<2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治疗史<1年10/10(100)9/9(100)5/5(100)LAM治疗史1-3年35/35(100)35/35(100)14/14(100)LAM治疗史>3年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治疗史<1年5/5(100)5/5(100)3/3(100)LAM治疗史1-3年4/4(100)4/4(100)2/2(100)LAM治疗史>3年15/16(94)14/15(93)7/8(88)>5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治疗史<1年2/6(33)3/6(50)2/4(50)LAM治疗史1-3年2/7(29)3/7(43)2/4(50)LAM治疗史>3年1/4(25)1/4(25)0/1(0)60转换为ETV后的疗效(病毒载量)FumitakaSus6061转换为ETV后的疗效(转氨酶)FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898按基线分组的终点疗程6月1年2年ALT复常率<2.6log10cps/ml88/92(96%)83/89(93%)32/32(100%)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)>5.0log10cps/ml14/17(82%)13/17(76%)9/10(90%)61转换为ETV后的疗效(转氨酶)FumitakaSusu6162暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高“基线”时病毒载量越高，耐药变异越高FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898LAM治疗时间，年<11-3≥3所有患者按基线分治疗组<2.6log10cps/ml1/10(10%)4/35(11%)16/47(34%)23%2.6-5.0log10cps/ml1/5(20%)3/4(75%)15/16(94%)76%>5.0log10cps/ml3/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者24%29%52%-转换为ETV后的疗效(耐药变异)62暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高Fumitaka6263结论基线病毒载量越大，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高使用拉米夫定治疗时间越长，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高转换时不存在LAM相关耐药位点，是ETV治疗有效（6个月内HBVDNA降至不可测）的独立预测因素之一FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-89863结论基线病毒载量越大，转换为ETV后抑制病毒复制的效6364设计（来自日本ETV2期临床研究）：

ETV-047方案：LAM100mg，34例，治疗24周ETV-060方案：ETV0.5mg，33例，治疗至少96周TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600

64TatsuyaIde,etal:Hepatol64HBVDNA不可测率由LAM治疗24周时的21%，提高到转换ETV24周的82%、96周的90%某些核苷类药物的负面效果逐渐显现LocarniniS.对于LAM初治应答不佳的患者，有可能在转换治疗后发生耐ETV50例患者ETV0.,YagangChen.rtM204V/I(无/NT)0log10cps/mlClinGastroenterolHepatol.§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；RifeatSafadi,QingXie.治疗52周时总治疗失败率，转换LdT组为5%，继续LAM组为20%60到＜2000IU/mL结论：对ETV的早期理想应答者转换为LAM并不KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.65患者基线特征TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600特征ETV047/060LAM-ETVN=33年龄42.7男性（%）27(82)日本人，n（%）33(100)ETV治疗时间，均数（范围）(周)105.9(25-141)HBeAg+，n%30(91)HBVDNA(log10cps/ml)(SD)7.9(0.80)ALT(IU/L),均数(SD)184.8(132.9)HBVDNA不可测率由LAM治疗24周时的21%，提高到转6566HBVDNA<400cps/mL的比例TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-60066HBVDNA<400cps/mL的比例Tatsuya6667HBVDNA下降数和均数TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-60067HBVDNA下降数和均数TatsuyaIde,et6768ALT小于1倍上限的比例TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-60068ALT小于1倍上限的比例TatsuyaIde,et6869120周后E抗原血清转换的比例TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-60069120周后E抗原血清转换的比例TatsuyaIde,6970结论LAM治疗后转换为ETV，其HBVDNA达到不可测水平比例以及下降幅度，与ETV初治治疗组相同HBVDNA不可测率由LAM治疗24周时的21%，提高到转换ETV24周的82%、96周的90%转换治疗后没有发生耐药变异本研究证实，LAM转换为ETV可达到初治使用ETV的疗效，24周是重要的时间节点TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-60070结论LAM治疗后转换为ETV，其HBVDNA达到不7071资料和方法：患者27例，LAM治疗3年以上，HBVDNA2.6log/ml分为两组：一组继续LAM治疗，另一组换为ETV治疗治疗时间：2年观察内容：病毒学突破（VBT）和肝炎突破（breakthrough

hepatitis，BTH）

KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-51171资料和方法：KentaroMatsuura,et7172KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-511患者流向图LAM100mg/d治疗>3年HBVDNA<2.6logcps/ml(n=27)随机对照试验LAM100mg/d(n=15)ETV0.5mg/d(n=12)由于副作用退出(n=1)终点病毒学突破生化学突破随访时间(24±3月)72KentaroMatsuura,etal:Hep7273转换为ETV后2年没有病毒学突破KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-51173转换为ETV后2年没有病毒学突破KentaroMa