匹伐他汀钙治疗高胆固醇血症的随机双盲对照研究

匹伐他汀钙治疗高胆固醇血症的随机双盲对照研究

血脂升高在心血管疾病的发生和发展过程中起着非常重要的作用。作为一种主要的抗胆红素药物，它在20世纪80年代的临床应用中发挥着显著的作用，在临床上发挥着良好的作用，成为预防和改善动脉粥样硬化性心脏病的主要药物。但是,目前存在的他汀类药物并不完全适合所有心血管疾病患者。匹伐他汀钙是近年新开发的第3代羟甲基戌二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,其应用的安全性及有效性尚有待研究。我院近年对匹伐他汀钙进行了临床安全性和有效性研究,现报告如下。1数据和方法1.1病例选择随机选取2006年11月～2007年7月武汉大学人民医院心血管内科门诊和住院的高胆固醇血症48例。1.1.1降血脂饮食和作食液动力学①自愿参加并签署知情同意书。②年龄18～75岁,男女不限。③空腹血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥3.64mmol/L,甘油三酯(TG)≤5.60mmol/L。④第1次访视(试验前4周)时必须停用所有降血脂药物(包括降脂饮食添加物或食物添加剂)。⑤受试者自愿依从饮食指导治疗。⑥女性受试者必须符合以下条件之一:在研究期间所有育龄期妇女都必须采取适当节育措施,非妊娠期或哺乳期;已绝经(过去12个月内没有月经);行子宫切除术;入选前至少接受输卵管结扎12个月。1.1.2药物有的基因病料①第1次访视时发现有下列疾病或病史:入选前3个月内出现急性冠状动脉(冠脉)综合征及脑血管意外,有Ⅲ级或Ⅲ级以上充血性心力衰竭症状,收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg;②有需透析治疗的肾病综合征或肾功能衰竭病史;③有血糖控制不满意或病情不稳定的2型糖尿病,空腹血糖>11.1mmol/L;④有肌酸激酶(CK)水平>3倍正常值史(即非由近期创伤、肌内注射和剧烈运动等引起);⑤有他汀类药物过敏史或服用他汀类药物出现严重不良反应史;⑥入选前3个月内曾参加过其他药物试验;⑦由药物引起的高脂血症或纯合子型家族性高胆固醇血症;⑧入选前1年内使用过普罗布考,用药期间需服用环孢霉素;⑨患有恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史;⑩有精神病或酒精、药物依赖;(11)其他研究者认为应被排除的情况。1.2片片规格、规格匹伐他汀钙由扬子江药业集团上海海尼药业有限公司提供,规格:每片1mg、2mg,批号:06100901;辛伐他汀胶囊由扬子江药业集团上海海尼药业有限公司提供,规格:每粒10mg,批号:06072001。1.3联合用药试验采用随机、双盲、阳性药物平行对照方法,48例受试者随机抽取编号,经4周停用降血脂药物处理后,第4周随访时免费领取1盒与自身编号一致的药物,内装A药或B药或C药,每次服用A药1片(A组)或B药1片(B组)或C药2粒(C组),于每晚睡前或晚餐后3h服用,并尽量坚持在该时间服用药物。疗程为8周,治疗完毕后由扬子江药业集团上海海尼药业有限公司公布双盲药物,A药为匹伐他汀钙每片1mg,B药为匹伐他汀钙每片2mg,C药为辛伐他汀胶囊每粒10mg。1.4空腹指标评分于治疗前、治疗4和8周末分别采血1次,检测计算血清LDL-C、总胆固醇(TC)、TG、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)改变百分数,计算公式:治疗前空腹指标-治疗后空腹指标(4周或8周末)/治疗前空腹指标×100%。同时记录血常规、尿常规、心电图、血生化[天冬氨酸转氨酶(ALT)、丙氨酸转氨酶(AST)、尿素(BUN)、肌酐(Cr)、肌酸激酶(CK)、总胆红素(Tbil)、碱性磷酸酶(ALP)、血糖(GLU)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)]检测结果及不良反应发生情况。1.5统计学处理运用SAS9.1软件进行统计学分析,计量资料用均数±标准差(ˉx±s)表示,组间比较采用方差分析(ANOVA)或Kruskal-Wallis检验,计数资料以构成比进行统计学描述,采用χ2检验,所有统计检验均采用双侧检验。α=0.05为检验水准。2结果2.1《清咸水歌》载治疗前3组年龄、身高、体重、心率、收缩压及舒张压等指标比较差异均无统计学意义(P>0.05);LDL-C、TC、TG水平比较差异亦无统计学意义(P>0.05),具有可比性;HDL-C水平比较差异有统计学意义(P<0.05),行Kruskal-Wallis检验,结果发现B组与C组比较差异有统计学意义(P<0.05),见表1。2.2组ldl-c、tg、tc水平比较本研究中B组和C组各有1例因不良反应退出试验,共46例完成试验。与治疗前比较,治疗4周和8周末3组LDL-C、TG、TC水平均下降,差异均有统计学意义(P<0.05);治疗4周和8周末3组LDL-C、TG、TC、HDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。3组血脂改变百分数比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。2.3治疗前后b组的毒副反应治疗前、治疗4周和8周末,3组分别行血常规、尿常规、心电图及血生化检测,均未发现明显异常。治疗过程中B组出现轻度CK升高1例,治疗2周时退出试验,随访发现CK持续升高,考虑与使用药物无关;C组出现药物过敏1例,治疗1周时退出试验。3组均未出现严重不良反应及紧急破盲事件,且无未预知的不良反应发生。3匹伐他汀钙的安全性他汀类药物作为临床首选的降脂药物和重要的预防冠心病药物,其抗动脉粥样硬化作用除了降脂带来的效益之外,抑制血管炎症反应、稳定和逆转动脉粥样硬化斑块、改善内皮功能及减少血栓形成等亦起到了关键作用。匹伐他汀钙是目前能有效降低LDL-C水平的药物之一,其以优越的降脂效果以及较好的耐受性而备受临床关注。本研究发现,匹伐他汀钙降低LDL-C、TC、TG的效应与辛伐他汀相似,且不良反应未见增高,亦无严重临床不良事件发生。Suzuki及Saito等对多种他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶的半抑制浓度(IC50)进行了对比,结果显示匹伐他汀钙的IC50明显低于普伐他汀(他汀类药物的IC50均以普伐他汀为标准对照)和辛伐他汀,由此可见匹伐他汀钙的药物活性优于普伐他汀及辛伐他汀,这与匹伐他汀钙较小剂量即可发挥显著效应密切相关。2005年Park等进行了一项随机、对照、开放式的前瞻性研究,对比了匹伐他汀钙与辛伐他汀治疗高胆固醇血症的临床效果,试验将高胆固醇血症患者随机分为两组,匹伐他汀钙组49例(每日服用匹伐他汀钙2mg),辛伐他汀组46例(每日服用辛伐他汀20mg),共治疗8周,评价的主要指标是LDL-C,结果显示两组LDL-C改变百分数比较差异无统计学意义,且两组LDL-C均达到了ATPⅢ推荐的血脂达标标准,进一步证实了匹伐他汀钙在高胆固醇血症治疗中的作用。2009年Toi等应用虚拟组织学血管内超声(VH-IVUS)技术评价了因冠脉综合征(ACS)行经皮冠脉介入治疗(PCI)后使用他汀类药物治疗对冠脉斑块的影响,试验将PCI术后患者随机分为两组,匹伐他汀钙组80例(每日服用匹伐他汀钙2mg)和阿托伐他汀钙片组80例(每日服用阿托伐他汀钙10mg),共治疗2～3周,结果显示两组TC和LDL-C水平均显著性下降,但与治疗前比较,匹伐他汀钙组冠脉斑块钙化指数及纤维脂肪组织指数均显著性下降,且其钙化程度下降的百分比与LDL-C下降程度成正相关,然而阿托伐他汀钙组却未观察到相似变化,分析原因可能与匹伐他汀钙有较强的纤维脂肪组织亲和力有关。为了评价匹伐他汀钙的临床安全性和耐受性,Yokote等在日本高胆固醇血症人群中进行了12周的口服匹伐他汀钙(126例,每日口服匹伐他汀钙2mg)与阿托伐他汀(125例,每日口服阿托伐他汀10mg)的安全性研究,结果显示两组不良反应发生情况相似,即匹伐他汀钙具有与阿托伐他汀同样的临床安全性。目前研究表明,匹伐他汀钙常见的不良反应有背痛、便秘、腹泻、头晕及眼花、皮疹等,发生率在2.0%～4.0%之间,CK升高的发生率在5.8%左右,与其他他汀类药物相似;GGT、ALT、AST升高也是匹伐他汀钙主要的不良反应,已有临床研究证实大剂量匹伐他汀钙(每日使用≥4mg)会引起0.5%的患者ALT和AST升高至正常值的3倍以上,但是低剂量匹伐他汀钙(每日使用1～2mg)并未观察到这种现象。此外,由于匹伐他汀钙在人体内仅有少量经过肝药酶CPY450代谢