甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移规律及影响因素分析

甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移规律及影响因素分析

蠕虫是所有甲状腺肿瘤的70%80%，容易转移到区域淋巴结。由于预后相对良好,因此缺少对其淋巴结转移规律特点的研究,尤其是对颈部淋巴结清扫的适应证及清扫范围,目前尚无统一标准。因此,笔者回顾性分析了其所在医院甲状腺外科于2009年1月至2011年12月期间收治的98例甲状腺乳头状癌(PTC)患者的临床资料,分析其颈部淋巴结转移的规律及影响因素,以探讨PTC的外科处理策略及颈部淋巴结清扫的意义。1数据和方法1.1淋巴结活检术①患者有完整的病历资料;②行颈部淋巴结清扫,或至少行中央区(Ⅵ区)淋巴结清扫术;③术前行细针穿刺细胞学检查(FNAC)或术中冰冻病理学检查确诊为PTC;④术前未行放射性治疗;⑤未合并头颈部其他恶性肿瘤。1.2造成策检测术前甲状腺癌伴下颌淋巴结活检本组共98例PTC患者,其中男21例,女77例;年龄24~76岁,平均年龄42.6岁;原发肿瘤直径0.5~6.5cm,平均3.2cm;单侧腺癌82例,双侧腺癌16例;包膜侵犯26例;呈多灶性12例;病程9d~20年,平均92.6d。55例术前颈部B超检查发现甲状腺结节,经FNAC检查证实为甲状腺癌;9例因颈部淋巴结肿大就诊,行颈部淋巴结FNAC检查,提示甲状腺癌伴颈部淋巴结转移;25例术前FNAC检查提示结节性甲状腺肿,伴乳头样结构,细胞核异质样改变;7例FNAC检查提示桥本甲状腺炎伴乳头形成,甲状腺肿瘤不能排除;2例在外院行甲状腺癌手术后,因颈部淋巴结肿大就诊,经颈淋巴结FNAC检查提示PTC伴颈部淋巴结转移。术后经病理学检查确诊,结节性甲状腺肿合并甲状腺癌42例,桥本甲状腺炎合并甲状腺癌7例,甲状腺功能亢进合并甲状腺癌3例,甲状腺乳头状微小癌15例(肿瘤直径<1.0cm),单纯性甲状腺癌31例。共行颈部淋巴结清扫114侧。1.3方法1.3.1肿瘤淋巴结活检首先行患侧腺叶+峡部甲状腺切除术,术中标本送冰冻病理学检查。送检标本由病理科医师分别对原发病灶及送检淋巴结标本取材,观察记录原发病灶的大小、有无包膜侵犯、是否为多发病灶、颈部各区淋巴结检出个数和转移个数。待术中冰冻病理学检查诊断证实为PTC后,行甲状腺全切除术或近全切除术。清扫Ⅵ区淋巴结或加行选择性颈侧区淋巴结清扫术。切除甲状腺时注意保护甲状旁腺,并尽可能保留甲状腺下动脉以维持甲状旁腺的血供。全程暴露并保护喉返神经。清除喉前、气管前、气管食管沟和胸骨上窝的脂肪及淋巴组织,上至甲状软骨下缘,下至胸骨上窝,内至气管,外至颈动脉鞘。当肿瘤直径大于3cm、突破甲状腺包膜或呈多灶性时,行双侧Ⅵ区淋巴结清扫。所有病例均行Ⅵ区和同侧颈部Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ区淋巴结清扫术,均未行Ⅰ区淋巴结清扫。本组有5例患者在行Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ区淋巴结清扫的基础上加行Ⅴ区淋巴结清扫,其中2例为在外院行甲状腺癌手术后,因颈部淋巴结肿大转至笔者所在医院,在门诊行颈淋巴结FNAC检查证实有Ⅴ区淋巴结转移;3例术前行颈部B超和CT检查证实有Ⅴ区淋巴结转移。本组行Ⅵ区、Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ区淋巴结清扫98例,Ⅴ区淋巴结清扫5例。1.3.2第1代肿瘤肿瘤对符合以下条件者,术后均给予左旋甲状腺素钠片治疗:①无局部或远处转移;②所有肉眼可见肿瘤均被彻底清除;③肿瘤未侵犯周围组织;④肿瘤不是侵袭型组织亚型而视为低危者,控制促甲状腺激素(TSH)<0.5mU/L。对于符合以下任一条件,经病理学检查证实存在颈部淋巴结转移者,请核医学科医师依据患者具体情况选择性用131碘治疗:①肿瘤侵犯周围组织或器官;②肿瘤未能完全切除,有残留;③伴远处转移;④甲状腺全切后,血清甲状腺球蛋白水平仍高;⑤有甲状腺癌家族史而视为高危者,控制TSH<0.1mU/L。1.4随访截止日期全组病例的随访均采用电话和复诊方式进行,进行肿瘤患者的追踪随访登记,随访截止日期为2012年3月20日。术后第1年每3个月随访1次,从术后第2年起每半年随访1次,包括常规体检、颈部B超、胸部X线平片及甲状腺功能检查,必要时行CT或甲状腺核素扫描检查。1.5数据分析方法数据采用SPSS16.0软件进行统计学分析。定量资料采用均数±标准差表示。单因素分析时,率的比较采用χ2检验,均数比较采用方差分析及t检验;多因素分析采用二分类logistic回归分析。检验水准α=0.05。2结果2.1设备清淋巴结110合作/例98例患者共实施了114侧颈部淋巴结清扫,手术均顺利完成。清扫淋巴结3~45枚/例(中位数为27枚/例),转移1~14枚/例(中位数为7枚/例);其中清扫Ⅵ区淋巴结3~45枚/例(中位数为28枚/例),清扫颈侧Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ区淋巴结0~17枚/例(中位数为5枚/例),清扫Ⅴ区淋巴结1~10枚/例(中位数为2枚/例)。总颈淋巴结转移率为77.55%(76/98)。Ⅵ区淋巴结转移率为74.49%(73/98),其中有9例患者存在喉前淋巴结转移;颈侧Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ区淋巴结转移率为42.86%(42/98),低于Ⅵ区(χ2=19.967,P=0.000),其中,Ⅱ区为28.57%(28/98),Ⅲ区为40.82%(40/98),Ⅳ区为35.71%(35/98),Ⅲ区最高,Ⅳ区次之,Ⅱ区最低(P<0.05);Ⅴ区淋巴结转移率为5.10%(5/98)。14例患者在颈侧区(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ区)发现转移淋巴结,而Ⅵ区淋巴结未见转移,跳跃性淋巴结转移率为14.29%(14/98),其中发生在Ⅱ区3例,Ⅲ区2例,Ⅳ区3例,Ⅲ+Ⅳ区1例,Ⅴ区5例。2.2前淋巴结转移相关因素的影响颈部淋巴结转移的单因素分析结果显示,Ⅵ区和Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ区淋巴结转移与患者性别、合并结节性甲状腺肿及合并桥本甲状腺炎均无关(P>0.05),而与患者年龄、肿瘤直径、包膜侵犯及肿瘤多灶性均有关(P<0.05),患者年龄大于45岁,肿瘤直径大于1cm,肿瘤侵犯甲状腺包膜及多灶性肿瘤易发生Ⅵ区和Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ区淋巴结转移(表1)。总的颈部淋巴结转移与患者的年龄、肿瘤直径和包膜侵犯有关(P<0.05),与患者性别、多灶性、合并结节性甲状腺肿及合并桥本甲状腺炎均无关(P>0.05);而上述所有变量与淋巴结转移数量均无关(P>0.05)。见表2。喉前淋巴结转移与包膜侵犯、肿瘤多灶性、合并Ⅵ区淋巴结转移及颈侧Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ区淋巴结转移均有关(P<0.05),与患者年龄、性别及肿瘤直径均无关(P>0.05)。跳跃性淋巴结转移与患者性别、年龄、肿瘤直径及合并颈侧Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ区淋巴结转移均无关(P>0.05),而与包膜侵犯、合并Ⅵ区淋巴结转移及肿瘤多灶性有关(P<0.05),当肿瘤侵犯包膜或为多灶性肿瘤时易发生跳跃性淋巴结转移(表3)。将单因素分析结果中与淋巴结转移相关的因素引入logistic回归进行多因素分析,结果见表4。由表4可见,患者年龄、肿瘤直径、包膜侵犯及多灶性是PTC患者颈部淋巴结转移的独立危险因素(P<0.05)。年龄大于45岁(OR=4.031,P=0.042)、肿瘤直径为1~3cm(OR=3.063,P=0.026)、肿瘤直径>3cm(OR=5.321,P=0.001)、包膜侵犯(OR=3.284,P=0.023)及多灶性肿瘤(OR=9.654,P=0.032)者的颈部淋巴结转移率较高。合并Ⅵ区淋巴结转移(OR=11.563,P=0.034)、合并Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ区淋巴结转移(OR=3.356,P=0.025)、包膜侵犯(OR=7.864,P=0.012)及多灶性(OR=2.884,P=0.003)是喉前淋巴结转移的独立危险因素。包膜侵犯(OR=5.952,P=0.024)和多灶性(OR=7.541,P=0.029)是跳跃性淋巴结转移的独立危险因素。2.4血钙及旁腺功能异常获访96例,失访2例;随访时间5~34个月,平均17个月。术后发生暂时性低血钙者24例,经治疗1周后血钙逐渐恢复正常,无永久性甲状旁腺功能低下患者;术后发生声音嘶哑者2例,半年后随访声音逐渐恢复至正常。术后PTC复发伴颈部淋巴结转移1例(术后6个月),其余患者在随访期间均无肿瘤复发,无死亡病例。3肿瘤组织病理学PTC是一种常见的甲状腺恶性肿瘤,易发生淋巴结转移,且在淋巴转移上有特殊的生物学行为,无论单侧或双侧乳头状癌均首先转移至局部淋巴结。Ⅵ区多为淋巴结转移的第一站,常见为同侧颈部Ⅵ区气管旁和气管前淋巴结转移。Roh等曾报道,PTC颈部淋巴结转移为多分区转移。中央组淋巴结转移率高于颈侧区的淋巴结转移率,且在微小癌或术前无明显证据证明颈淋巴结转移的患者中,亦有较高的颈淋巴结转移率。本组资料结果显示,PTC淋巴结转移最常见于Ⅵ区淋巴结(74.49%);其次为颈侧Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ区(42.86%),其中Ⅲ区(40.82%)和Ⅳ区(35.71%)的淋巴结转移率高于Ⅱ区(28.57%),Ⅲ区淋巴结转移率高于Ⅳ区;Ⅴ区淋巴结较少发生转移(5.10%);跳跃性淋巴结转移发生率较低(14.29%)。因此,甲状腺癌淋巴结清扫应常规清扫Ⅵ区淋巴结,选择性清扫颈侧区淋巴结;不论颈侧区淋巴结有无转移,Ⅵ区淋巴结清扫应成为分化型甲状腺癌手术的常规。Ⅴ区淋巴结较少发生转移,不在常规手术范围。Caron等认为,除非临床或放射学检查证实有Ⅴ区淋巴结转移,否则不必行Ⅴ区淋巴结清扫术。PTC颈部淋巴结的转移与肿瘤的大小有关,本研究对肿瘤直径≤1.0cm、1.0~3.0cm及>3.0cm的病例的淋巴结转移率进行了单因素分析,发现颈部淋巴结的转移率随肿瘤直径的增大而增高(χ2=3.033,P=0.019);随着肿瘤直径增大,无论在Ⅵ区(χ2=7.772,P=0.021)还是颈侧Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ区(χ2=12.303,P=0.002),淋巴结转移率明显增高,与Roti等的研究结论一致。Machens等认为,淋巴结转移的危险性随肿瘤直径的增大而升高。本组资料结果提示,肿瘤直径≤1.0cm、1.0~3.0cm及>3.0cm者的Ⅵ区淋巴结转移率分别为60.00%(9/15)、77.05%(47/61)及77.27%(17/22),在Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ区的淋巴结转移率分别为20.00%(3/15)、39.34%(24/61)及68.18%(15/22);且多因素分析结果显示,肿瘤直径为颈部淋巴结转移的影响因素。结合国内外文献报道以及本研究结果,可以认为,肿瘤直径是影响颈部淋巴结转移的重要因素。肿瘤外侵包膜的患者易发生区域淋巴结转移,肿瘤细胞一旦侵犯甲状腺包膜,便容易沿包膜周围淋巴组织向周围淋巴结转移。Baek等认为,肿瘤包膜外侵是引起术后PTC区域淋巴结复发的主要因素。Bardet等则认为,甲状腺肿瘤包膜外侵是影响颈部淋巴结转移和复发的独立因素之一。本组肿瘤包膜外侵患者的Ⅵ区淋巴结转移率及同侧Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ区淋巴结转移率与无肿瘤包膜侵犯者比较,差异具有统计学意义(P=0.022,P=0.023),肿瘤侵犯包膜者较易发生Ⅵ区及同侧颈侧Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ区淋巴结转移。因此,对于有包膜侵犯者均应行双侧Ⅵ区淋巴结清扫;T1期患者应行双侧Ⅵ区淋巴结清扫,T2和T3期患者应行同侧颈侧区淋巴结清扫;T4期患者应行双侧颈侧区淋巴结清扫。多灶性是PTC的临床病理学特征之一,其发生率为23%~40%。多灶甲状腺癌比单灶肿瘤更易发生淋巴结转移,预后相对较差。本组多灶性乳头状癌Ⅵ区淋巴结转移率为83.33%(10/12),Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ区的淋巴结转移率为75.00%(9/12),均较单发癌灶的淋巴结转移率高(P<0.05)。多灶性乳头状癌的远期局部复发率、远处转移率以及死亡率均较单发病灶高,应视为高危风险组,采取积极的治疗措施是改善患者预后的关键。英国《甲状腺癌治疗指南》和2009年修订的《美国分化型甲状腺治疗指南》建议,多灶性甲状腺癌需在行甲状腺全切的同时加行双侧Ⅵ淋巴结清扫术;颈部淋巴结有转移的,要行根治性切除术。颈部淋巴结转移多因素分析结果显示,患者年龄、肿瘤直径、包膜侵犯及多灶性是颈部淋巴结转移的影响因素(P<0.05),而其与患者性别及是否合并其他良性肿瘤均无关。喉前淋巴结系指位于环状软骨和甲状软骨之间、甲状腺峡部上方筋膜,环甲膜和环状软骨表面的一个或一组淋巴结,通常也被称为德尔发淋巴结,它与气管前淋巴结和气管旁淋巴结共同组成Ⅵ区淋巴结。甲状腺的淋巴回流先经喉前淋巴结,再经气管前淋巴结、甲状腺周围及气管周围淋巴结,流向颈侧区淋巴结。因此,关于喉前淋巴结的研究对甲状腺癌颈部淋巴结的清扫具有重要意义。本组多因素分析结果显示,包膜侵犯、多灶性、合并Ⅵ区淋巴结转移及合并颈侧Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ区淋巴结转移是喉前淋巴结转移的影响因素(P<0.05);包膜侵犯和多灶性是跳跃性淋巴结转移的影响因素(P<0.05)。PTC的恶性程度低,预后相对较好,10年生存率达90%以上,许多患者可以带瘤长期生存。因此,临床上缺少大宗Ⅰ类循证医学证据作为治疗PTC的依据。目前,对于是否应行颈部淋巴结清扫仍无一致意见:方国恩等认为,颈侧区淋巴结转移与PTC患者的生存率无关;有学者认为,选择性颈淋巴结清扫是无益的;而多数学者认为,颈淋巴结转移是分化型甲状腺癌常见的转移方式,颈淋巴结转移可导致总体生存率下降,主张行选择性颈淋巴结清扫术。Mazzaferri等注意到,有颈部淋巴结转移的患者与无颈部淋