三阴性早期乳腺癌治疗进展-12-25

仅在HCPs要求的场合下使用仅供医学、药学专业人士参考资料编号：P-XEL-2013.12-016ValidUntil2015.12三阴性早期乳腺癌治疗进展

声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。卡培他滨在中国的乳腺癌适应症为：乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量400mg/m2阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。贝伐珠单抗目前在中国没有乳腺癌适应症仅在HCPs要求的场合下使用仅供医学、药学专业人士参考

P-XEL-2013.12-016ValidUntil2015.12目录三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗三阴性乳腺癌(TNBC)的定义ParkerJS,etal.JClinOncol2009;27:1160-7FoulkesWD,etal.NEngJMed2010;363:1938-1948.OakmanC,etal.TheBreast19(2010)312e321HER2+BasalLike1LuminalBLuminalATNBC为ER/PR阴性，缺乏HER2过表达或基因扩增的一类乳腺癌亚型2，占乳腺癌总体人群的10-17%71-90%的TNBC是Basallike,77%的Basallike是TNBC3约90%的BRCA1突变携带者表现为TNBC或Basallike3

TNBCTNBC临床特征（1）——复发转移远处复发相对风险度(HR)诊断后时间(年)TNBC0.300.250.200.150.100.04206100.058非TNBCHR2.FoulkesWD,etal.NEngJMed2010;363:1938-1948.早期复发风险较高复发高峰多出现在诊断后的1-3年间30%脑40%20%肺肝20%骨TNBC10%20%30%40%非TNBC更多见于年轻女性容易发生内脏转移TNBC临床特征（2）——生存9个月22个月TNBCNon-TNBC中位自远处转移至死亡的时间4.DentR,etal.ClinicalCancerRes2007;13(15Pt1):4429-345.MontagnaE,etal.ClinicalBreastCancer,Vol.13,No.1,31-9从转移到死亡进展快速术后5年内死亡率较高6.Metzger-FilhoO,etal.JClinOncol.2012;30:1879-1887TNBC的异质性EGFR阳性

CK5/6阳性Claudin-low

亚型Basal-like亚型TNBC

ER-阴性

PR-阴性

HER2-阴性BRCA1

突变免疫应答相关基因表达髓样癌、腺样囊性癌等特殊类型进一步分型？TNBC亚型及应用7.LehmannBD,etal.JClinInvest2011;121:2750-67.亚型%基因表达特征治疗意义BL118细胞周期、增殖、BRCA标准化疗，PARP，铂类BL212EGF/NGF/MET/WNT标准化疗，靶向EGF、MET等IM20免疫应答通路相关基因，如CTLA4、IL12、APC等病人来源TILCD8+细胞免疫治疗M20EMT相关基因，IGF、mTOR、ECM、Rho等PI3K/mTOR抑制剂双靶MSL9EMT相关基因，ERK、low-claudinPI3K/mTOR抑制剂双靶，dasatinibLAR10androgen,estrogen,glutathione,tyrosine等比卡鲁胺UNC11——BL1,Basal-like1;BL2,Basal-like2;IM,Immunomodulatory;M,Mesenchymal;MSL,Mesenchymalstem-like;LAR,LuminalAndrogenReceptor

；UNC：Unstable7种亚型新辅助化疗pCR率不同pCR非pCRpCR率P值BL111100.52P=0.0437BL2080.00M8180.31IM8190.30MSL3100.23LAR2180.10UNS5100.33同时做了相似比检验，根据临床特征调整：年龄、临床分期、核分级、和治疗类型TNBC亚型是pCR率的独立预测因素（p=0.022）8。HirokoMasuda,

etal.2013ASCOAbstract1005.7种亚型可能促进TNBC患者个体化用药策略的变革目录三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗NCCN指南对早期TNBC治疗建议激素受体阴性、HER2阴性乳腺癌的全身辅助治疗推荐pT1、pT2、pT3同时pN0或PNlmi(腋窝淋巴结转移灶

2mm)的患者：肿瘤0.5cm或微浸润，其中对pN0者不考虑化疗，对pNlmi者考虑化疗肿瘤0.6-1.0cm，考虑化疗肿瘤>1cm，应行辅助化疗(1类证据)淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有1个或多个>2mm转移灶)的患者：应行辅助化疗(1类证据)NCCNGuidelinesforBreastCancer.Version3.2013首选的辅助方案：剂量密集型AC（多柔比星/环磷酰胺）→紫杉醇，多种方案TC（多西他赛/环磷酰胺）其他辅助方案：AC（多柔比星/环磷酰胺）FAC/CAF（氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺）FEC/CEF（氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺）CMF（环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶）AC→TEC（表柔比星/环磷酰胺）FEC/CEF→TFAC→TTAC（多西他赛/多柔比星/环磷酰胺）目前以蒽环联合紫杉为主，没有针对分子亚型推荐具体的化疗方案MA5:CEFvsCMF100806040200024681012RFS(%)CEFCMF63%53%52%45%P=0.009P=0.005淋巴结阳性乳腺癌绝经前N=710CEF辅助治疗CMF辅助治疗中位随访10年主要终点：RFS;OSRCEF超越CMF成为乳腺癌辅助化疗标准方案9.LevineMN,etal.JClinOncol2005;23:5166–70.MA5：Basallike亚型患者中CEF与CMF的RFS没有统计差异10.CheangMCU,etal.ClinCancerRes2012;18:2402-2412.100806040200024681012100806040200024681012100806040200024681012100806040200024681012时间(年)RFS(%)RFS(%)RFS(%)RFS(%)时间(年)HER2+BasallikeLuminalBLuminalACEF(n=49)CMF(n=56)CEF(n=45)CMF(n=49)P=0.02P=0.73CEF(n=59)CMF(n=51)P=0.27CEF(n=68)CMF(n=78)P=0.66蒽环在TNBC辅助化疗的疗效存在争议CALGB9344:AC*4vsAC*4-P*4乳腺癌N=1500淋巴结阳性完成手术适合辅助治疗AC*4辅助治疗AC*4-P*4辅助治疗生存随访主要终点：DFS11.HendersonIC,etal.JClinOncol2003;21(6):976-83..DFS含紫杉：64%不含紫杉：58%P=0.0023OS含紫杉：74%不含紫杉：68%P=0.0064CALGB9344：AC

紫杉醇(q3w)－TNBC受益含紫杉方案HER2-/ER-HER2-/ER+HER2+/ER-HER2+/ER+时间(年)无病生存概率(%)无病生存概率(%)无病生存概率(%)无病生存概率(%)P=0.002P=0.001P=0.071P=0.058时间(年)036912020406080100129630020406080100129630020406080100036912020406080100AC-PAC12.HayesDF,etal.NEnglJMed2007;357:1496-1506.GEICAM9906：FEC+紫杉醇周疗

－

TNBC从紫杉醇周疗中获益最大13.MartinM,etal.BreastCancerResTreat2010;123:149-157.0.00.20.40.60.81.00306090P=0.0150.00.20.40.60.81.00306090P=0.4490.00.20.40.60.81.00306090P=0.7300.00.20.40.60.81.00306090P=0.034FEC(n=35)FEC-P(n=74)FEC(n=149)FEC-P(n=153)FEC(n=170)FEC-P(n=168)FEC(n=42)FEC-P(n=44)TNBCLUMINALALUMINALBHER2+DFS(%)DFS(%)DFS(%)DFS(%)时间(月)时间(月)时间(月)时间(月)紫杉类特别是剂量密集型方案在早期TNBC辅助化疗中具有重要价值如何使TNBC患者进一步获益从上述临床研究结果来看：蒽环类药物疗效可能有限紫杉类药物疗效比较明确尽管接受紫杉联合蒽环辅助化疗，早期TNBC患者预后仍然比其他亚型差，如何使TNBC患者进一步获益？目录三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗FINXX：TX-CEXvsT-CEFT80C600E75F600X900(450mgbidd1-14,q3w)随机T-CEFRTAI/他莫昔芬5年(ER+)RTAI/他莫昔芬5年(ER+)TX-CEX03691215周主要研究终点:RFS

次要研究终点:OS，安全性分层:-中心-淋巴结数量-HER2状态淋巴结阳性或淋巴结阴性且T˃2cm,PR-N=150014.

JoensuuH,etal.JClinOncol2011;30:11-18.FINXX：无复发生存（5年随访）T+CEF 745727693 662 516324940TX+CEX 751739717 694 538319105092.4%88.9%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020086.6%84.1%67HR=0.79(95%CI:0.60-1.04)P=0.08714.

JoensuuH,etal.JClinOncol2011;30:11-18.RFS随访时间FINXX：总生存（5年随访）T+CEF 745738723710 5613471010TX+CEX 751745737722 567345110096.1%95.3%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020092.6%89.7%67HR=0.73(95%CI:0.52-1.04)P=0.08014.

JoensuuH,etal.JClinOncol2011;30:11-18.OS随访时间FINXX分子亚型探索性分析：

卡培他滨显著提高三阴性RFS01008060402001234567ER+和/或PR+,HER2-P=0.591HR=0.91n=1009ER+和/或PR+,HER2+01008060402001234567P=0.845HR=1.11n=16301008060402001234567P=0.786HR=0.91n=122ER-/PR-,HER2+ER-/PR-,HER2-P=0.018HR=0.48n=20210080604020001234567T/CEFTX/CEXTNBC患者复发风险下降达50%以上14.

JoensuuH,etal.JClinOncol2011;30:11-18.USON01062:AC-TXvsAC-TA60C600X825T随机N=2610AC-TXAC-T03691215周1821T75T100X82515.O’Shauhnessyetal.2010SABCS.AbstractS4-2主要研究终点:DFS次要研究终点:OS,安全性淋巴结阳性；如果淋巴结阴性：肿瘤大小>2cm或者>1cm但ER/PR阴性1.00.80.60.40.20061218243036月4248546066727884No.left:AC→T13041247121211651131109410651023943780589410265851AC→XT13071243121611791135109710711041967820638472297944HR0.84[95%CI:0.67-1.05]P=0.125治疗组AC→XTAC→T87%AC→T89%AC→XT生存率USON01062：DFS两组相似15.O’Shauhnessyetal.2010SABCS.AbstractS4-2USON01062：AC-TX显著提高OS1.00.80.60.40.20生存率061218243036月4248546066727884HR0.68[95%CI:0.51-0.92]p=0.011治疗组AC→XTAC→T92%AC→T94%AC→XTNo.left:AC→T1304126412411215119011551129109910188606584693051011AC→XT130712501234121311821155112911091042899703520333113515.O’Shauhnessyetal.2010SABCS.AbstractS4-201-3≥4所有亚群白人黑人

西班牙人阴性阳性阳性阴性是否偏AC-XT偏AC-T所有范围阳性淋巴结种族ER/PR状态HER2状态三阴性乳腺癌0.20.40.612345610风险比NHR95%CI26110.680.51-0.9279212585610.690.600.770.38-1.260.37-0.990.49-1.2321272302080.621.810.560.44-0.870.69-4.750.21-1.5394316680.640.710.44-0.950.45-1.1133422611.000.660.42-2.350.48-0.9078018310.620.720.41-0.940.48-1.10USON

01062亚组分析：AC-TX显著改善TNBCOS15.O’Shauhnessyetal.2010SABCS.AbstractS4-2亚组分析提示卡培他滨可以使TNBC在紫杉蒽环基础上进一步生存获益，今后的研究方向是在前瞻性试验中验证卡培他滨对TNBC的疗效T-FEC

vsTX-XECD75D75D75C600E75F600D75D75D75C600E75XXXXXXTNBCN=520R主要终点5年无疾病生存次要终点安全性生活质量疗效5年无复发生存5年无远处转移生存5年总生存卡培他滨剂量：1000mg/m2bid,d1-14,q21d发起方：CBCSPI：邵志敏教授参加中心：38个N=560启动时间：2012-06-15入组时间：2012-06至2013-12试验完成：2012-0