口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案

*******生产设备

清洁验证sLzsLzsLzsLzsLzsLzsLz个个个个个个个制药XXsLzsLzsLzsLzsLzsLzsLzsLzsLzsLz个个个个个个个个个个CO．LTD可修编辑-..word.zl-..word.zl-起草人： 起草日期： 颁发部门:审核人：审核日期：生效日期：批准人：批准日期：复印编号：分发部门、份数质量部生产部设备室物控室行政部财务部销售部目录1．背景资料1概述：2目的2围2相关的文件2周期22．责任33．设备3设备清单4验证围设备44．测试方法4取样方法45．承受限度5目测检查5微生物检测法5残留限度计算5检测次数56．风险分析57．抽样方案6擦拭法取样6微生物擦拭法取样88．对不符合承受限度的测试结果所采取的措施119．再验证1110．清洁验证过程记录1111．结论121．背景资料概述：本公司口服固体制剂车间生产设备用于多个产品的生产，为了防止穿插污染，须对设备的清洁进展验证，确保清洁的完全和彻底。本验证以******生产后，按各设备清洁标准操作规程进展清洗，用擦拭法取样，检测设备中主要活性成分的残留物和设备外表残留的细菌数，共做三批产品生产完毕后的设备清洁验证，验证其结果在规定的许可围之，不会对下一品种的质量造成影响，从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。目的通过外观检查〔目测〕、理化检验及微生物限度检查等方法来考察清洁后的各设备的清洁效果，验证各设备清洁规程的可操作性，以说明各设备清洁方法能够满足生产工艺的要求，不会对下一批次的产品造成污染或穿插污染。围本方案适用于口服固体制剂车间生产设备清洁效果的评价。相关的文件关键规程列表如下：序号文件名称文件编号1***型高效粉碎机清洁标准操作规程2****型槽式混合机清洁标准操作规程3****型摇摆颗粒机清洁标准操作规程4****型热风循环烘箱清洁标准操作规程5*****型三维运动混合机清洁标准操作规程6****旋转式压*机清洁标准操作规程7****型高效包衣机清洁标准操作规程8****型自动泡罩包装机清洁标准操作规程9容器具清洁标准操作规程10验证指南-清洁验证11清洁验证设备外表取样标准操作规程12清洁验证中最坏情况的选择13检验标准操作规程14微生物限度检查法标准操作规程1.5周期三批生产后，分别进展清洁验证研究。2．责任验证委员会〔组长〕负责审阅并批准验证方案；负责验证结论的判定批准。设备部负责组织试验所需仪器、设备的验证；负责仪器、仪表、量具等的校正；负责设备的维护保养；负责设备的操作。质量部负责取样及提供验证所需检测数据；负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进展分析；验证过程监视检查确保结果可靠性；负责验证方案的批准和验证报告的批准。QAQA负责验证现场执行的监控；负责验证草案及报告的审核；负责对验证中出现的问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等。QCQC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和本草案设计的附件记录表中，在检验过程中目产生的任何打印记录须附在相应的记录表中。生产部负责对工艺验证方案的起草、审阅验证方案、数据和最后的报告；审核验证对所需的测试工程是否全部完成可上报批准；负责组织生产车间按照验证方案进展实施；负责现场对操作过程进展指导；负责对验证中出现的问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等。3．设备

3.1设备清单序号设备编号设备名称与产品接触面积〔行〕1YL-01-05-107***型高效粉碎机2YL-01-05-103****型槽式混合机3YL-01-05-104****型摇摆颗粒机4YL-01-05-102****型热风循环烘箱5YL-01-05-105*****型三维运动混合机6YL-01-05-108****旋转式压*机7YL-01-05-109****型高效包衣机8YL-01-05-110****型自动泡罩包装机9工器具、容量具3.2验证围设备序号设备名称1***型高效粉碎机2****型槽式混合机3****型摇摆颗粒机4****型热风循环烘箱5*****型三维运动混合机6****旋转式压*机7****型高效包衣机8****型自动泡罩包装机4．测试方法清洁验证研究用擦拭取样和淋洗液法取样。验证研究之前，选择的棉签的特性应适合并进展回收率研究。验证研究包括主要外表积和难清洁部位的擦拭。对残留成分擦拭取样，对局部管道淋洗液取样进展微生物测定。〔残留成分测试方法及验证见附件12到附件14〕取样方法残留成分测定擦拭法戴手套使用无菌棉签1支，用75%乙醇湿润后，并将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂，擦拭25cm2。擦拭时，将棉签头按在取样部位外表上，平稳而缓慢地擦拭取样外表，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样外表，翻转棉签，让棉签的另一面也进展擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签放入25ml甲醇溶液中旋涡震荡101^山，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。微生物测定擦拭法戴手套使用无菌棉签4支，分别用0.9%灭菌氯化钠溶液湿润后，并将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂，擦拭100cm2。擦拭时，将棉签头按在取样部位外表上，平稳而缓慢地擦拭取样外表，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样外表，翻转棉签，让棉签的另一面也进展擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，擦拭完成后，将药签放入盛有25ml0.9%灭菌氯化钠溶液的试管中，并用塞子塞严密封，试管外壁应标记样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。将棉签试管置旋涡震荡器上震荡10min后，按照微生物限度检查方法检查。微生物测定最终淋洗水取样法淋洗液直接取样50〜100ml，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。取水样1ml，照微生物限度检查法检查。5．承受限度目测检查设备在清洁后，无可见的物质残留在设备外表微生物检测法对擦拭样品：微生物限度＜100CFU/25cm2对淋洗液样品：微生物限度：＜100CFU/ml残留限度计算本车间同时生产多个产品，结合各产品的剂量、生产批量，常规限度等因素，确定******生产清洁后的残留限度为22^g/100cm2。〔计算过程见附件16〕检测次数三批******〔140301、140302、140303〕生产完毕后分别进展清洁验证。6．风险分析由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的残留成分抽样方案确实定必须先进展风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。风险分析见附件1到附件8风险分析表。7．抽样方案生产完毕后及时按清洁规程清洁，清洁后取样检测残留量，取样方法及设备各取样部位如下：擦拭法取样根据风险分析，在以下抽样部位取样：***型高效粉碎机共取样4个点：部件名称取样位置取样面积〔cm2〕加料斗上侧面25X3下侧面25X3出料口外表25X3粉碎齿外表25X3****型槽式混合机共取样4个点部件名称取样位置取样面积〔cm2〕混料仓侧前外表25X3侧后外表25X3搅拌桨外表25X3盖外表25X3****型摇摆颗粒机共取样4个点部件名称取样位置取样面积〔cm2〕加料斗侧前外表25X3侧后外表25X3滚轴外表25X3出料口外表25X3****型热风循环烘箱

共取样2个点部件名称取样位置取样面积〔cm2〕托盘外表25X3烘箱壁外表25X3*****型三维运动混合机共取样3个点部件名称取样位置取样面积〔cm2〕加料口外表25X3混合仓外表25X3出料口外表25X3****旋转式压*机共取样7个点部件名称取样位置取样面积〔cm2〕下料斗外表25X3加料器外表25X3出*器外表25X3除粉器外表25X3转盘外表25X3底面25X3模孔外表25X3****型高效包衣机共取样5个点

部件名称取样位置取样面积〔cm2〕包衣锅侧面25X3底部25X3顶部25X3接缝处25X3边缘25X3****型自动泡罩包装机共取样4个点部件名称取样位置取样面积〔cm2〕加料斗侧面25X3底部25X3盘刷外表25X3滚刷外表25X3微生物擦拭法取样***型高效粉碎机共取样4个点：部件名称取样位置取样面积〔cm2〕加料斗上侧面100下侧面100出料口外表100粉碎齿外表1007.2.2****型槽式混合机共取样4个点

部件名称取样位置取样面积〔cm2〕混料仓侧前外表100侧后外表100搅拌桨外表100盖外表100****型摇摆颗粒机共取样4个点部件名称取样位置取样面积〔cm2〕加料斗侧前外表100侧后外表100滚轴外表100出料口外表100****型热风循环烘箱共取样2个点部件名称取样位置取样面积〔cm2〕托盘外表100烘箱壁外表100*****型三维运动混合机共取样3个点部件名称取样位置取样面积〔cm2〕加料口外表100混合仓外表100

出料口外表100****旋转式压*机共取样7个点部件名称取样位置取样面积〔cm2〕下料斗外表100加料器外表100出*器外表100除粉器外表100转盘外表100底面100模孔外表100****型高效包衣机共取样8个点部件名称取样位置取样面积〔cm2〕配液罐顶部100侧面100底部100包衣锅侧面100底部100顶部100接缝处100边缘1007.2.8****型自动泡罩包装机共取样4个点部件名称取样位置取样面积〔cm2〕加料斗侧面100底部100盘刷外表100滚刷外表100微生物最终淋洗水取样取样设备：****型高效包衣机淋洗水取样部位：硅胶管、喷枪8．对不符合承受限度的测试结果所采取的措施检查测试过程检查分析所用的仪器检查实验步骤检查抽样过程QA,QC及生产部对检查结果进展讨论修改验证方案，对不符合的工程进展重验证。9．再验证在以下情况发生时，必须考虑是否要进展再验证：＞清洁程序变化时＞清洁剂变化时＞产品变化时10．清洁验证过程记录附件1-8 风险分析表附件9 目检和取样附件10 残留成分分析结果附件11 微生物分析结果附件12 残留成分*****含量测定方法及测定方法验证附件13取样回收率试验附件14清洗验证棉签特性研究附件15清洗验证棉签取样附件16承受限度的计算附件17清洁验证残留成分分析结果11．结论测试结果不得大于计算出的检测限.设备的清洁程序可以有效去除产品残留，认为验证有效。微生物限度符合要求。附件1：风险分析表设备名称：***型高效粉碎机日期：部件名称加料斗出料斗粉碎齿取样药品接触面外表外表外表是否关键点旦是旦是旦是风险评估风险与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性风险评估中级中级中级是否确认为风险旦是旦是旦是验证可能的原因清洁方法缺乏够有效清洁方法缺乏够有效清洁方法缺乏够有效验证措施在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案日期负责人附件2：风险分析表设备名称：****型槽式混合机日期：部件名称混料仓搅拌桨盖取样药品接触面外表外表外表是否关键点旦是旦是旦是风险评估风险与前批产品穿插污染与前批产品穿插污染与前批产品穿插污染可修编辑-..word.zl-..word.zl-的可能性的可能性的可能性风险评估中级高级中级是否确认为风险旦是旦是旦是验证可能的原因清洁方法缺乏够有效清洁方法缺乏够有效清洁方法缺乏够有效验证措施在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案日期负责人附件3：风险分析表设备名称：****型摇摆颗粒机日期：部件名称加料斗滚轴出料口取样药品接触面外表外表外表是否关键点旦是旦是旦是风险评估风险与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性风险评估中级高级中级是否确认为风险旦是旦是旦是验证可能的原因清洁方法缺乏够有效清洁方法缺乏够有效清洁方法缺乏够有效验证措施在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果验证方案见清洁见清洁见清洁

验证方案验证方案验证方案日期负责人附件4：风险分析表设备名称：****型热风循环烘箱日期：部件名称托盘烘箱壁取样药品接触面外表外表是否关键点旦是旦是风险评估风险与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性风险评估中级高级是否确认为风险旦是旦是验证可能的原因清洁方法缺乏够有效清洁方法缺乏够有效验证措施在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案日期负责人

附件5：风险分析表设备名称：*****型三维运动混合机日期：部件名称加料口混合仓出料口取样药品接触面外表外表外表是否关键点旦是旦是旦是风险评估风险与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性风险评估中级高级中级是否确认为风险旦是旦是旦是验证可能的原因清洁方法缺乏够有效清洁方法缺乏够有效清洁方法缺乏够有效验证措施在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案日期负责人附件6：风险分析表设备名称：****旋转式压*机日期：部件名称下料斗加料器出*器除粉器转盘膜孔取药品接触面外表外表外表外表外表外表

样是否关键点旦是旦是旦是旦是旦是旦是风险评估风险与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性风险评估中级高级中级中级中级高级是否确认为风险旦是旦是旦是旦是旦是旦是验证可能的原因清洁方法缺乏够有效清洁方法缺乏够有效清洁方法缺乏够有效清洁方法缺乏够有效清洁方法缺乏够有效清洁方法缺乏够有效验证措施在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案日期负责人附件7：风险分析表设备名称：****型高效包衣机日期：部件名称包衣锅硅胶管喷枪配液罐取样药品接触面外表及孔外表外表外表是否关键点旦是旦是旦是旦是风险评估风险与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性风险评估高级中级高级中级是否确认为风险旦是旦是旦是旦是验证可能的原因清洁方法清洁方法清洁方法清洁方法

缺乏够有效缺乏够有效缺乏够有效缺乏够有效验证措施在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案日期负责人附件8：风险分析表设备名称：****型自动泡罩包装机日期：部件名称加料斗盘刷滚刷取样药品接触面外表外表外表是否关键点旦是旦是旦是风险评估风险与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性与前批产品穿插污染的可能性风险评估中级中级中级是否确认为风险旦是旦是旦是验证可能的原因清洁方法缺乏够有效清洁方法缺乏够有效清洁方法缺乏够有效验证措施在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案见清洁验证方案日期负责人签名：日期：年月日签名：日期：年月日.word.zl-.word.zl-签名：日期：年月日签名：日期：年月日.word.zl-.word.zl-.word.zl-.word.zl-附件9:目检和取样产品名称：批号：批量:设备：No.部件名称目检取样残留成分取样微生物1□清洁□不清洁□完成口未完成□完成口未完成2□清洁□不清洁□完成口未完成□完成口未完成3□清洁□不清洁□完成口未完成□完成口未完成4□清洁□不清洁□完成口未完成□完成口未完成5□清洁□不清洁□完成口未完成□完成口未完成6□清洁□不清洁□完成口未完成□完成口未完成7□清洁□不清洁□完成口未完成□完成口未完成8□清洁□不清洁□完成口未完成□完成口未完成9□清洁□不清洁□完成口未完成□完成口未完成10□清洁□不清洁□完成口未完成□完成口未完成11□清洁□不清洁□完成口未完成□完成口未完成备注:附件10残留成分分析结果产品名称：批号：批量设备：No.部件名称取样位置残留量〔Ng/100cm2〕结论1口合格口不合格2口合格口不合格3口合格口不合格4口合格口不合格5口合格口不合格6口合格口不合格7口合格口不合格8口合格口不合格9口合格口不合格10口合格口不合格11口合格口不合格备注：合格标准：小于22^g/100cm2附件11微生物分析结果产品名称：批号：批量设备：No.部件名称取样位置结论1口合格口不合格2口合格口不合格3口合格口不合格4口合格口不合格5口合格口不合格6口合格口不合格7口合格口不合格8口合格口不合格9口合格口不合格10口合格口不合格11口合格口不合格备注：合格标准：签名：日期：年月日..word.zl-.word.zl-.word.zl-附件12残留成分*****含量测定方法及验证1．平安>戴防护手套和平安眼镜>使用有机溶媒时要用通风橱2．设备和物料2.1设备>高效液相色谱仪>移液管>容量瓶>防护手套2.2物料*****对照品；纯化水，色谱甲醇、乙腈；3．程序此试验的目的是确定*****的测定方法，并对测定方法进展验证。4．*****含量测定方法采用高效液相色谱法测定〔？中国药典?2010年版二部附录VD〕【固定相】十八烷基硅烷键合硅胶【流动相】0.02mol/L磷酸二氢钠缓冲液-乙腈（**:**〕【检测波长】***nm【流速】1.0ml/min【柱温】35℃【进样体积】20M5．*****含量测定方法的验证线性称取*****对照品24.51mg,置100ml容量瓶中，加流动相溶解并定容至刻度，再精细吸取1ml置100ml容量瓶中，加流动相溶解并定容至刻度，作为*****标准曲线母液。分别精细吸取1、2、3、4、5、6m1*****标准曲线母液置50ml容量瓶中，加流动相溶解并定容至刻度，作为标准曲线溶液。分别精细吸取标准曲线溶液20E，注入液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积为纵坐标，浓度为横坐标，联合原点，求线性回归方程，结果如下：******清洁验证标准曲线No.吸取量〔ml〕浓度〔ng/ml〕峰面积10002149.0270783298.041526943147.062111054196.08275656524512428655OOQD0 50 100 150 200 250 300 35cl根据测定结果，*****浓度在0〜294.12ng/ml围线性良好。检测限该分析方法*****的检测限为0.098ng/ml。定量限该分析方法*****的检测限为0.49ng/ml。溶液稳定性照残留溶剂擦拭法，将取样后的棉签放入25ml甲醇溶液中旋涡震荡10min,定容，滤过，滤液置冰箱中冷藏保存，分别于0、2、8、13、19天取样，测定，结果如下：时间0天2天8天13天19天RSD峰面积23264238912400524181236961.5%根据实验结果，清洁验证取样后冷藏保存19天测试结果无明显差异。附件13取样回收率试验1．平安戴防护手套和平安眼镜使用有机溶媒时要用通风橱2．设备和物料设备取生产设备一样材质的不锈钢板一块棉签容量瓶防护手套清洁钳子物料>考虑其对残留成分的溶解性和溶剂自身的毒性，选用75%乙醇来作为清洁溶剂；>产品中残留成分被清洁验证。3．程序此试验的目的是决定取样方法的可靠性，同时考虑由于取样限制造成的损失。执行预先确定的与设备草案相一致的残留成分的试验4．残留成分取样方法⑴使用75%乙醇配制****原料溶液，浓度约为30^g/ml；⑵用微量进样针分别取该溶液0.1ml、0.2ml、0.3ml各3份，均匀涂布于不锈钢板上〔5cmX5cm,9块〕，烘干〔37。〕；⑶放冷至室温；⑷按照残留成分擦拭法，戴手套使用无菌棉签1支，用75%乙醇湿润后，并将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂，擦拭25cm2。擦拭时，将棉签头按在取样部位外表上，平稳而缓慢地擦拭取样外表，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样外表，翻转棉签，让棉签的另一面也进展擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签放入25ml甲醇溶液中旋涡震荡10min,定容，滤过，测定回收率；..word.zl-..word.zl-5．认可标准全部棉签取样回收率不小于70%;RSD小于20%。6．回收率实验结果:不锈钢板25cm2区域擦拭结果:序号参加量测得量回收率%平均回收率%RSD%12.9412.58687.9%82.9%4.8%22.9412.49184.7%32.9412.65290.2%45.8824.81981.9%55.8824.81381.8%65.8824.70079.9%78.8236.90078.2%88.8237.79.7%98.8237.21881.8%注：*****残留限度为22^g/100cm2,即5.5^g/25cm2。附件14清洁验证棉签特征研究1．平安戴防护手套和平安眼镜使用有机溶媒时要用通风橱2．设备和物料＞测试用棉签＞分析仪器＞镊子＞容量瓶＞纯化水＞棉签浸透液＞棉签萃取液3．程序棉签吸收能力⑴分别称量10个枯燥的棉签重量；⑵将棉签浸到纯化水中；⑶用镊子将棉签取出，直到不再滴落溶液为止，立即将棉签放到天平盘上;⑷分别称量10个蘸有溶液的棉签，计算棉签的吸收能力。棉签干扰⑴在锥形瓶中放入枯燥的未使用的棉签，每个锥形瓶含有一种以下溶剂；＞纯化水＞分析时的棉签萃取液出振摇5分钟；⑶检测残留成分的棉签萃取液，计算棉签干扰影响。4．认可标准棉签的适用性是建立在以下考虑之上：＞棉签的外观和颜色没有改变＞棉签经久耐用，没有纤维脱落及沉淀产生＞水的吸收能力不能少于需要溶解残留物质残留的体积5．试验结果：干棉签重〔mg〕湿棉签重〔mg〕棉签吸水量〔mg〕1.9332.5151.62184.2347.7163.53183.6324.8141.24187.7349.2161.55179.8309.2129.46183.8363.3179.57182.0335.7153.78.3356.1175.89184.0315.3131.310.5338.2157.7平均值182.7337.2154.5最大值187.7363.3179.5最小值179.8309.2129.46．试验结论⑴棉签对测定结果无干扰；⑵棉签平均吸水量为0.15ml；⑶擦拭法使用溶剂为75%乙醇，*****在75%乙醇中略溶，即0.15ml75%乙醇至少可溶解*****1.5mg,使用1支棉签擦拭25cm2区域，可满足******22^/100cm2的要求。附件15清洁验证棉签取样1．平安戴防护手套和平安眼镜2．设备和原料＞棉签：使用被核准的棉签＞溶剂：用清洁验证方案中指定的溶剂对残留成分取样A取样构造：平坦外表5cmX5cm,不锈钢构造＞镊子3．注意:注意防止操作中棉签被污染.4．残留成分⑴将棉签浸到指定的溶液中，饱和后将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂；⑵用手拿住棉签，在事先划好面积的设备外表用力均匀的擦拭，擦拭时，将棉签头按在取样部位外表上，平稳而缓慢地擦拭取样外表，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样外表，翻转棉签，让棉签的另一面也进展擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，擦拭方式参考以下图：⑶将擦拭好的棉签剪下棉签头，放入装有指定溶液的容量瓶中，盖上盖子;⑷样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。⑸对所有的取样位置进展取样，程序同上；⑹将样品送到QC化验。5．认可标准见附件16附件16承受限度的计算1．标记产品及限度的选择1.1以最低日治疗剂量的1/1000残留限度计算一般药品都由活性成分和辅料组成。对于接触多个产品的共用设备，所有这些残留物都是必须清洁干净的，在清洁验证中不必为所有残留物制定限度标准并一一检测，因为这是不切实际且没有必要的。在一定意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此，通常的做法是从各组分中确定最难清洁〔溶解〕的物质，作为目标化合物。我公司常年所生产的化学药品种如下表：产品名称代号活性成分载药量最小日剂量MTD最大日剂量MDD批量******A*****60%900mg2700mg50kg*****肠溶*B*****86.6%3689mg3689mg50kg******C****1%1mg12mg15kg******D*****19.2%25mg50mg13kg****缓释*E****2%4mg8mg50kg计算一般外表残留物限度L =MTTDxNXS1/1000 1000MDDbbN清洁后产品b批量Sb清洁后产品b载药量［％,w/w〕残留限度计算结果〔mg〕清洁前产品清洁后产品ABCDE******AN/A105641125044928112500******肠溶*B40989N/A46113184155461125******C1112N/A50125******D278293313N/A3125****缓释*E444750200N/A

产品之间共用设备外表积〔cm2〕产品1产品口共用设备面积〔cm2〕*********肠溶*22,5000*****20,0000******22,5000****缓释*22,5000****肠溶******20,0000******22,5000****缓释*22,5000***********20,0000****缓释*20,0000**********缓释*22,5000按擦拭面积为100cm2,计算每个棉签的残留限度每个棉签的残留限度=L™o*100cm2Sa+bS产品a与产品b共用设备的外表积a+b每个棉签的残留限度表〔限/100cm2〕清洁前产品清洁后产品ABCDE*****A目视干净469556251996850000****肠溶*B18217目视干净2305681847204944*****C66目视干净2563******D123130156目视干净1389****缓释*E20212589目视干净根据上述矩阵结果，选择结果最严格的一项，作为验证对象，即确定清洗前产品和清洗后产品。按照以上最低日剂量的1/1000残留限度计算，固体口服车间应使用*****作为清洁验证的对象，其限度为6^g/100cm2。******生产完毕后，生产*****的要求最高，清洁限度为123^g/100cm2。以浓度限度10X10-6〔10ppm〕计算根据以上计算结果，******生产完毕后，生产*****的要求最高，其限度为123咫/100cm2,所以选择*****的生产批量50kg计算：清洁后产品*****的批量：50kg产品之间共用设备外表积S ：225,000cm2a+b那么清洁前产品*****的残留总量=50kgX10X10-6=500mg夕外表残留*****限度=500mg/225,000cm2=2.22X10-5mg/cm2=222^g/100cm2设置平安因子F二10外表残留*****限度L=222^g，0°cm2=22^g/100cm2结论按照两种方式计算，选取平安限度较高的为******最终清洁要求，******生产完毕后清洁限度为：22代/100cm2。附件17清洁验证残留成分分析结果.擦拭法取样〔限度22^g/100cm2〕***型高效粉碎机部件名称取样位置测得样品量gg/100cm2〕140301140302140303加料斗上侧面1.8332.1062.100下侧面1.8071.9601.966出料口外表1.8332.2232.004粉碎齿外表3.4363.6642.747

1.2****型槽式混合机部件名称取样位置测得样品量gg/100cm2〕140301140302140303混料仓侧前外表1.9371.9891.793侧后外表2.0802.0021.781搅拌桨外表3.4923.2652.793盖外表1.9021.8451.8351.3****型摇摆颗粒机部件名称取样位置测得样品量gg/100cm2〕140301140302140303加料斗侧前外表1.8762.0611.736侧后外表1.8802.0081.948滚轴外表2.3512.2.333出料口外表1.7742.1002.0091.4****型热风循环烘箱部件名称取样位置测得样品量gg/100cm2〕140301140302140303托盘外表1.8312.1501.617烘箱壁外表1.8471.8861.7281.5*****型三维运动混合机部件名称取样位置测得样品量gg/100cm2〕140301140302140303