中国药科大学药理学第10章合成抗菌药喹诺酮类

第10章合成抗菌药1.喹诺酮类药物2.磺胺类药物3.其他合成抗菌药第一节喹诺酮类药物一、喹诺酮类(quinolonos)

概述

含4-喹诺酮基本结构。发展迅速，使用广泛。第一代：1962年萘啶酸(NalidixicAcid)首先用于临床

，因抗菌谱窄、口服吸收差，副作用多，已淘汰。一、喹诺酮类概述第二代：吡哌酸，1975年发现，对G—杆菌的作用较萘啶酸强，对部分绿脓杆菌有一定作用，口服用于敏感菌的尿路、肠道感染。一、喹诺酮类概述

第三代：氟喹诺酮类

诺氟沙星，1978年合成，在喹诺酮基本结构上连有氟原子，之后合成了一系列氟喹诺酮类药物。血药浓度提高，组织内分布广，T1/2长，抗菌谱扩大，对G—菌包括铜绿假单胞菌、G＋球菌、衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌有效。一、喹诺酮类概述第四代：氟喹诺酮类1997年以后出现，如莫西沙星、克林沙星等。增强了对G＋菌的作用，特别是对厌氧菌的作用。但对铜绿假单胞菌作用较差。常用第三代氟喹诺酮类药物：诺氟沙星(氟哌酸，Norfloxacin)培氟沙星(甲氟哌酸，Perflpxacin)依诺沙星(氟啶酸，Enoxacin)氧氟沙星(氟嗪酸，Ofloxacin)左氧氟沙星(可乐必妥，Levofloxacin)环丙沙星(环丙氟哌酸，Ciprofloxacin)洛美沙星(Lomexacin)氟罗沙星(多氟哌酸，Fleroxacin)常用第四代氟喹诺酮类药物：司氟沙星

(Sparfloxacin，司帕沙星)克林沙星(Clinafloxacin)莫西沙星(Moxifloxacin)

加替沙星(Gatifloxacin)曲伐沙星

(Trovafloxacin)氟喹诺酮类—抗菌谱杀菌药，抗菌谱广。对G＋菌和G—菌杀菌力强，特别对G—杆菌抗菌活性高。某些品种对铜绿假单胞菌、厌氧菌、分枝杆菌、军团菌、耐药菌及支原体、衣原体有效。第四代对G＋菌和厌氧菌的作用增强。氟喹诺酮类—抗菌机制抑制G—菌DNA回旋酶和G＋菌拓扑异构酶IV，阻碍细菌DNA的复制。氟喹诺酮类—抗菌机制DNA回旋酶：2个A亚基2个B亚基A亚基将DNA正超螺旋后链切开缺口，B亚基使前链经缺口后移，A亚基将切口封闭，形成DNA负超螺旋。拓扑异构酶Ⅳ：2个C亚基2个E亚基C亚基使DNA断裂和重接；E亚基使DNA前链后移，使DNA复制后期姐妹染色体分离。在G＋菌中主要为拓扑异构酶Ⅳ，在G—菌中主要为DNA回旋酶。喹诺酮类—抗菌机制

第1~3代喹诺酮类作用于DNA回旋酶A亚基，嵌入断裂DNA链中间，形成DNA—回旋酶—氟喹诺酮类复合物，抑制回旋酶的切口和封口功能，阻碍细菌DNA复制、转录，最终导致细菌死亡。第4代喹诺酮类作用于DNA回旋酶A亚基、B亚基，也抑制拓扑异构酶Ⅳ。喹诺酮类—耐药性

常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、沙雷菌和铜绿假单胞菌等。①DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ变异。低度耐药性:基因突变，DNA回旋酶A亚基变异，对药物的亲和力降低。高度耐药性：DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ同时变异。

喹诺酮类—耐药性

②细胞膜孔蛋白通道减少，对药物通透性下降。③细菌主动泵出药物。外排泵表达水平不断提高，是细菌多重耐药性的主要原因。本类药物之间有明显的交叉耐药性，但与其他抗菌药物间无交叉耐药性。氟喹诺酮类—药动学口服吸收良好半衰期较长体内分布广组织浓度高

血浆蛋白结合率低氟喹诺酮类—临床应用1.泌尿生殖道感染尿道炎、前列腺炎、阴道炎、盆腔炎。对淋病有特效。2.呼吸系统感染气管炎、肺炎。支原体、衣原体、军团菌肺炎，首选左氧氟沙星、莫西沙星等。3.肠道感染各型菌痢、胃肠炎。伤寒、副伤寒（成人患者可首选）。4.G—杆菌所致的骨、关节、皮肤软组织感染氟喹诺酮类—不良反应少（5%～10%）。1.胃肠道反应2.中枢神经系统反应：兴奋，偶有抽搐、精神症状，停药后可消失。3.过敏反应和光敏反应（光毒性反应和光变态反应）4.儿童软骨损害5.其他：肝、肾功能损害，跟腱炎，心脏毒性，眼毒性等。氟喹诺酮类—禁忌症1.不宜常规用于儿童、孕妇和哺乳期妇女。2.有精神病或癫痫病史者慎用。二、常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星(氟哌酸，No