伏立康唑作用特点介绍

真菌之美白念隐球菌曲霉菌毛霉菌黄曲霉如花斑癣、甲真菌病、口腔念珠菌感染念珠菌病（系统性）、曲霉、隐球菌病、毛霉病、放线菌、奴卡菌属等真菌病浅部深部皮肤、粘膜指甲、毛发：皮下组织：孢子丝菌病、着色真菌病、足菌肿等原发性：组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、类球孢子菌病、孢子丝菌等继发性：真菌分类继发性真菌感染主要的参与者CandidaAspergillus嗨

嗨哼，你们把风头都抢去了！Fusarium机会感染念珠菌曲霉菌镰刀菌各类抗真菌药作用机制及位点

米卡芬净卡泊芬净阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合成

两性霉素B与细胞膜上的麦角固醇结合，破坏细胞膜通透性

伏立康唑

伊曲康唑氟康唑阻断细胞色素P450的催化下生成14-α-固醇去甲基酶阻断麦角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白质的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麦角醇RNA合成蛋白质合成细胞壁细胞膜各种抗真菌药物的抗菌谱真菌两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净白念SSSSSS热带念SSSSSS近平滑念SSSSStoRS光滑念S-ISDD-RSDD-RSDD-RSS克柔念S-IRSDD-RSSS葡萄牙念S-RSSSSS隐球菌SSSSRR组织胞浆菌SRSSRR烟曲霉SRSSSS黄曲霉SRSSSS黑曲霉SRSSSS土曲霉RRSSSS毛霉菌SRRRRR镰刀菌sRRSRR足放线菌RRRSRR肺孢子菌----??第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)

—体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）微生物抗真菌药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++热带念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++新型隐球菌+++++++-+++

-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性优于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类，而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2008.第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)

—体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）

-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）微生物抗真菌药物伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B烟曲霉+++++++++黄曲霉+++++++++(MIC高)土曲霉+++++++-镰刀菌属±++-++(脂质剂型)足放线病菌：尖端赛多孢子菌-+++±±足放线病菌：多育赛多孢子菌-±-±在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌拥有最强的体外抗菌活性对曲霉菌具有强大的杀菌活性

临床分离的曲霉菌菌株的MIC90*(菌株数>10的曲霉菌属)MIC90(

g/mL)*采用NCCLS标准M38-P微量稀释法测定MIC。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.侵袭性曲霉菌病全球对照研究结果卡泊芬净对曲霉菌的作用机制卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成分1,3-β-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1Bowmanetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(9):3001–3012Abstr.40thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.,abstr.1683,2000达到稳态浓度*体重<40kg的成人口服剂量应减半。伏立康唑说明书。给予负荷剂量可在1天内使血浆药物水平接近稳态浓度伏立康唑呈非线性药代动力学特性：可观察到体内药物暴露量升高的比例超过给药剂量增加的比例静脉给药负荷剂量首个24小时内6mg/kgq12h口服*给药负荷剂量首个24小时内400mgbid分布和渗透性玻璃体：38%房水：53%脑脊液：22%-100%脑组织：200%-300%肺泡/上皮衬液：平均1100%1.ElterTetal.IntJAntimicrobAgents.2006;28:262-265.2.HariprasadSMetal.ArchOphthamol.2004;122:42–47.3.LutsarIetal.ClinInfectDis.2003;37:728-732.4.CapitanoBetal.AntimicrobAgentsChemother2006;50:1878-18805.伏立康唑产品说明书。

可广泛渗透入机体组织，稳态浓度下的分布容积为4.6L/Kg血浆蛋白结合率约为58%蛋白结合率的比较伏立康唑58%氟康唑11-12%伊曲康唑99.8%两性霉素B91-95%卡泊芬净97%米卡芬净85%棘白菌素类脑脊液中的浓度较低。不易受血浆蛋白波动的影响代谢和排泄伏立康唑80%经肝脏细胞色素P450同工酶，CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢CYP2C19表现出基因多态性半衰期为6h多数为存在于血液循环中的N-氧化代谢产物，以及一些微量代谢产物N-氧化代谢产物对疗效无影响<2%的药物以原形从尿液中排出伏立康唑说明书。特殊人群的药代动力学慢性肝脏受损药物暴露量增加轻、中度肝硬化患者剂量减半尚无严重肝硬化患者的药代动力学数据肾脏受损不影响伏立康唑的暴露量无需调整口服剂量肌酐清除率<50mL/min者：推荐口服用药伏立康唑说明书。儿童(<12岁)目前能够确定最佳用药剂量的资料有限年龄和性别年轻的女性较男性具有更高的药物暴露量老年男性的药物暴露量高于成年男性对安全性无影响，无需调整剂量特殊人群的药代动力学伏立康唑说明书。

推荐伏立康唑在2到12岁儿童中的维持剂量为：每12小时给药4mg/kg。环糊精赋形剂独特的用于抗真菌药静脉制剂赋型剂硫代丁基醚-β-环糊精钠(SBECD)经肾脏排泄终末半衰期为1.6小时多剂量给药后无蓄积(肾功能正常者)肌酐清除率<50mL/min的患者可发生蓄积这些患者应选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊伏立康唑说明书。药物相互作用：禁忌症禁忌合用的药物原因特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁伏立康唑可使这些药物的血药浓度升高,从而导致QTc间期延长，并罕有发生尖端扭转性室性心动过速西罗莫司伏立康唑可增加西罗莫司的暴露量利福平、卡马西平、苯巴比妥

这些药物可减少伏立康唑的暴露量伏立康唑说明书。麦角生物碱类药伏立康唑可升高此类药物的血药浓度利福布丁伏立康唑血药浓度显著降低，利福布丁的血药浓度则显著增高药物相互作用：双向作用药物推荐剂量(体重

40kg)监测苯妥英*增加伏立康唑维持剂量至：静脉滴注5mg/kg，或

口服：400mg†，bid苯妥英血清浓度*已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。†

体重<40kg的患者可将口服维持剂量从100mg增加到200mgbid。伏立康唑说明书。除非经权衡后利大于弊，否则应尽量避免伏立康唑与苯妥英合用药物相互作用：调整剂量和监测合用药物减少合用药物剂量监测他克莫司*†剂量减至1/3他克莫司浓度环孢素*†剂量减半环孢素浓度奥美拉唑†剂量减半不适用*停用伏立康唑时，应频繁监测环孢素或他克莫司的浓度，必要时可增加用药剂量。†

已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。伏立康唑说明书。药物相互作用：监测并考虑调整剂量合用药物合用药物初始剂量调整改变合用药物剂量需要进行有关监测他汀类*

考虑减量药物毒性，不良事件苯二氮卓类*考虑减量药物毒性，不良事件长春花碱类†

无需调整剂量药物毒性，不良事件磺脲类†

无需调整剂量血糖华发令‡及其它香豆素类抗凝剂†无需调整剂量凝血酶原时间*体外已对这些药物的相互作用进行了研究，并由此推断临床上也存在药物相互作用。†

尚未进行这些药物的相互作用研究，上述建议是建立在这些药物的药代动力学特性基础之上的。‡

已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。伏立康唑说明书。药物相互作用：无需调整剂量伏立康唑与下列药物合用时无需调整剂量甲氰咪胍地高辛茚地那韦大环内酯类抗生素麦考酚酸泼尼松龙雷尼替丁西咪替丁伏立康唑说明书。适应症侵袭性曲霉菌病治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括克柔念珠菌)由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性、可能威胁生命的感染伏立康唑说明书。临床疗效数据侵袭性曲霉菌病(IA)曲霉菌病全球对照研究严重难治性侵袭性念珠菌病作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析足放线病菌属和镰刀菌属感染汇总的疗效数据*完全或部分有效病例。HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.53%(76/144)31%(42/133)P

<0.0001有效率*(%)(病例数)6050403020100伏立康唑组

OLAT两性霉素B组

OLAT治疗侵袭性曲霉病的疗效显著优于两性霉素B*12周有效率的95%CI指两组患者有效率差值的可信区间。上述结果来自于迄今为止最大的随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两性霉素B(n=133)治疗12岁以上确诊或临床诊断为侵袭性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首个24小时内6mg/kgq12h，随后4mg/kgq12h，患者接受至少7天静脉给药后贯序口服伏立康唑200mgq12h；对照组为两性霉素B，1-1.5mg/kg/日，计划疗程为12周，如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效，可该应其他市售抗真菌药。按不同感染部位和基础疾病分组的临床有效率HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.有效率(%)有效率(%)有效率(%)伏立康唑两性霉素B确诊曲菌病的治疗推荐—美国三大真菌管理指南临床疗效数据侵袭性曲霉菌病(IA)曲霉菌病全球对照研究严重难治性侵袭性念珠菌病作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析足放线病菌属和镰刀菌属感染汇总的疗效数据对各种感染类型的有效率有效率

(n/N)念珠菌血症 52% (11/21)播散性念珠菌感染 46% (5/11)其它侵袭性念珠菌病 65% (11/17)*包括完全或部分有效病例PerfectJRetal.ClinInfectDis.2003;36:1122-1131.总体有效率*为55%(27/49)对不同念珠菌感染病例的有效率白色念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌6/122/83/43/43/3近平滑念珠菌有效率(%)PerfectJRetal.ClinInfectDis.2003;36:1122-1131.临床疗效数据侵袭性曲霉菌病(IA)曲霉菌病全球对照研究严重难治性侵袭性念珠菌病作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析足放线病菌属和镰刀菌属感染汇总的疗效数据伏立康唑治疗足放线病菌属和镰刀菌属感染的有效率(汇总分析)病原体有效率(%)(n/N)尖端足放线病菌

(n=28)57%(16/28)多育足放线病菌

(n=7) 29% (2/7)镰刀菌属

(n=17) 41% (7/17)Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.临床用药经验总结伏立康唑治疗急性侵袭性曲霉菌病，与两性霉素B相比具有更好的生存益处和总体临床反应伏立康唑治疗非中性粒细胞减少合并念珠菌血症患者的疗效以及清除念珠菌的速率和效果，与两性霉素B换用氟康唑方案相当伏立康唑可有效治疗难治性侵袭性念珠菌感染伏立康唑可有效治疗足放线病菌属和镰刀菌属感染安全性总体情况：在治疗试验中最为常见的不良事件(所有原因)为视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛、肝功能检验值增高以及呼吸系统异常伏立康唑产品说明书。伏立康唑具有良好的安全性抗菌药不良反应伏立康唑一过性视觉障碍(约21％)，可恢复正常并随着反复给药而减轻；皮疹(20％)。严重肝脏毒性(不常见)，治疗期间需检测肝功能，伴有发热和高血压的输液过敏性反应，幻觉。低血压，电解质紊乱和间质性肺炎随药物浓度而增加；潜在药物相互作用较高伊曲康唑最常见不良反应与剂量有关：恶心(10％)、过敏性皮疹(8.6%)、腹泻(8％)、呕吐(6％)、胆红素升高(6％)、腹部不适(5.7%)、浮肿(3.5%)、肝炎(2.7%)；剂量增加后可引起低钾血症(8％)和血压升高(3.2％)；有周围神经病、精神障碍、心脏功能受损和严重肝衰竭的报道；有些药物相互作用可能是致命的两性霉素B-胆固醇复合体(两性霉素B胶样分散体)发热和寒战(14%-18%)、血肌酐升高(11%)、恶心(9%)、呕吐(8%)、肾功能衰竭(5%)、低血钾症(5%)、贫血(4%)、皮疹(4%)卡泊芬净转氨酶升高14%,输液部位瘙痒、输液相关性头痛/发热/寒战/呕吐/腹泻GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2008.严重不良事件发生率显著低于两性霉素B上述结果来自于迄今为止最大的随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两性霉素B(n=133)治疗12岁以上确诊或临床诊断为侵袭性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首个24小时内6mg/kgq12h，随后4mg/kgq12h，患者接受至少7天静脉给药后贯序口服伏立康唑200mgq12h；对照组为两性霉素B，1-1。5mg/kg/日，计划疗程为12周，如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效，可该应其他市售抗真菌药。HerbrechtRetal.