2021年执业药师继续教育中药

糖尿病治疗药物及其研究进展张庆柱第一某些胰腺内分泌与糖尿病一、 胰岛构成与功能人和动物胰岛细胞以形态和染色特点可分为四类：分別称为a细胞、卩纽I胞、丫细胞和PP细胞。a细胞约占胰岛细胞20%,分泌胰高血糖素(glucagon)：0细胞数量最多，约占胰岛细胞75%,分泌胰岛素(insulin)；丫细胞占胰岛细胞5%,分泌生长抑素(somatostat)：PP细胞数量很少，分泌胰多肽(pancreaticpolypeptide)。英中胰岛素是增进介成代谢、调肖血糖浓度重要激素，胰高血糖素则是一种增进分解代谢激素，具备很强增进糖原分解和糖异生作用，它们共同调节和维持血糖水平。二、 分泌调节血糖水平是影响胰岛素和胰髙血糖素分泌重要因素。血糖减少时，胰髙血糖素分泌增长:血糖升高时，胰高血糖素分泌减少，胰岛素分泌增长。氨基酸也能影响两者分泌。当血中氨基酸增多时，一方而可增进胰岛素分泌，使血糖减少：另一方而还能刺激胰髙血糖分泌，对防止低血糖有一立生理意义。胰岛素通过减少血糖间接刺激胰高血糖素分泌，但卩细胞分泌胰岛素和y细胞分泌生长抑素可直接作用于邻近a细胞，抑制胰髙血糖素分泌。三、 糖尿病发生与类型糖尿病(diabetesmcllitus,DM)是由于胰岛素分泌绝对局限性或相对局限性，引起糖、脂肪、蛋白质、水及电解质代谢紊乱疾病，临床以髙血糖为重要特性，久病可引起多系统损害。英病因和发病机制尚未完全阐明。遗传、环境、自身免疫等因素及其互相作用也许参加发病过程。而从胰岛卩细胞合成和分泌胰岛素，经血液运送到靶细胞，再与靶细胞特异性结合，通过信号转导引起细胞内物质代谢效应，这个过程中任何环节浮现异常，均可导致糖尿病。当前世界各国均采用1999年WHO征询报告DM分型原则，将糖尿病提成四大类型。①1型DM(胰岛素依赖型，insulin-dcpcndcn(diabetesmcllitus,IDDM)：自主免疫反映损害卩细胞，胰岛素分泌绝对局限性，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效：②2型DM（非胰岛素依赖型，noninsulin-dependentdiabetesmcllims,NIDDM）：占糖尿病总数90%以上。多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺少所致，20%〜30%病人需用胰岛素治疗，大多数用口服降糖药治疗即可；③英她特殊类型DM；④妊娠糖尿病（GDM）。临床常用是1型DM及2型DM。近年来糖尿病及英并发症发生率越来越髙，已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后第三位严重危害人类健康常用病和多发病。WHO报告，全世界当前约有1.5亿糖尿病想者，预测2025年将上升到3亿。预计国内既有糖尿病患者约3千万，居世界第二位（印度第一，美国第三）。因而对此病发病机制、防止、治疗等研究，是医学界重大课题之一。第二某些胰岛素胰岛素是由胰腺胰岛卩细胞分泌，相对分子量为56000小分子酸性蛋白质，由含21个氨基酸A链和含30个氨基酸B链通过二硫键相连。药用品多由猪、羊、牛等胰脏中提得。现已有重组人胰岛素，是经FDA批准后（1982年）第一种投放市场生物工程蛋白质药物。此外，还可将猪胰岛素B链第30位丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。【体内过程】胰岛素口服无效，因易被消化酶破坏。皮下注射吸取快，血浆结合率低于10%,半衰期约10min9重要经肝、肾火活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。其起效为0.5〜lh,1〜5h作用达高峰，持续5〜8h。静注作用浮现快，但消失也快，血浆半衰期不大于9mim为延长胰岛素作用时间，可加入碱性蛋白质（如精蛋白）使胰岛素等电点接近体液pH值，减少溶解度，在皮下注射部位形成沉淀，使作用时间延长，成为中效、长效制剂。加入微量锌可使制剂稳定性增长。表35」几种脇岛素制剂药动学特点类别制剂注射用途起效时间（h）峰时间（h）作用维持时间（h）短效普通胰岛素静注及时0.52（正规胰岛素）皮下0.5-12〜46〜8中效珠蛋白锌胰岛素皮下2〜46〜1012〜18

低精蛋白锌胰岛素 皮下8〜低精蛋白锌胰岛素 皮下8〜1218〜24长效 精蛋白锌胰岛素 皮下 3〜6 14〜20 24〜36【药理作用】糖代谢胰岛素使血液中葡萄糖来源减少，去路增长，因而减少血糖。①增进肌肉、脂肪组织等细胞膜匍萄糖载体将葡萄糖转运入细胞，增进组织细胞对匍萄糖摄取；②增进葡萄糖酵解和氧化，诱导肝内匍萄糖激酶，使肝内匍萄糖转化为6-磷酸匍萄糖；③诱导丙酮酸脱氢酶，磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶等活性，使葡萄糖酵解和氧化加速：④加速糖原合成,抑制糖原分解；⑤阻抑糖异生中核心酶，拮抗胰髙血糖素、肾上腺素及糖皮质激素糖异生作用。因而胰岛素局限性时，可引起血糖增长，当髙于肾阈值时，就会发生尿糖。脂肪代谢①增进脂肪合成：②抑制脂肪酶活性，减少脂肪分解生成游离脂肪酸和酮体：③增长脂肪酸和葡萄糖转运，使其运用增长。蛋白质代谢可增长氨基酸转运，增进蛋白质合成，同步又抑制蛋白质分解。钾离子转运增进K+内流入细胞，增长细胞内K+浓度，故有降血钾作用。【作用机制】胰岛素属多肽类激素，分子较大，普通以为它不易进入靶细胞而只作用于膜受体，通过第二信使而产生生物效应。胰岛素受体是由2个相对分子质量为13.5万a亚单位和两个相对分子质量为9万p亚单位构成大分子蛋白复合物。a亚单位位于细胞膜外,含胰岛素结合部位，卩亚单位为跨膜蛋白，含酪氨酸激酶，行使接受与传递信息功能。胰岛素与胰岛素受体结合后，激活P亚单位上酪氨酸激酶，并使酪氨酸残基磷酸化，引起细胞内活性蛋白磷酸级联放大，导致生物效应产生。【临床应用】糖尿病合用于胰岛素缺少各型糖尿病。重要用于：①I型糖尿病；②II型糖尿病经饮食和口服降血糖药治疗未获得良好控制者；③糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗性昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖；④合并重症感染、消耗性疾病、髙热、妊娠、创伤及手术各型糖尿病：⑤全胰腺切除引起继发性糖尿病。髙钾血症与细胞内缺钾由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将K+带入细胞，因而可将胰岛素加入匍萄糖液内静滴治疗高钾血症。临床上将匍萄糖、胰岛素、氯化钾合用(GIK极化液)，可增进钾内流纠正细胞内缺钾，提供能量，防治心肌梗死时心率失常。【不良反映】1•低血糖最为常用，多为胰岛素用量过大或未准时进食所致。初期体现为饥饿感、岀汛心跳加快、焦急、震颤等症状，严重者可引起昏迷、休克及脑损伤，甚至死亡。为防止低血糖严重后果，应教会病人熟知反映症状，以便及早发现，及时摄食和饮用糖水。患者应备有甜食，严重者应立即静脉注射50%葡萄糖。过敏反映多为使用牛胰岛素所致，可刺激机体产生相应抗体而引起过敏反映。普通轻微而短暂，如寻麻疹、血管神经性水肿，偶见过敏性休克。胰岛素耐受是指在无酮症酸中毒及英她内分泌疾病引起继发性糖尿病状况下，每日胰岛素用量超过200单位。急性耐受性可由创伤、感染、手术、情绪激动等引起，也许与血中具备抗胰岛素作用肾上腺皮质激素增多关于，只要对的解决诱因，调修酸碱、水电解质平衡，加大胰岛素剂虽常可获得良好疗效。慢性耐受性也许与体内产生抗胰岛素受体抗体或靶细胞膜上胰岛素受体数量减少关于，解决办法是换用髙纯度胰岛素或人胰岛素，并恰当调节剂量。皮下注射可局部浮现红肿、硬结和皮下脂肪菱缩等，因此注射部位应有筹划地顺序转换。第三某些口服降血糖药人工合成口服降血糖药口服有效，使用以便，是治疗菲胰岛素依赖型糖尿病(II型)重要手段。临床惯用重要有磺酰腺类(sulFonylurcas)和双肌类(diguanidcs)。此外尚有糖昔酶抑制剂、胰岛素增敏剂等其她新型口服降血糖药。一、磺酰腺类磺酰服类是应用最早、品种最多、临床应用也最广泛口服降糖药，共同构造是苯磺酰服，只是两端侧链构造不同。第一代药物有甲苯磺丁腺(tolbutamide).醋磺己服（acetohexamide）^妥拉磺服（tolazamide）和氯磺丙腺（chlorpropamide）：第二代药物有格列本服（glyburide,优降糖）、格列毗嗪（glipizide,美毗达）、格列齐特（gliclazide,达美康）等。第三代药物有格列美腺（glimepiridc,＜莫利）。第一代产品已经逐渐退出市场，第二代和第三代磺酰腺类降糖药不良反映较轻微，药效稳左，是II型糖尿病治疗首选药。【体内过程】该类药物口服在胃肠道吸取迅速而完全，与血浆蛋白结合率髙，多数药物分布容积约0.2L/kg,在肝内氧化成疑基化合物，并迅速从尿中排出。表35-2磺魔类药代动力学参数起效时间作用持续时间tl/2药 物代谢/消除(h)(h)(h)甲苯磺丁服16〜125.6肝代谢失活，经肾排岀(tolbutamide)醋磺己腺肝代谢。代谢产物活性110〜145(acetohexamide)与原型药相似或更强妥拉磺服肝代谢。代谢物活性较4〜610〜147(tolazamide)原型药弱，经肾排出氯磺丙服肝代谢，某些原型经肾17235(chlorpropamide)排出格列本服1.518〜242〜4肝代谢。50%经肾排出(glyburide)格列毗嗪110〜243〜7肝代谢失活。经肾排出(glipizide)格列美腺218〜284〜6肝代谢失活(glimepitide)【药理作用】1•降血糖作用磺服类能减少正常人和胰腺功能尚未完全丧失糖尿病患者血糖，但对严重糖尿病或完全切除胰腺糖尿病人则无效。其作用机制是磺酰關类与胰岛卩细胞表而磺酰腺受体结合，使ATP敏感性K?通道关闭，引起去极化，使电压ATP敏感性CQ+通道开放，CQ+内流增长，引起胰岛素释放。并减少肝脏对胰岛素消除：还可减少血淸糖原水平并增长胰岛素与靶组织结合能力。长期应用且胰岛素已恢复至给药前水平状况下，其降血糖作用依然存在，阐明降血糖机制尚有胰外作用，也许通过抑制胰岛素代谢、提髙靶细胞对胰岛素敏感性、增长胰岛素受体数目和亲和力等增强胰岛素作用。也可增进生长抑素释放和抑制胰髙血糖素分泌。2.其他格列本腺和氯磺丙腺能增进抗利尿激素分泌，增长游离水重吸取。格列齐特和格列波腺有抑制血小板黏附、刺激纤溶酶原合成和恢复纤溶活性作用，还能减少微血管对血管活性胺类敏感性。【临床应用】糖尿病用于胰腺功能尚存【【型糖尿病且单用饮食控制无效者。对胰岛素产生耐受性病人加用本类药物可刺激内源性胰岛素分泌，增强胰岛素作用。尿朋症氯磺丙服0.125〜0.5g/d,可使病人尿量明显减少。【不良反映】低血糖所有磺酰服类药物都能诱发低血糖，特别当剂量过大、饮食不当、使用长效药物或同步应用能增长磺酰服类降糖作用药物。老年人和肝肾功能不全患者使用长效磺酰豚类药物尤易发生。胃肠道反映常用恶心、呕吐、胃痛、厌食和腹泻，多与剂量关于，减少剂量或继续服药可消失。偶可引起胆汁淤积性黄疸、肝功能损害。中枢神经系统反映普通发生在剂量过大状况下，可有头痛、头晕、感觉异常、嗜睡、耳鸣、视力减退、震颤、共济失调等。其她少数病人可浮现红疹或红斑、瘙痒等过敏反映，以及白细胞减少、粒细胞缺少、再生障碍性贫血、溶血性贫血、血小板减少等血液系统反映。【药物互相作用】水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素类和甲氨蝶唳等与血浆蛋白结合率较高药物，可使本类药物游离型增多，作用增强而诱发低血糖。氯丙嗪、糖皮质激素、噬嗪类利尿药、口服避孕药均可减少磺酰腺类降血糖作用。肝药酶诱导和抑制剂可影响本类药物作用，从肾小管分泌排泄有机酸可与氯磺丙腮竞争而增强其作用。二、双肌类双肌类药物化学构造由双肌核加侧链所构成。国内惯用有二甲双脈（甲福明,metformin)苯乙双丿呱(苯乙福明，phenformin)等。【体内过程】二甲双処口服后吸取迅速，约2h血药浓度达峰值，不经肝脏代谢，重要以原形经肾排岀。半衰期3h。苯乙双恥口服可吸取50%〜70%,2〜4h血药浓度达髙峰，蛋白结合率为20%,1/3在肝内代谢，别的原形经肾排岀。半衰期为3h,作用可持续4〜6h・【药理作用】无论胰岛功能与否丧失糖尿病人，双肌类均能明显减少其血糖水平，但对正常人血糖无影响。英降血糖作用与抑制糖原异生，减少肝脏葡萄糖产生，增长肌肉、脂肪组织对胰岛素敏感性，增长胰岛素与英受体结合能力，抑制胰高血糖素释放，增进组织对匍萄糖摄取和减少匍萄糖在肠道吸取关于。【临床应用】可单独用于饮食控制无效非胰岛素依赖型糖尿病患者。重要用于轻、中度1【型糖尿病人，特别是有胰岛素耐受肥胖病人。对于不稳龙型糖尿病想者，可使血糖波动性下降，有助于血糖控制。与磺腺类降糖药作用机理互补，合用或复方制剂可以更好地控制血糖，使疗效增强，副作用减少，胰岛素用量减少。二甲双呱在减少血糖同步，还能减少糖尿病心脑血管危险因素及其引起不良事件。【不良反映】有口苦、金属味、厌食、恶心、呕吐、腹泻或疲倦、体重减轻等反映:偶见皮肤红斑、寻麻疹等过敏反映；还可抑制维生素砂2经肠道吸取，引起巨幼红细胞性贫血。该类药物有使肝、肾功能进一步恶化危险，肝、肾功能不良患者最佳不用。本类药物可增长糖酵解，使乳酸产生增多。尤以苯乙双脈易引起乳酸性酸中毒，即乳酸血症，普通发生在合并严重心肺和肾脏功能受损，或者老年以及用药剂量过大患者，已在各种国家禁用。此类药物单独使用不会导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂合用可增长低血糖发生危险性。三、a-葡萄糖昔酶抑制剂当前临床使用有阿卡波糖(acarbosc)、伏格列波糖(voglibosc)、米格列醇(miglitol)等。【药理作用】本类药物重要在小肠黏膜刷状缘竞争性抑制各种*匍萄糖苜酶，制止1,4-糖昔链水解，使淀粉类分解为麦芽糖进而分解为匍萄糖速度以及蔗糖分解为匍萄糖速度减慢，吸取延缓，使餐后血糖减少，而不增长胰岛素分泌。【临床应用】降血糖作用较弱，重要用于轻症，或采用磺酰腮类药物餐后高血糖控制不抱负非胰岛素依赖型患者，加用本类药物可明显减少餐后血糖。对于胰岛素治疗而血糖波动大胰岛素依赖型糖尿病患者，合用本药后可改进血糖控制，使餐后血糖峰值减少，I血糖波动减少。【不良反映】重要是胃肠道反映，体现为腹胀、暧气、肠鸣、肛门排气增多等。少数想者有腹痛、便秘或腹泻。服药从小剂量开始，逐渐加量可减少上述反映。溃疡病人慎用。个别患者可浮现低血糖反映。四、胰岛素增敏剂胰岛素增敏药(insulinactionenhancer)能改进胰岛素抵抗，纠正有关糖及脂质代谢紊乱，对非胰岛素依赖型糖尿病及其心血管并发症有明显疗效。重要为噬呼烷二酮(thiazolidinedione)衍生物，涉及罗格列酮(rosiglitazone)x环格列酮(ciglitazonc)、毗格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)等。【药理作用】降血糖作用该类药物对胰岛素分泌没有影响，需要有胰岛素存在时，才干产生效应。重要通过增长肌肉及脂肪组织对胰岛素敏感性而发挥降血糖作用。本类药物是细胞核过氧化物酶体增殖活化受体丫(peroxisomalproliferatoractivatedreceptor丫、PPARy)选取性激动药，与PPAR丫结合后，激活胰岛素反映基因，通过如下途径改进胰岛素抵抗：①增长脂肪细胞数量，提髙胰岛素敏感性；②增强胰岛素信号传递，增长胰岛素受体数量并抑制高血糖对酪氨酸蛋白激酶毒性作用：③减少肿瘤坏死因子a(TNF-a)表达，由于TNF-a通过干扰胰岛素受体酪氨酸磷酸化等作用，而引起胰岛素抵抗:④减少肝脏匍萄糖生成及增长肌肉、脂肪组织对葡萄糖转运和摄取。纠正脂质代谢紊乱纠正胰岛素抵抗病人脂质代谢异常，减少血中非酯化脂肪酸和硝酸甘油含量，增长高密度脂蛋白水平。【临床应用】可单独应用，也可与胰岛素或其她口服降血糖药物合用。对尚有一立胰岛功能、以胰岛素抵抗为主患者和苴她降血糖药疗效不佳I【型糖尿病人，单独使用有效。特别适合于合并髙血压、血脂异常患者应用。对于胰岛功能已经严重损害、不能分泌胰岛素糖尿病人，如【型糖尿病、1【型糖尿病胰岛严重损害者，单独使用是无效。【不良反映】重要有嗜睡、水肿、体重增长、头痛、肌肉痛和计骼痛以及胃肠道刺激症状，与胰岛素合用时较为明显。单独使用不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合时低血糖发生率增长。对已有潜在心衰危险患者可以诱导或加重心衰。女性患者有增长骨折风险。活动性肝病和血清转氨酶增髙者禁用。第四某些新型抗糖尿病药物一、 苯甲酸类衍生物有瑞格列奈(rcpaglinidc)和那格列奈(natcglinidc)。口服给药后迅速经胃肠道吸取入血，重要由肝脏代谢，英代谢物重要由尿液和粪便排出。具备吸取快、起效快和作用时间短特点。作用机制与磺腺类相似，通过与不同受体结合阻滞胰岛0细胞膜上ATP敏感K+通道,抑制K+外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖CQ+通道，使细胞外Ca?+流入增长，诱导0细胞分泌胰岛素而减少血糖。合用于饮食控制、减少体重及运动锻炼不能有效控制高血糖II型糖尿病、老年糖尿病以及糖尿病肾病患者。餐前即刻服用，可单独或与其她降糖药物联合应用(磺酰派类除外)。普通耐受良好，偶见空腹感、腹痛、恶心、呕吐和便秘等胃肠道反映，皮肤搔痒、发红、寻麻疹等过敏反映。严重肝肾功能不全者应减量或慎用，18岁如下小朋友和75岁以上老人不推荐使用。二、 利拉鲁肽(liraglutidc)是一种胰髙血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，在天然GLP-1分子构造上更换一种氨基酸,并增长一种16碳棕柵酰脂肪酸侧链，可以激动GLP-1受体OGLP-1是人体内存在一种多肽,可依照匍萄糖水平按需增进胰岛0细胞分泌胰岛素，并抑制胰髙血糖素分泌而发挥降血糖作利拉鲁肽仅需每日1次注射就能起到良好降糖作用，由于具备匍萄糖依赖性降糖机制，患者浮现低血糖反映几率非常低。加之能改进0细胞功能，减少血压，可以延缓糖尿病进展并减少心血管并发症。它在体内自然分解，不依赖于肾脏排泄。在用药