药物对免疫系统的毒性作用-药物毒理学-课件

药物对免疫系统的毒性作用-药物毒理学第十章

药物对免疫系统的毒性作用免疫应答概念抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。类型固有免疫（先天性免疫）体液免疫（humoralimmunity）适应性免疫（特异性免疫）细胞免疫（cell-mediatedimmunity）适应性免疫应答的基本特征1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。3）识别“自己”和“非己”：个体发育过程中产生。体液免疫

——B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应细胞免疫——特异性T细胞活化发挥免疫效应一、免疫反应生物学

(biologyoftheimmuneresponse)免疫免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫监视功能；3）免疫耐受；4）免疫调节功能组成：如图所示免疫系统免疫器官免疫细胞免疫分子中枢外周T淋巴细胞自然杀伤细胞单核吞噬细胞细胞因子抗体补体B淋巴细胞骨髓胸腺脾淋巴结(一)免疫器官

1．中枢免疫器官

骨髓胸腺：分化T细胞淋巴干细胞{双阴性(CD4-／CD8-)}→双阳性细胞(CD4+／CD8+)→单阳性(CD4+或CD8+)细胞（成熟的T细胞

）2．外周免疫器官淋巴结脾黏膜相关淋巴组织：局部免疫作用其一是滤过和净化作用其二是免疫应答场所储存和过滤作用免疫应答分泌体液因子，合成补体(二)免疫细胞可分为三大类：第一类为在免疫应答过程中起核心作用的免疫活性细胞，即淋巴细胞T,B；第二类为免疫应答过程中起辅助作用的单核—巨噬细胞；第三类则为单纯参与免疫效应的其他细胞:

粒细胞、K淋巴细胞。1．T细胞(1)T细胞表面标志：TCR-CD3复合分子、CD4+、CD8+(2)T细胞亚群：辅助性T细胞(Th)：CD4+T细胞活化巨噬细胞、NK细胞，增强他们吞噬或杀伤功能细胞毒性T细胞(Tc)：CD8+T细胞抑制性T细胞(Ts)：抑制免疫应答2．B细胞骨髓依赖性淋巴细胞。三.免疫分子1.免疫球蛋白抗体

IgG,IgA,IgM,IgD,IgE2.补体30多种蛋白,限制性蛋白水解系统溶解靶细胞,杀灭病原体,中和病毒（3）细胞因子（cytokines）概念：是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。主要有：白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等主要的细胞因子有：白细胞介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等。二、药源性免疫介导疾病

（drug-inducedimmune-mediateddisease）1.实质药物对免疫系统的毒性作用2.三种情况免疫抑制（immunosuppression）超敏反应（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）3.影响因素：药物化学结构、给药途径和剂量、及个体药代基因多态性。稳态免疫抑制免疫增强可以导致对疾病的易感性增强可以导致免疫介导的疾病（超敏反应、自身免疫）无作用图4-1免疫调节的可能结果（一）免疫抑制1.概念药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下2.毒性表现感染性疾病发生增加；肿瘤发生3.机制：1）抑制免疫细胞增殖；

2）抑制免疫细胞分化；

3）抑制T细胞活化。3.免疫抑制的治疗药物免疫抑制剂环磷酰胺（CYP）糖皮质激素硫唑嘌呤（AZA）环孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治疗药物齐多夫定（zidovudine）大麻素类（cannabinoids）环磷酰胺（CYP）临床应用：减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理。与DNA烷化作用而阻断细胞复制免疫毒理学研究应用：免疫抑制实验的阳性对照药抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答糖皮质激素淋巴细胞减少抑制T细胞功能硫唑嘌呤应用于同种异体移植排斥反应抑制嘌呤生物合成环孢素A骨髓毒性少见，但肝肾毒性大选择性地抑制T细胞活化临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病齐多夫定AIDS治疗药骨髓毒性大体液免疫和细胞介导免疫作用大麻素类临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐体液免疫和细胞介导免疫作用4.免疫抑制的毒物工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、苯并（a)芘等）农药（有机磷等）金属（铅、砷、汞、镉等）(二)过敏反应过程：致敏阶段；激发阶段；效应阶段这种反应可分成四种类型，I型：速发性过敏反应Ⅱ型：抗体依赖性细胞毒过敏反应Ⅲ型：免疫复合物介导的过敏反应Ⅳ型：迟发性过敏反应。1．I型反应(速发性过敏反应)该型反应限于IgE介导的过敏(变态)反应。抗原+IgE→（-）腺苷环化酶→cAMP↓→胞内微管增加，有钙离子作为触发剂的情况下，引起靶细胞脱颗粒→活性介质→皮肤红斑、丘疹、水肿和瘙痒以及支气管痉挛2．Ⅱ型反应(抗体依赖型细胞毒过敏反应)由于药物等与细胞表面结合，产生特定药物引起的或药物改变细胞膜引起的抗体介导细胞毒性。包括补体非依赖性和补体依赖性细胞毒溶解作用，与该反应有关的免疫球蛋白有IgM和IgG类，非那西丁→对氨苯乙醚通过羟化→高铁血红蛋白→溶血，溶血的毒性代谢物，血红蛋白氧化偶联红细胞膜蛋白修饰，造成红细胞被机体免疫系统识别为外源性物质，导致免疫性溶血性贫血。3．Ⅲ型反应(免疫复合物介导的过敏反应)大量免疫复合物免疫球蛋白IgM和IgG有关当抗原多于抗体时，形成小的可溶性复合物，不被吞噬，往往透过血管壁，沉积于微血管或肾小球的基底膜上，在补体的协同下，吸引中性粒细胞，吞噬复合物，这些白细胞可释放水解酶，催化基底膜与胶原纤维蛋白降解，造成组织炎症反应。4．Ⅳ型反应(迟发性过敏反应)其过程为：T淋巴细胞受抗原刺激后，转化为淋巴母细胞，并进一步增殖分化成为致敏淋巴细胞。致敏淋巴细胞释放淋巴毒素和巨噬细胞移动抑制因子(MIP)、趋化因子、致炎因子等多种淋巴因子，引起炎症反应。常见于与药物接触导致的皮炎。表4－1各型超敏反应的生物学特点类型作用类别反应性T细胞相关Ig常见实例作用部位和表现Ⅰ速发型TH2IgE使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状和过敏症胃肠变态反应；寻麻疹；特应性皮炎；哮喘；过敏性休克Ⅱ细胞毒型TH2IgMIgG药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和粒细胞减少症溶血性贫血；输血反应；血小板减少症和粒细胞减少症Ⅲ免疫复合物型TH2IgMIgG血清疾病综合征红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿性关节炎Ⅳ迟发型TH1TD使用某些药物或暴露于化学物后出现的接触性皮炎接触性皮炎；抑制排斥反应药物诱发过敏反应机制1.药物形成半抗原-载体复合物2.药物作为直接抗原物质3.药物毒性损伤诱发共刺激信号4.药物干扰Th细胞的分化与功能药物引起的自身免疫反应自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达引起自身免疫反应的常见药物甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷典型疾病：药源性狼疮综合征药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。系统性红斑狼疮氟烷可导致自身免疫性肝炎，病理过程由化学性改变自身(一种特异的肝蛋白)到一定程度，使免疫系统识别改变的肝蛋白并产生抗体从而引起肝脏炎症。三、药物免疫毒性的检测及防治原则

1.检测免疫毒性的临床试验

（clinicaltestsdetectingimmunotoxicity）评价药物免疫毒性的分析方法（1）免疫球蛋白浓度（2）T细胞和B细胞浓度（3）皮肤变态反应性（4）淋巴细胞体外功能试验（5）免疫抗核抗体分析

(1)免疫球蛋白值；

(2)T细胞和B细胞值；

(3)皮肤变态反应

(4)体外试验；

(5)免疫抗核抗体分析目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。（表10－2）2.实验动物检测免疫毒性的试验表10-2免疫毒性第一级和第二级评价内容试验层次检测指标第一级免疫病理:

血液学:包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数;体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝淋巴器官组织学:包括脾、胸腺和淋巴结体液免疫:测试IgM斑块－形成细胞反应细胞介导免疫:T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合淋巴细胞的反应性非特异性免疫，测定NK细胞活性第二级免疫病理:血和脾中T细胞和B细胞群定量分析体液免疫:测试IgM斑块－形成细胞反应细胞介导免疫:测定T细胞活性，以及迟发过敏反应宿主抵抗力:对病原体或肿瘤的防御能力表10-3用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体病