他汀的心血管保护

他汀的多效性与心血管保护深圳市人民医院心内科董少红血脂与动脉硬化他汀的心血管作用机制围PCI期他汀的作用临床试验证据

心脑血管疾病是动脉粥样硬化进展的结果从第一阶段从第三阶段从第四阶段主要为脂质沉积平滑肌细胞和胶原血栓形成内皮功能失调泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病.PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SLDL-C促进动脉粥样硬化的发生、发展起始阶段：LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低发展阶段：持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心并发症阶段：炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓内皮功能失调泡沫细胞

脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913CV-1104-CR-0042五种主要类型斑块中，四种类型斑块的进展均可导致ACS和心源性猝死的发生WilliamInsull,Jr.TheAmericanJournalofMedicine.2009;122,S3–S14斑块主要分为5种类型：病理性内膜增厚纤维帽斑块薄纤维帽斑块钙化结节纤维钙化斑块内膜黄色瘤薄纤维帽斑块破裂血栓形成ACS(占死亡病例的50-60%)钙化结节纤维钙化斑块纤维帽斑块病理性内膜增厚内膜增厚侵蚀形成纤维帽炎症、蛋白水解、血管发生修复形成富含脂质的坏死核心修复血栓形成ACS(占死亡病例的20-30%)ACS(约占死亡病例的20%)ACS(约占死亡病例的2%)狭窄>75%致死性的缺血钙化结节突进管腔、纤维帽破裂动脉粥样硬化性斑块发生的机制KampoliAM,etal.TrendsMolMed.2009Jul;15(7):323-32.内皮功能紊乱、血脂异常和炎症是动脉粥样硬化性斑块发生的核心效应可能的机制↑单核细胞黏附至内皮细胞增加黏附因子在内皮细胞的表达↑单核细胞和T淋巴细胞趋化性诱导MCP-1的产生和直接的趋化物效应↑清道夫受体A和CD36激活AP-1和ets转录因子↑泡沫细胞形成通过清道夫受体的介导增加oxLDL的摄取诱导促炎因子激活NFκB和AP–1，提高cAMP↑细胞死亡激活细胞凋亡和胆固醇结晶的形成↑血栓形成诱导组织因子，提高血小板聚集↓内皮功能ET-1和一氧化氮的功能紊乱↑斑块破裂增加金属蛋白酶产生LDL-C氧化导致动脉粥样硬化的机制HDL-C抗动脉粥样硬化的机制YamashitaS,etal.JAtherosclerThromb.2010;17(5):436-51.细胞胆固醇外流&胆固醇逆向转运

抗炎症活性抗氧化活性抗凋亡活性舒张血管的活性内皮修复抗血栓活性抗感染活性HDLBallantyneCM,etal.Circulation.2008;117(19):2458-2466HDL-C变化与QCA分析的管腔直径的变化密切相关CCAIT安慰剂PLACI安慰剂MAAS安慰剂CCAIT洛伐他汀PLACI普伐他汀MARS安慰剂MAAS辛伐他汀MARS洛伐他汀LCAS安慰剂LCAS氟伐他汀病变进展病变消退ASTEROID瑞舒伐他汀平均HDL-C(mg/dL)QCA分析的管腔直径的变化百分比（%）1.2400.80.40-1.2-0.84550升高HDL-C水平与逆转动脉粥样硬化斑块相关他汀的作用机制他汀的作用机制他汀的分子作用途径RayK,CannonC.JAmCollCardiol.2005;46:1425–33降脂效应多效性在肝脏和血管壁内乙酰辅酶A+乙酰乙酰辅酶AHMGCOA甲羟戊酸异戊烯焦磷酸香叶醇蛋白焦磷酸法尼酯他汀的抑制作用呈剂量依赖性肝脏的抑制鲨烯肝细胞他汀的抑制作用呈剂量依赖性快速的血管效应内皮、炎症和平滑肌细胞转移至细胞膜激活转运因子香叶醇蛋白异戊烯化细胞激活黏附因子血栓形成细胞因子产生血管舒张他汀多效性他汀类药物具有的独立于降脂的多重作用，称为他汀类药物的多效性(pleiotropiceffects)罗俊等.心血管病学研究进展.2010;31(6):872-4.

他汀具有的心血管保护的多效性抑制心脏电生理重塑及调节心脏植物神经功能稳定粥样硬化斑块抑制心肌重塑及心肌细胞凋亡抗血小板聚集和抑制血栓形成改善血管内皮功能抑制炎症及抗氧化反应他汀李瑜等.心血管病学研究进展.2010;31(1):127-9.哪些多效性与他汀在PCI围手术期

的获益相关内皮受损炎症反应氧化应激损斑块易损斑块ACS患者的病理生理特点：

不稳定易损斑块，伴随活跃的炎症反应PCI改变了冠脉血管壁状态斑块或血栓碎片血管壁损伤、炎症血栓形成血小板激活组织因子粘附分子促炎症级联反应微栓子或大栓子微血栓或大血栓炎症损伤新增风险PCI无法改变什么？血管壁损伤炎症血栓内皮ACS,acutecoronarysyndrome(withorwithoutST-segmentelevation).RioufolG,etal.Circulation2002;106:804-808.除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量(IVUS)患者(%)79%的患者有

2个破损斑块N=24051015202530012345ACS患者除罪犯斑块外，常同时有多个易损斑块，随时会发生破裂PCI无法改变潜伏的易损斑块残余风险PCI围术期仍然存在心脏不良事件风险两种支架的PCI术后30天均存在不同程度的MACE风险KazumikiNomoto,etal.CircJ2008;72:1054–1058裸金属支架药物涂层支架9.1%3.9%MACE发生率%MACE定义为心源性死亡、再发心梗、靶血管血运重建

PCI手术还加重了什么？

加重了炎症反应前24h48h7days1412108640IL-6(pg/ml)支架植入3.02.52.01.51.00.0前24h48h7days支架植入CRP(mg/ml)58名PCI术患者，评估术后各炎症因子情况ClinChemLabMed2002;40:769–774.*与基线相比p<0.05,**与基线相比p<0.01*与基线相比p<0.05,***与基线相比p<0.001

PCI术再增加了什么？

加重了血管内皮损伤Chest2007;132;1920-1926CAGvs.PCI：观察内皮损伤/异常

-CAG(n=15)：造影前和后15分钟查血

-PCI(n=38)：PCI术前、术后15分钟及24小时查血检测CECs、vWF、sEsel三种内皮标志物vWF:血管性血友病因子sEsel:可溶性E选择素CECs:循环内皮细胞项目查血时间p值前后15分钟后24小时PCI组(n=38)CEC,每ml6.0(3.9)10.8(8.8)9.3(6.4)0.0006※＃△vWF,IU/dl122.0(16.3)130.2(18.7)132.4(19.6)0.0007※＃sEsel,ng/ml40.7(15.1)42.7(15.4)43.3(14.9)0.024＃CAG组(n=15)CEC,每ml5.6(3.6)5.9(4.4)0.69vWF,IU/dl118.1(20.4)111.4(26.0)0.23sEsel,ng/ml39.1(12.1)36.5(11.9)

0.051*显示数据为平均值(SD)两组各阶段三种内皮标志物的变化※前与后15分钟相比＃前与24小时相比△后15分钟与后24小时相比PCI手术是治疗冠脉急性闭塞和减少再狭窄的有效方法近期效果明显，安全性高，创伤性小、恢复快、住院时间短极大的改善了严重心血管病患者的生活质量和存活率PCI手术：几多欢喜PCI对基础病变并不起作用，治疗后患者的心血管风险仍较高

—PCI治疗后4年内，30％的患者将会发生严重心血管事件

—PCI治疗后5年随访中无心脏事件生存率仅为50%

—有PCI治疗史的患者发生心血管事件的风险是没有明确动脉硬化性疾病的普通人群的5～7倍PCI治疗：虎口脱险，仍被狼追？他汀多效性抗炎抗凝扩张冠脉微血管改善内皮功能ARMYDA-EPCs：2EPC（服药後术前，术后8小时、12小时）↑↑持续TXA2合成：3阿司匹林+阿托伐他汀<阿司匹林(P=0.03)扩张冠脉微血管：4冠脉血流速度储备↑ARMYDA-CAMs：1ICAM-1↓↓E-Selection↓↓1JAmCollCardiol2006;48:1560–6;2PosterinESC2009[P3175]

3AmJCardiol2009;104:1618-1623;4AmJCardiol20055MolCellBiochem2003;246:45-50；6LabInvest2000;80:1095-1100；7CircRes.2003;93:e98–103;8Circulation1998;97:1129-1135;2.

（24小时以内）5,6（3小时以内）8（3-24小时）3（24小时以内）7他汀在PCI围术期的获益机制：迅速出现的多效性为什么他汀在PCI围手术期应用有如此获益他汀治疗显著降低LDL-CVOYAGER：一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期>4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册VOYAGER注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.*p<0.001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比†p<0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比‡p<0.001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p<0.05阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比

##p<0.05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比他汀治疗剂量5mg10mg20mg40mg80mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基线的变化（%）-27

(n=365)-33

(n=2929)-39

(n=548)-45

(n=479)-50##

(n=2072)-55‡

(n=2983)-50†

(n=3554)-44*

(n=11690)-39

(n=670)-36

(n=7837)-41#

(n=3908)-46

(n=1324)他汀治疗可有效升高HDL-CVOYAGER：一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期>4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系BarterPJ,etal.JLipidRes.2010;51(6):1546-53.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册VOYAGER瑞舒伐他汀有效降低hs-CRP瑞舒伐他汀降低hsCRP水平达37%RidkerPetal.NEnglJMed.2008;359(21):2195-207.*****P<0.001JUPITER研究研究纳入17802例健康[低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平正常(108mg/dl)但C反应蛋白水平高(>2.0mg/L)]的受试者，随机基于瑞舒伐他汀20mg/d或安慰剂治疗，随访1.9年，评估瑞舒伐他汀治疗对主要复合终点事件（包括心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛需要血运重建和住院，以及心血管死亡）的影响。hs-CRP<2mg/L≥2mg/L77916947771711无论基线hs-CRP水平，

瑞舒伐他汀均可显著降低hs-CRP水平CORONA研究McMurrayJJ,etal.Circulation2009;120;2188-2196研究纳入1556例C反应蛋白<2.0mg/L和3045例C反应蛋白≥2.0mg/L的伴有收缩性心功能衰竭的患者，随机接受瑞舒伐他汀1mg/d或安慰剂治疗，主要终点：心血管死亡、心肌梗死或卒中。CRP在冠心病的形成和发展中有以下几个方面的作用：①调节巨噬细胞摄入LDL，有助于泡沫细胞的形成；②刺激巨噬细胞产生血栓前组织因子；③激活粥样斑块内的补体系统导致斑块不稳定；④诱导黏附分子表达，如血管细胞黏附分子1(VCAM1)、ICAM1；⑤致敏内皮细胞，产生CD4+T细胞介导的细胞毒作用造成损坏。CRP的作用机制他汀改善ACS病理改变的多种效应Ray,kk,etal.JAmCollCardiol2005;46:1425–33与HMG-CoA还原酶相关与HMG-CoA还原酶无关胆固醇依赖非胆固醇依赖↓LDL-C和↓氧化的LDL-C↓异戊烯化↓异戊间二烯化合物合成Rho/rhokinase下调↓NFκB和炎症信号↓泡沫细胞的形成↓内皮细胞的MCP-1表达与淋巴细胞功能相关的抗原结合，因此可预防与内皮反配体ICAM-1结合↓巨噬细胞的数量↓淋巴细胞与内皮感受器ICAM-1的结合↓与炎症信号相关的胆固醇筏Th-1淋巴细胞的下调↓炎症细胞因子的表达在淋巴细胞中来自Th-1转换至Th-2亚型的细胞因子↓炎症细胞因子产生/CRP免疫调节↑稳定m-RNA的一氧化氮水平↑一氧化氮产生↓氧化应激↓氧化应激↓黏附因子的表达↓内皮黏附分子的表达↓血小板的激活↑提高TM表达↓组织因子表达↑tPA/PAI-1比率↓凝血因子使因子Va失活（尚有疑问）一：抑制上皮细胞的活化，减少上皮细胞介导的炎症反应，稳定斑块。其机制如下1.从基因转录水平抑制内皮素，粘附因子，炎症因子的表达，减少IL-1；IL-6,CD40，的生成从而抑制内皮细胞的炎症反应，血管舒张2.促进上皮修复及抑制细胞衰老，促进上皮细胞增殖。使循环中内皮干细胞的数量增加，使移动到损伤部位，加速内皮化；还通过对细胞周期相关基因的作用来抑制细胞衰老促进增殖他丁多效性的机制二：炎症抑制作用1.直接与淋巴细胞受体结合，阻止其与内皮细胞表面的粘附因子（ICAM-1)的受体结合2。降低血管壁产生趋化因子（MCP-1)上面为直接使斑块内的炎症细胞数量减少稳定斑块3。减少单核细胞/巨噬细胞的激活降低蛋白水解酶（基质金属蛋白酶）的释放4.对T淋巴细胞的作用：降低细胞毒性：抑制促炎T辅助亚类（Th-1)刺激辅助亚类（Th-2)的抗炎活性他丁多效性的机制使T细胞内细胞因子产生转换网，从促炎因子（r干扰素转换到抗炎因子IL-4或IL-105.降低单核细胞的促炎活性和粘附到血管壁上的能力6.降低了炎症级联中细胞因子IL-6，IL-8.TNF-a，CD40配体的产生和释放，降低CRP的水平，取消了炎症的毒性效应最终稳定斑块三他丁的抗血栓作用内皮依赖的作用1.炎症抑制及内皮完整：通过炎症因子水平的降低实现降低凝血酶的生成，减少TF，提高TM，激活蛋白C，激发内在的抗凝血级联反应，降低循环中的VWF水平，改变PAI/tPA平衡促进纤维蛋白原溶解非内皮依赖的作用-直接作用于循环降低凝血因子VII水平；减少凝血酶原激活，减少凝血因子Va产生。减少凝血因子XIII活化；凝血因子Va失活；从而减少血栓形成或降低纤维蛋白原凝块的稳定性四他丁的免疫调节作用通过对细胞因子的转换，减少炎症细胞数量及粘附力，减少血管壁潜在损伤的激活，调节免疫反应包括非血管病人的获益。是细胞膜上富含胆固醇的区域，这个区域聚集了很多细胞信号受体，他丁类药物具有耗尽胆固醇筏内容物的作用而转变其功能，导致炎症信号减弱他丁多效性-胆固醇筏的抑制作用调脂效应和多效性

是PCI围手术期他汀治疗获益的核心降低胆固醇提高HDL-C调脂效应提高内皮NO合成酶产生活性氧(ROS)减少内皮缩血管肽的产生改善血栓形成的特性多效性减少炎症

降低C-反应蛋白水平抑制动脉粥样硬化他汀治疗获益的机制ChanYC,etal.VascHealthRiskManag.2008;4(1):75-81相关试验证据心梗择期行PCI术6-12小时30天长期NAPLESIIARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTUREPROVEIT-PCI术前1天随访时间44%p=0.014心梗MACE1MACE2MACE388%p=0.00483%p=0.03922%p=0.0021.MACE(主要不良心脏事件)定义为死亡、心梗、靶血管血运重建2.MACE定义为心源性死亡、心梗、靶血管血运重建3.MACE定义为全因死亡、MI、需再入院的UA、血运重建、卒中主要终点(围手术期心梗)

术后6和12小时，CK-MB>3ULN

术后6和12小时，肌钙蛋白I>3ULN次要终点住院期间死亡、心梗或再次血运重建术前24小时80mg未用过他汀人群N=338阿托伐他汀术前12小时80mg/d术前2小时40mg/d(n=96)主要终点：30天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗（<48小时）长期(>30天)他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛或

NSTE-ACS患者造影前12小时阿托伐他汀80mg造影前2小时阿托伐他汀40mg（177例）

主要终点:30天心脏死亡,MI,TVR（靶血管重建）发生率术前尽早强化他汀治疗可显著降低PCI术后

近期和远期的主要心脏事件风险韩国研究设计YunKH,etal.IntJCardiol2009;137:246-51;IntJCardiol2010.04.052进行PCI手术的之前无他汀治疗的非ST段抬高ACS患者终点：12个月随访:天数:RPCI术前瑞舒伐他汀40mg+PCI术后瑞舒伐他汀10mg/dN=225PCI术前安慰剂+PCI术后瑞舒伐他汀10mg/dN=220PCI30天主要心血管事件血脂CRP耐受性血脂CRP主要心血管事件血脂CRP耐受性30天研究的主要终点：