程能能-药理学视角看特布他林与布地奈德雾化吸入治疗

特布他林与布地奈德雾化吸入治疗

——药理学视角复旦大学药学院药理学系主任

程能能教授提要SABA的发展与治疗学价值特布他林的药理学特点影响ICS疗效的因素与布地奈德雾化治疗小结β受体激动剂的发展历程1.MarioCazzola,etal.AmJRespirCritCareMed.2013;187(7):690-6962.MarioCazzola,etal.PharmacolRev.

2012

Jul;64(3):450-504.麻黄25000年前肾上腺素引入临床治疗哮喘2非诺特罗、沙丁胺醇、特布他林(选择性β2受体激动剂，短效)21980沙美特罗、福莫特罗(选择性β2受体激动剂，长效)2左旋沙丁胺醇、阿福特罗(选择性β2受体激动剂，异构体)2低选择性气道平滑肌张力受多种神经-体液-局部活性物质调节/research/research-labs/equine-pulmonary-laboratory/respiratory-diseases/heaves/mechanism-of-action-of-bronchodilator-drugs抗胆碱能药物如异丙托溴铵，阻断Ach与M3受体的结合，舒张支气管平滑肌β2受体激动剂如特布他林和沙丁胺醇，与β2受体结合，舒张支气管平滑肌对各种收缩介质的功能性拮抗:

受体激动剂的成功之道β激动剂功能性拮抗的特点与收缩气道平滑肌的激动剂种类与剂量有关对M激动剂的拮抗能力小于对其他激动剂(Ca来源、R储备)对不同哮喘患者的疗效差异与引起痉挛的介质不同有关严重哮喘发作用时存在不同程度的抵抗与用药时间顺序有关翻转收缩>阻止收缩(抑制收缩维持相>起始相)哮喘发作期疗效优于缓解期有可逆的耐受性受体磷酸化、内化、下调停药1-2周可恢复对气道平滑肌以外的作用抑制肥大细胞脱颗粒（强于色甘酸钠2000倍)抑制血管上皮细胞收缩，抑制血管裂隙形成，抗水肿

(<ICS)促进粘液分泌与纤毛清除功能(雾化>口服)对嗜酸性粒细胞无明显作用哮喘时淋巴细胞上受体数量随疾病严重程度而降低不降低气道高反应性(有时反而轻度升高)代谢：低血钾、高脂肪酸、高血糖骨骼肌：激动慢收缩纤维

2受体，引起肌震颤

2受体激动剂分类速效长效短效慢效非诺特罗吡布特罗丙卡特罗沙丁胺醇特布他林福莫特罗—班布特罗沙美特罗(GINA

WorkshopReport,2003)Rapid-actingβ2agonist(SABA)(LABA)在哮喘和COPD指南中

SABA(如，特布他林)都是急性期治疗首选2014GINA指南对吸入性SABA的推荐：在治疗中的地位：吸入型SABA的按需使用是缓解症状的首选措施。SABA可以极其有效地快速改善哮喘的症状（证据水平A）12014GOLD指南对SABA的推荐：在AECOPD：SABA加（或不加）短效抗胆碱能药物是首选的支气管扩张剂（证据水平C）21.GINA2014:2.GOLD.2014特布他林历程1.FREEDMANBJ.BrJDisChest.1972;66(3):222-2292./reviews/Terbutaline.html沙丁胺醇特布他林特布他林的脂溶性、起效时间及维持时间1.http://www.drugbank.ca/drugs/DB008712.http://www.drugbank.ca/drugs/DB010013.NialsAT,etal.BrJPharmacol.1993;110(3):1112-64。程兆忠,等.山东医药.1999;39(20):44-45特布他林沙丁胺醇沙美特罗脂溶性1,2LogP=0.55LogP=0.44LogP=2.8Ot50起效时间(min)33.0（±0.4）3.3（±0.3）35.6（±4.6）维持时间4（吸入）4~6h3~4h8~12h体外实验:特布他林对β2受体的作用结论：特布他林产生的支气管扩张效应与异丙肾上腺素等效时其浓度只有异丙肾上腺素浓度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效浓度高达9倍，因此特布他林对β2受体的作用（支气管扩张作用）比沙丁胺醇强NialsAT,etal.BrJPharmacol.1993;110(3):1112-6.β受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较激动剂等效浓度（异丙肾上腺素=1）起效时间（Ot50min）恢复时间（Rt50min）例数特布他林较沙丁胺醇支气管扩张作用更持久1.BoG.Sirnonsson,etal.Actamed.scand.1972;192:371-3762.FREEDMANBJ.BrJDisChest.1972;66(3):222-229在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随机吸入增加剂量的沙丁胺醇(先给0.1mg+30分钟后再给0.2mg)或特布他林(先给0.25mg+30分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及FEV1等观察药物疗效特布他林与沙丁胺醇2次给药后PEFR变化1结论：在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著(significant)增加。特布他林有一个更显著增大的持续效应：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小时PEFR值显著(significantly)大于沙丁胺醇。特布他林与沙丁胺醇给药后

FEV1变化2FEV1变化（L)时间（分钟）结论：第3、4小时的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更显著增大在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250μg的特布他林和100μg的沙丁胺醇吸入，观察给药后4小时内的FEV1变化P=0.02P=0.05特布他林沙丁胺醇特布他林沙丁胺醇小时

30MIN第1次吸入单倍剂量第2次吸入单倍剂量PEFR的改变（L/min)(n=12)(n=12)特布他林更显著改善哮喘患者清晨/夜间PEFD.GIOULEKAS,etal.RespiratoryMedicine.1996;90:205-209结论：清晨特布他林比沙丁胺醇对哮喘患者的PEF改善显著（P=0.016），夜间特布他林比沙丁胺醇对哮喘患者的PEF改善更为显著（P=0.008），可以减少夜间憋醒。特布他林对慢性哮喘患者清晨/夜间PEF的改善比沙丁胺醇更好清晨PEF（L/min）平均值（标准差）夜间PEF（L/min）平均值（标准差）特布他林（Turbuhaler）(0.5mg,tid)*3W426（117）446（130）沙丁胺醇（Rotahaler）(0.4mg,tid)*3W410（117）428（125）二组间差异P=0.016P=0.008一项开放随机自身交叉研究，选取慢性哮喘患者32例，分别吸入特布他林0.5mg,tid或沙丁胺醇0.4mg,tid,×3周，计算清晨和夜间PEF平均值(n=32)β2受体激动剂与糖皮质激素的协同作用糖皮质激素可增加β2受体的表达，并避免β2激动剂长期使用所致的β2受体功能下调β2受体激动剂可增强糖皮质激素的抗炎作用BarnesPJ.Scientificrationaleforinhaledcombinationtherapywithlong-actingb2-agonistsandcorticosteroids.EurRespirJ2002;19:182–191.激素激素受体抗炎作用支气管扩张作用β2-受体激动剂β2-受体AECOPD治疗:

SAL+BUDvsTER+BUD90例COPD急性加重期患者，随机分为治疗组和对照组，每组均为45例。均予吸氧、抗感染、化痰止咳平喘等．对照组加用布地奈德混悬液2.0ml／次雾化吸人治疗，每天2次；治疗组加用布地奈德混悬液2.0ml／次及沙丁胺醇溶液2.5mg雾化吸人治疗，每天2次。均为1周1.唐淑金.西部医学.2012;24(1):28-29.2.GuilanXiong,etal.Cellular&MolecularImmunology.2008;5(4):287-291.沙丁胺醇联合布地奈德雾化治疗，FEV1增加43%1治疗组治疗前后的FEV1（L/s）(n=45)(n=45)43%特布他林联合布地奈德雾化治疗，FEV1增加66%2治疗组治疗前后的FEV1（L/s）(n=20)(n=20)P<0.0566%40例AECOPD随机分成2组，传统治疗组（n=20）使用抗生素、多索茶碱、化痰药、止咳药。雾化吸入组（n=20）在传统治疗的基础上使用0.25mg的布地奈德和2mg的特布他林雾化吸入，bid，治疗共2周特布他林与沙丁胺醇的心率不良反应比较J.N.Sahay,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion.1984;9(1):1-6药物心悸发生率（例数）震颤发生率（例数）特布他林（500ug)35%（7）15%（3）沙丁胺醇(250ug)70%（14）*25%（5）*P<0.05结果：沙丁胺醇的心悸发生率比特布他林明显升高（P<0.05）在一项随机交叉双盲对照研究中，气道痉挛的患者(n=20)静脉缓慢注射氨茶碱(250mg)、特布他林(500μg)、沙丁胺醇(250μg)，观察FEV1、血压心率等指标。常用SABA对β1受体激动作用的比较1.程兆忠,等.山东医药.1999;39(20):44-452王志强.等.选择性β2受体激动剂的研究进展.儿科药学杂志,2012,18(2):47-50.β1受体β2受体β1受体产生的心血管副作用1特布他林：异丙肾上腺素<1：100沙丁胺醇：异丙肾上腺素=1：10β2受体激动剂心血管方面的副作用2：沙丁胺醇>羟异丙肾上腺素>氯丙那林>非诺特罗>特布他林

2激动剂对肺换气的影响：分流样效应（shunt-likeeffct)特布他林与沙丁胺醇降低PaO2的不良反应比较药物观察内容PaO2(mmHg)VD/VE(%)VE/VO2（l/L）沙丁胺醇用药前71.86（±2.52）32（±2.20）38.9（±2.85）用药后68.75（±3.01）36.9（±1.93）43.9（±2.85）改变-3.11*（±1.33）4.9*（±2.33）5.0*（±2.09）特布他林用药前70.69（±2.44）38.1（±2.71）40.4（±2.23）用药后69.39（±1.70）36.4（±1.98）40.6（±2.37）改变-1.30（±1.77）-1.7（±1.71）0.3（±0.17）14例可逆性气道阻塞患者(n=14)（男性，平均年龄55.5岁）的随机自身比较研究，随机吸入特布他林气雾剂500μg和沙丁胺醇气雾剂200μg，检测FEV1、血气分析、心率血压、通气功能等同一组内用药前后*P<0.05VE：每分呼气量（L）VD/VE：生理死腔通气量比率VE/VO2：氧通气当量结果：特布他林用药前后PaO2无明显差异；沙丁胺醇用药前后PaO2有明显差异(P<0.05)(沙丁胺醇的VD/VE、VE/VO2明显升高，无效通气增加，加上β2受体激动剂对通气/血流比的影响，导致血氧分压降低作用比特布他林更明显)LukeHarris.Thorax1973;28:592-595.用药30分钟后特布他林与沙丁胺醇血氧分压比较(n=14)特布他林是哮喘急性发作和AECOPD的首选治疗药物1.GINA2014:2.GOLD.2014.3.NialsAT,etal.BrJPharmacol.1993;110(3):1112-6.4.H.T.NILLSON,etal.Themetabolismofterbutalineinman.Xenobiotica.1972;2,363-3755.程兆忠,等.山东医药.1999;39(20):44-456.王志强.等.选择性β2受体激动剂的研究进展.儿科药学杂志,2012,18(2):47-50.7.J.N.Sahay,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion.1984;9(1):1-68.LukeHarris.Thorax1973;28:592-595.9.BarnesPJ.Scientificrationaleforinhaledcombinationtherapywithlong-actingb2-agonistsandcorticosteroids.EurRespirJ2002;19:182–191.10.H.Kaiser，etal.Dose-proportionalpharmacokineticsofbudesonideinhaledviaTurbuhaler.BrJClinPharmacol,1999;48,309-31611.GuilanXiong,etal.Cellular&MolecularImmunology.2008;5(4):287-291.ICS的药理学FOHOC=OSCH2FOCOC2H5CH3F丙酸氟替卡松(FP)布地奈德(BUD)糠酸莫米他松(MF)CLOHOC=OclOCH3COCLOHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3H二丙酸倍氯米松(BDP)OHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3几种吸入性糖皮质激素的化学结构C21位游离羟基OHOC=OCH2OHOOHCHC3H7常见ICS药学特性比较特性莫米他松BUDFPDEX受体亲和力高(~18)中(9.4)高(18)1气道滞留率高

最高高低水溶性(mg/L)极低(<0.1)中(14)极低(0.04)高(100)脂溶性(LogP)

43.24

4.522.6支气管液溶解时间ND6min>8hNDHöggerandRohdewald,RevContempPharm1998andMiller-Larsson2003ICS的起效速度水溶性对ICS起效的影响COPD:SputumClearanceof

BudesonideandFluticasonefluticasonebudesonideHarrison,2009EngelT,etal(1991)AsingledoseofbudesonidecausesarapidimprovementinFEV155606570750123456789Budesonide1600µgPlaceboTime(hours)p=0.001forarea

underthecurveFEV1(%predictednormal)P<0.05ICS起效时间比较布地奈德 3小时丙酸氟替卡松 12小时二丙酸倍氯米松 3天内莫米他松 7小时ReichmuthDDrugsToday2001;37:300BUD2400µgPlacebo010203040p<0.05GibsonPG,etal(2001)Inhaledbudesonidereducessputumeosinophilswithin6hoursSputumeosinophils(%)(CHEST2006;130:1301–1311)FIGURE1.Effectof880µgoffluticasonepropionateonairwaymucosalbloodflow(Qaw)in10subjectswithoutasthmaand10subjectswithasthmaovera90-minobservationperiod.DataaremeanvaluesSE.BSL=baseline;mcL=microliters.Re-printedbypermissionfromKumaretal.16

*P=.01vs.BSL**P=.01vs.BSLQaw(mcL-min-1mL-1)****ICS(800ug)对气道粘膜血流量的影响皮肤变白实验吸入与周身糖皮质激素的相关参数比较*以地塞米松的强度为1药物水溶性(mg/ml)脂溶性logP糖皮质激素受体亲和力皮肤变白作用起效时间分布容积清除率周身用氢化可的松强的松龙地塞米松2902001002.82.42.6<1<11*0.13<0.11---------局部用BDP17-BMP21-BMP布地奈德6b羟BUD氟替卡松莫米松0.110/14/0.14<0.14.402.63/3.24/4.52>4.00.413.50.0099.418

18600400/980/1200

1200三天内//3小时/12小时7小时20424/183/318332150120/80-84/65-6953.5糖皮质激素的二种作用机制经典机制——基因组机制(genomicmechanism)胞内受体,intracellularglucocorticoidreceptor,iGR非经典机制——非基因组机制(non-genomicmechanism)膜受体介导的特异性作用(mGR)两种GR受体的比较Powell,etal.1999EndocrineiGRmGR定位胞浆细胞膜分子量70-97kD97-150kD数量75-90%10-25%解离常数*19.5nM239nM*Scatchard分析,地塞米松分布成熟细胞未成熟细胞ICS快速收缩气道血管的作用机制SympatheticneuronalcellVascularsmoothmusclecellNorepinephrineExtraneuronaluptake(metabolism)EMTα1-adrenoreceptorCorticosteroidsNeuronaluptake(re-use)

提示加大剂量,有利于ICS通过非经典途径快速起效VolovitzB,etalEffectivenessandsafetyofinhaledcorticosteroidsincontrollingacuteasthmaattacksinchildrenwhoweretreatedintheemergencydepartment:Acontrolledcomparativestudywithoralprednisolone.JAllergyClinImmunol1998,102:605-9031时间(小时)总体肺指数69123245强的松

2mg/kg布地奈德

1600µg布地奈德吸入在急性哮喘患者快速起效一项纳入22例中重度哮喘儿童旨在观察给予布地奈德和强的松后其最大呼气流速和非指数的变化来了解二者有效性和安全性的的双盲、对照研究：pulmonaryindexAllchildrenreceivedSABAICS的作用强度各种ICS的内在活性（Emax）相同，实际作用强度取决于：与糖皮质激