抗菌药物的不良反应与药物的相互作用

抗菌药物的不良反应

与相互作用黑龙江省医院何心药品不良反应的基础理论药品不良反应的基础理论1.什么是药品不良反应2.药物的双重作用3.药品不良反应的种类及临床表现4.药品不良反应的分类5.药品不良反应的严重程度分级6.药品不良反应发生的原因与机理7.如何表示药品不良反应的发生率1.什么是药物不良反应？我国《药物不良反应监测管理办法》中的药物不良反应定义指：合格的药品在正常用法用量情况下出现与用药目的无关的意外的有害反应，包括副作用、毒性反应、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等。WHO官员最近强调：药物不良反应是指药物用于防治疾病而引起的可以察觉到的有害的或不利的反应，它预示着继续给药会有危险，需要预防或特定治疗措施，或减少剂量，乃至停药。在疾病的预防、诊断、治疗或人体机能恢复期，药物在常用量时发现的有害且非预期的反应。或凡是符合用药目的的，并对机体带来不适和痛苦的反应。2.药物的双重作用：药物的治疗作用：可预期的反应，改善生理、生化机能或病变过程，有利患者。药物的不良反应：非预期的反应，使生理、生化机能紊乱或结构改变，有害于机体。3.药物不良反应的种类及临床表现

1）副作用：在正常剂量下，伴随药物的治疗作用而发生的非预期的反应。它属于药物固有的效应，在治疗中是较常出现的。2）毒性反应：是指药物引起的生理生化机能异常和结构的病理变化，可在各个器官和组织内发生。3）后遗反应：（后作用）是指停药后的后遗生物效应，多指难以恢复的效应或不可逆性器质损害。

4）过敏反应：（超敏反应）是指少数经过致敏的病人，对某种药物产生的抗体抗原结合反应。药物过敏反应，基本质应视为免疫反应。是由于机体受抗原物质刺激后，产生了抗体，当药物在次进入机体时产生抗原抗体结合反应，而造成组织损伤或生理功能紊乱。药物过敏反应的特点：1.只发生在用药人群中的少数人。2.很小剂量可能发生严重反应。属于量反应的范畴，皮试不反应，注射后死亡，则与量有关。3.症状与它的药理作用或毒性反应无关。4.一般有致敏过程，常常于在次用药后发病。其发生与体质因素有关。3.药物不良反应的种类及临床表现

4）过敏反应：（超敏反应）药物过敏反应的分型：速发型：第一型过敏反应或称变态反应。第二型过敏反应或称细胞毒型变态反应。第三型过敏反应或称免疫复合物过敏反应。迟发型：第四型过敏反应。是由于致敏T淋巴细胞与相应抗原相结合而引起的。一般要经过48-72小时。药物过敏的临床表现：与其药理作用和毒性反应无关，且表现形式多样化，可发生任何系统和器官。全身症状：休克、血清病样症状、支气管哮喘、肝障碍、肾障碍、多发性动脉炎、脊髓痨、白血球减少症、血小板减少症、溶血、嗜伊红细胞增多症、全身性红斑性狼疮综合征。皮肤症状：寻麻疹、泛发性红斑、水泡性发疹、表皮坏死溶解症、固定药疹、湿疹、光敏症。3.药物不良反应的种类及临床表现

5）特异质反应：特异质是少数病人应用某药后，发生与药物的药理作用完全无关的反应，是一种特异质反应。认为特异质反应大多是由于个体酶缺陷所致。

6）致畸作用：化学物质，包括药品在内可以致畸胎。

7）致癌作用：致癌因子-具有引起癌症的物质。

8）致突变作用：（变异原性）由突变原引起遗传因子发生突然变异及染色体异常。

9）依赖性、习惯性、成瘾性：

3.药物不良反应的种类及临床表现

４．药物不良反应分类方法：1.ADRs分类法（原分类）：根据ADR的临床表现与药物的特性，包括药理作用以及剂量之间的关系，既将其分为ABC三类。2.DoTS分类法（新分类）：是综合考虑药物、患者以及ADR本身有关的其他影响因素的一种新的分类。它包括剂量关系（Do）、时间关系（T）和患者的易感性（S）三个方面。ADRs分类法（原分类）：

A型药物不良(量变型异常、剂量相关的不良反应）该反应为药理作用增强所致常和剂量有关可以预知发生率高而死亡率低（如苯二氮卓类）

药物副作用、毒性反应、过度效应属A型不良反应。首剂效应、撤药反应、继发反应等属A型反应。ADRs分类法（原分类）：B型药物不良反应（质变型异常、剂量不相关的不良反应）与正常药理作用无关的异常反应一般和剂量无关难于预测发生率低（据国外数据，占药物不良反应的20-25%）而死亡率高，（如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克）药物变态反应和特异质反应属B型反应。ADRs分类法（原分类）：C型药物不良：既不属于A型又不属于B型。背景发生率高非特异性（指药物）没有明确的时间关系潜伏期较长不可重复如某些基因突变致癌、畸胎的发生，有些机理不清尚在探讨之中（如乙烯雌酚）DoTS分类法（新分类）：剂量关系（Do）：发生在不同剂量范围内的不良反应类型。在超剂量范围内----毒性反应标准治疗计量范围内----伴随反应尚未达到治疗计量范围内----高敏感性反应时间关系（T）：分为时间依赖型和非时间依赖型非时间依赖型：可发生在治疗过程中的任一时间段。时间依赖型：根据其发生的时间段分六种：快速效应首剂效应早期效应中期效应晚期效应（包括撤药反应）延迟效应

患者的易感性（S）

影响因素包括:年龄、性别、生理及遗传上差异，以及药物的相互作用。5.药品不良反应的严重程度分级一般分级：轻度、中度、重度三级轻度：指轻微的反应或功能异常，症状不发展，一般无需治疗。中度：指不良反应症状明显，重要器官或系统功能有中度损害。重度：指重要器官或系统功能有严重损害，缩短或危及生命。5.药品不良反应的严重程度分级Tallarida七级标准：1）轻微疾病/作用，症状不发展（如轻微头痛）2）比1稍重（如严重头痛）3）慢性作用，可妨碍正常活动或暂时性的功能（如支气管哮喘）4）慢性疾病，功能障碍，但不危及生命或缩短寿命5）可能缩短寿命，但无生命威胁（如高血压）6）会危及生命（1-2年内），但不告临床病危7）告临床病危，可能在一年内或更短时间内死亡（如严重心律不齐，急性过敏性休克)6.药物不良反应发生的原因与机理原因：药物方面：药理作用药物的杂质药物的污染药物的剂量药物的剂型药物的质量机体方面：种族性别年龄个体差异病理状态血型营养状态给药方法：用药不当用药途径用药时间药物相互作用减药或停药7.如何表示药品不良反应的发生率？十分常见（>10%）常见（1%-10%，含1%）偶见（0.1%-1%，含0.1%）罕见（0.01%-0.1%，含0.01%）十分罕见（<0.01%）有些国家用“1/1000、1/10000”等表示。或用“时常、偶然、罕见发生”等表示。或用范围表示。抗菌药物的不良反应抗菌药物有哪些常见不良反应？

（1）过敏反应：由于个体差异，任何药物均可引起过敏反应，只是程度上的不同。易引起过敏反应或过敏性休克的药物主要有青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、洁霉素、磺胺类等抗生素。（2）肝损害：通过直接损害或过敏机制导致肝细胞损害或胆汁郁滞的药物主要有四环素、氯霉素、无味红霉素、林可霉素等。抗菌药物有哪些常见不良反应？

（3）肾损害：大多数抗生素均以原形或代谢物经肾脏排泄，故肾脏最容易受其损害。主要有氨基贰类（庆大毒素等）、磺胺类、头孢菌素类（尤其是第一代）、多粘菌素B、二性霉素B等。（4）血液系统损害：白细胞、红细胞、血小板减少，甚至再生障碍性贫血、溶血性贫血：主要见于氯霉素、抗肿瘤抗生素（阿霉素等）、链霉素、庆大霉素、四环素、青霉素、头孢菌素等。抗菌药物有哪些常见不良反应？

（5）消化系统反应：恶心、呕吐、腹胀、腹泻和便秘等消化道反应：较多见于四环素、红霉素、林可霉素、氯霉素、制霉菌素、灰黄霉素、新霉素、头孢氨苯等。（6）神经系统损害：可表现为头痛、失眠、抑郁、耳鸣、耳聋、头晕以及多发性神经炎，甚至神经肌肉传导阻滞。多见于氨基威类抗生素，如链霉素、卡那霉素等，以及新霉素，多粘菌素B、新喹喏酮类等。抗菌药物有哪些常见不良反应？

（7）二重感染：长期或大剂量使用广谱抗生素，由于体内敏感细菌被抑制，而未被抑制的细菌以及真菌即趁机大量繁殖，引起菌群失调而致病，以老年人、幼儿、体弱及合并应用免疫抑制剂的患者为多见。以白色念珠菌、耐药金黄色葡萄球菌引起的口腔、呼吸道感染以及败血症最为常见。（8）产生耐药：目前国内金黄色葡萄球菌对青霉素G耐药率可达80％～90％，伤寒杆菌对氯霉素耐药可达90％以上，革兰氏阴性杆菌对链霉素、庆大霉素耐药率达75％以上。因此，应严格掌握抗生素的适应症，避免不合理滥用抗生素。几种抗菌药物的不良反应及预防对策几种抗菌药物的不良反应及预防对策一、β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素(含有β-内酰胺环):青霉素类头孢菌素特点:安全，毒副反应小，但也可发生致命性的不良反应，如过敏性休克。一、β-内酰胺类抗生素1.过敏反应2.肾脏毒性3.血液系统损害4.肝脏毒性反应5.神经毒性6.胃肠道反应7.二重感染8.戒酒硫样反应：（双硫仑样反应）9.其他----局部反应1.过敏反应1.1过敏反应的发生机制1.2过敏反应的临床表现1.3过敏反应的预防及处理

青霉素类过敏反应的发生机制青霉素类抗生素过敏反应的发生机制与头孢菌素显著不同：

青霉素类抗生素过敏反应的发生机制:青霉素G是一类低分子量化合物，只有在与高分子蛋白质结合时才会引起免疫反应。青霉素类抗生素过敏反应主要抗原决定簇:①青霉噻唑基。青霉素分子中β-内酰胺环打开后产生青霉噻唑基，在血中与组织蛋白结合，可形成青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，或青霉噻唑聚合物，成为全抗原，即形成青霉素噻唑抗原决定簇。②青霉烯酸。青霉素的另一个中间降解产物青霉烯酸所产生。机理：D+P→DP(半抗原）（全抗原）主要抗原决定簇约占95%，其他代谢产物成为小抗原决定簇，大、小抗原决定簇均可引起过敏反应。

青霉素类头孢菌素即刻的过敏反应和迟发的过敏反应即刻的过敏反应（I型）：包括过敏休克与速发的皮疹，是小抗原决定簇（有时也可以由大抗原决定簇）进入机体，机体产生了IgE（免疫球蛋白E）与之对抗所引起的过敏反应。该抗体可吸附于肥大细胞和嗜酸性粒细胞表面，当再次接触同一抗原时，在数秒钟内，由抗原活化的肥大细胞释放组胺及其它化学介质而导致速发型过敏反应。迟发的过敏反应：为IgG抗体与大抗原决定簇对抗引起的反应。由于各种不同的青霉素都能形成含有相同的青霉噻唑基团的衍生物，因此它们具有共同的抗原决定簇，也就是说，不同的青霉素之间能发生强烈的交叉过敏反应。头孢菌素过敏反应的发生机制：头孢菌素以7氨基头霉烷酸（7ACA）为母核，含有R1、R2两个活性取代基，当头孢菌素碱水解或胺解时最终产物都是以侧链R1为主的衍生物，因此可以认为R1的结构对过敏反应的专属性将起着重要作用，而母核及侧链R2侧链并不起任何作用。也就是说各种头孢菌素中侧链R1可能成为过敏反应的主要抗原决定簇。头孢菌素引起的过敏反应，必须具有抗原性，但其本身及其降解产物皆系单价半抗原，并不引起过敏反应，只有当其与蛋白或多肽等大分子载体结合成多价抗原时才有抗原性。但由于头孢菌素本身能够聚合成类高分子的杂质，也可引起过敏。头孢菌素与青霉素类交叉过敏反应头孢菌素则不同于青霉素，它不能形成类似于青霉噻唑基那样稳定的头孢噻唑基，因此就缺乏共同的抗原决定簇，所以，头孢菌素之间几乎不发生任何交叉过敏反应。这一点是由它们的化学结构特性和化学反应特性所决定的。如果青霉素类抗生素和头孢菌素结构中，R1侧链接构相同或相似，就有可能发生青霉素类抗生素和头孢菌素交叉过敏的现象。过敏反应的发生率头孢菌素和青霉素类的交叉过敏反应发生率报道不一。表1列出有青霉素过敏史和无青霉素过敏史的病人接受头孢菌素治疗后过敏反应的发生率比较。从表中可以看出有青霉素过敏史的病人头孢素过敏反应发生率略高。表－有或无青霉素过敏史的病人

头孢菌素过敏反应发生率比较头孢菌素青霉素过敏史病例史过敏反应例数（率）头孢拉啶无有347110986(2.6)14(13.0)头孢噻吩无有105413821(2.0)8(5.8)头孢氨苄无有781929197(1.1)19(6.5)头孢唑啉无有1369748(0.6)3(4.0)头孢孟多无有13038983(6.4)13(14.6)合计无1.9)57(8.1)强调如对青霉素过敏的病人必须用头孢菌素类药物治疗，可先进行头孢菌素皮肤过敏试验，阴性者，可在临床监护下使用药物。患者在使用此类抗菌药物时不仅应该做皮试，而且应该用原药液作为皮试液，这样做不仅可以防止过敏性休克(抢救不及时很可能造成死亡)这种严重的不良反应的发生，并且可以保护患者的身体健康，还可以降低医疗风险和法律风险，避免医疗纠纷与事故的发生。过敏反应的临床表现为：过敏性休克：属I型变态反应。①呼吸系统：胸闷、喉头堵塞感，继而呼吸困难，紫绀、频死感。

②循环系统：皮肤苍白、紫绀、四肢发凉、血压下降。

③中枢神经系统：意识障碍、四肢麻木、抽搐、失语、瘫痪、大小便失禁，甚至昏迷。皮疹：青霉素过敏在皮肤可表现各种的皮肤症状与综合征，如周身荨麻疹、血管神经性水肿及斑丘疹为最常见，较少见的有多形性红斑样及结节红斑样反应、紫癜、剥脱性皮炎及毒性表皮坏死溶解以及固定性药疹。最常见的为荨麻疹、还有日旋光性皮炎、红皮病、固定性红斑等。接触性皮炎：属IV型变态反应。皮疹常见于手、手臂、眼睑、颈部等，表现为皮肤瘙痒、发红、丘疹、湿疹、眼睑水肿等。血清病、药物热：属III型变态反应。症状为给药第7~14天，出现荨麻疹、血管神经性水肿，关节痛伴关节周围水肿及发热。胃肠道黏膜溃疡和肠局部坏死：恶心、呕吐、腹泻、甚至发生剧烈绞痛。头孢菌素过敏反应发生率约为0.9%～3.2%。皮疹较轻微，自限性，停药后可消失。用头孢克洛治疗后可出现血清病样反应，主要症状是发热、皮疹、关节痛和关节炎，发生率从0.2%到40%不等，多数发生在用药数天之后，停药后可缓解。危及生命的过敏反应罕见，但有个例报道用头孢噻吩钠、头孢噻啶、头孢匹林后出现过这类反应。1.3过敏反应的预防及处理值得注意的是，发生过敏反应的患者部分无该品过敏史，或皮试阴性，甚至有的曾服同种药物未发生过敏。为预防过敏反应的发生，在用药前，应详细询问过敏史；必须作皮肤过敏试验；（注意：生产厂家、批号、停药）注射青霉素后必须观察30分钟；应在有抢救过敏性休克的条件下才能注射青霉素类抗生素。过敏反应可分为速发型和迟发型，速发型多发生在用药后5～30min，最快1min，迟发型反应可发生在服药数天之后。对于服用缓释剂型β-内酰胺类抗生素过敏的患者，应进一步留察，慎防意外。一旦发现过敏性休克表现，立即进行抗休克治疗。青霉素类和头孢菌素遇湿后会加速分解，在溶液中不稳定，时间越长则分解越多，使药效降低甚至消失，而且产生的加速分解。所以青霉素类应用前溶解配制，以保证疗效和减少不良反应的发生。青霉素类和头孢菌素的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，短时间内达到较高的血药浓度对治疗有利。若采用静脉给药时宜将一次剂量的药物溶在100ml液体中，于0.5～1小时内滴完。这样不但使之在短时间内达到较高血药浓度，而且可减慢药物的分解和减少致敏物质的产生。1.3过敏反应的预防及处理对于既往有青霉素过敏史的病人能否再应用头孢菌素，临床医生的的态度都非常谨慎。研究表明：有青霉素过敏史，而现时头孢菌素皮试阴性的病人接受头孢菌素治疗后，不良反应的发生率约为4.5%，且症状多为轻中度，危胁生命的过敏性休克罕见，与无青霉素过敏史病人无差异因此，对这类病人能否再用头孢菌素类抗菌素治疗不应一概而论，应视具体情况而分别处置。建议使用头孢菌素类抗生素先做皮试警示:患者在使用此类抗菌药物时不仅应该做皮试，而且应该用原药液作为皮试液，这样做不仅可以防止过敏性休克,这种严重的不良反应的发生，并且可以保护患者的身体健康，还可以降低医疗风险和法律风险，避免医疗纠纷与事故的发生。2、肾脏毒性2.1肾脏毒性的发生机制2.2肾脏毒性的临床表现2.3肾脏毒性的预防及处理

青霉素类肾脏毒性青霉素类甲氧苯青霉素、青霉素G、氨苄青霉素、羟苄青霉素、乙氧萘胺青霉素、羟胺苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素、美西林等均可引起间质性肾炎，病因不明，可能是过敏反应对肾脏的损伤。主要症状：为突然出现的少尿或非少尿性肾衰、发热、镜下或肉眼血尿、蛋白尿、嗜酸细胞增多及尿中有嗜酸细胞、肾小管细胞受损害及间质水肿伴有白细胞浸润等。可发生于用药几天或几周后，停药并经相应治疗后，肾功能可恢复，预后较好。头孢菌素肾脏毒性头孢菌素类抗生素大部分经肾脏排泄，故对肾脏功能有一定影响。对肾脏的毒性多数与药物的剂量、用药次数、用药的时程、代谢过程、排泄速度、合并用药等因素有关。头孢菌素类抗生素在疗程内很少发生肾功改变，主要引起血尿。除头孢噻啶和头孢噻吩外，所有头孢菌素在大剂量应用时均有产生肾毒性的可能。主要损伤部位是肾脏的近曲小管细胞，而间质性肾炎较少见说明：头孢菌素的肾毒性主要是药物浓度依赖的，而非过敏性损伤。头孢菌素第一代第二代第三代第四代抗菌谱G+＋G-G+＋G-＋厌氧菌G+＋G-＋厌氧菌＋铜绿假单孢菌同第三代抗菌活性对G+强对G–弱对G+＜1代对G–＞1代对G+＜2代对G–＞2代对G+、G–强对β-内酰胺酶的稳定性较稳定稳定高稳定性稳定性最高肾毒性毒性较大较小基本无毒性无毒性血脑屏障不透过不透过可透过可透过一代头孢菌素－－头孢噻啶的肾毒性头孢噻啶的肾毒性非常明显，慢性支气管炎急性发作者，每日6克、疗程2周，尿中即有透明管型出现。每日8克以上，常会造成肾小管坏死，表现为蛋白尿、管型尿和血尿、尿素氮升高，甚至出现少尿或急性肾功衰竭。由于应用本药而引起尿毒症死亡者也并非罕见。机理：对头孢噻啶的肾毒性研究表明：头孢噻啶通过主动扩散进入近曲小管细胞，但分泌至肾小管腔的过程受抑制，因在细胞中聚集，其可使还原型谷胱甘肽减少，氧化型谷胱甘肽增加，肾小管细胞微毛丢失，胞浆出现空泡，线粒体扩张等，但有些机制目前还不明确。三代头孢菌素第三代头孢菌素肾毒性减少，但头孢他啶有一定的肾毒性，尤其是原有肾功不全的病人更为明显，因此该药的用量要根据病人的肾功能进行调整。头孢菌素致肾功能损伤，除用药剂量过大外，与合用肾毒性药物如强利尿剂（速尿、利尿酸）或氨基糖苷类抗生素有关，若原有肾功能减退，头孢菌素可加重肾脏损伤。2.2肾脏毒性的临床表现临床上主要症状：为突然出现的少尿或非少尿性肾衰、发热、镜下或肉眼血尿、蛋白尿、嗜酸细胞增多及尿中有嗜酸细胞、肾小管细胞受损害及间质水肿伴有白细胞浸润等，同时伴有皮疹、关节痛。发生于用药几天或几周后，停用抗生素并经相应治疗后，肾功能可恢复，预后较好。3.3肾脏毒性的预防及处理预防肾脏毒性主要做到以下几点：慎与其它有肾毒性的药物合用；

一次用药剂量不能过大，应分次给药；

对于老年人和儿童，应适当调整剂量，放慢滴注速度。

对于出现血尿的患者，应立即停止有关药物的应用，给予止血、对症、支持等治疗。

3.血液系统损害3.1出血3.2溶血性贫血3.3各种血细胞改变

3.1出血第三代头孢菌素如头孢哌酮、拉氧头孢等，3-位侧链为甲噻四唑基团，可以杀死许多肠内产维生素K的菌群，导致维生素K缺乏使凝血功能障碍而出血。预防：加用维生素K，以避免出血倾向。头孢噻酚、头孢孟多、头孢唑啉、头孢克洛、头孢西丁、头孢呱酮、拉氧头孢等可引起血小板减少，使出血时间延长。出血机制有三个方面：a、抑制维生素K依赖型凝血因子的合成。b、药物在体内成为免疫介导物，引起免疫反应，破坏血小板，使其数目下降，导致出血；c、药物与二磷酸腺苷(ADP)竞争地与血小板膜受体结合，削弱了ADP诱导启动血小板凝聚作用，防碍其功能，导致出血。多见于接受全胃肠外营养的不良病人和肾功能障碍的病人。肾功能减退致血中药浓度过高而产生不良反应，营养不良病人则与Vk的减少有关。3.2免疫性溶血性贫血青霉素类可引起溶血性贫血，参与这类反应的抗体主要是IgG。接受大剂量青霉素（每日1000万至2000万单位）治疗的病人中约3%Coombs试验阳性。青霉素类也可引起中性粒细胞减少症或白细胞减少症，原因不明。有报道抗青霉素抗体可抑制VIII因子的活性而致出血性疾病。

药物诱发的免疫性溶血性贫血，按发病机制可分为二大类（1）抗体直接针对药物，体外无法显示溶血反应，除非有药物同时存在,例如免疫复合型及半抗原细胞型；（2）抗体作用于红细胞内在抗原，即使无药物存在，在体外利用正常红细胞也能测知患者血清中抗体。这类抗体与原发性自身免疫性溶血性贫血所见相似。β-内酰胺类抗生素引起的溶血主要是半抗原细胞型。预防β-内酰胺类抗生素诱发溶血性贫血的主要方法是，患者必须避免服用能诱发溶血性贫血的药物。医生在使用易致溶血的药物之前，尤其在葡萄糖－６－磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏发病率高的地区，应仔细询问患者本人及其家族中有无溶血性贫血的病史。治疗如果用药后出现溶血，应立即停用有关药物，并避免应用一切可以诱发溶血发作的药物。如果溶血和贫血不严重，因其溶血有自限性，一般起病7～10天后，溶血能自行停止。如果G6PD酶活性很低，溶血无自限性，贫血严重，应予输血。要注意严格选用不是G6PD缺乏的供血者，特别在G6PD缺乏的高发地区，否则输血后可引起更严重的溶血。如有血红蛋白尿或少尿，应鼓励多饮水，或适当补充液体，保持血压正常，同时可加用碱性药物使尿呈碱性反应。要注意电解质，特别是钾的平衡。维生素E有抗氧化剂的作用，有助于对溶血的制止。多数病人能安全渡过溶血发作，血象逐渐恢复正常。3.3各种血细胞改变有报道，嗜酸细胞增多的发生率约为4%，这其中有变态反应的因素和感染性疾病本身的因素。粒细胞减少的发生率不足1%，多为轻中度，粒细胞计数低于1000/mm3较少见。停药后可迅速恢复正常。4.肝脏毒性反应

青霉素类治疗中可引起肝损害，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可发生胆汁郁积性肝炎。耐酶青霉素发生率较高，氟氯西林，双氯西林、萘夫西林、苯唑西林均可引起此类不良反应，常较为严重且迁延，症状消失数月后肝功能仍可能异常。老龄和服药时间长是好发因素。肝脏病理检查发现胆汁瘀积、小胆管水和胆汁排泄不畅。阿莫西林/克拉维酸肝毒性大大增加，老年男性似乎具有更高的危险性，一般表现为自限性的胆汁淤积，长期性损害少见。头孢菌素可引起转氨酶（ALT和AST）和碱性磷酸酶升高，发生率1%～11%，多为轻至中度，持续时间短，停用抗生素可恢复。头孢曲松主要在胆汁中排泄，其与继发于头孢曲松钙盐沈积的胆管淤泥或“假结石”相关，尽管停药后可恢复，但它可导致急性胆管并发症。混合型、导管开放型和肉芽肿性。可能与免疫反应有关。5.神经毒性青霉素G、氨苄西林、苯唑西林、头孢噻酚、头孢唑啉、亚胺培南等可引起轻度的神经系统症状，如头痛、头晕、感觉异常，发生率1%～2%。大剂量应用或肾功能减退时，可出现较严重的神经系统症状。如精神错乱、谵妄，惊厥、癫痫等。血浓度过高，尤其是脑脊液浓度过高是发生反应的主要原因。亚胺培南是新型碳青霉烯类抗生素，认为碳青霉烯类的神经毒性与其部分结构包括C2侧链有关，另外氨基团的碱性强度、羧基—碱基的距离以及氨基团周围的空间也具有重要作用。研究表明:亚胺培南单用与合用西司他丁导致的癫痫作用是同等的，由此可推论西司他丁无致癫痫作用。亚胺培南/西司他丁对中枢神经系统中的抑制性递质γ氨基丁酸（GABA）的亲和力大于其它β-内酰胺类，所以亚胺培南引起的癫痫相对多见。临床一旦出现神经系统不良反应，最好及时减量或停药，常用地西泮、多虑平、苯妥英、苯巴比妥等对症治疗。6、胃肠道反应β-内酰胺类抗菌素的胃肠道不良反应较常见，临床表现为恶心、呕吐、腹泻等症状。症状一般较轻，大多不至停药。口服制剂可以饭后服用，静脉用药放慢滴速，可以减少胃肠道反应的发生。青霉素类有胃肠道反应，口服半合成青霉素可引起舌炎、胃炎、恶心、呕吐、腹泻等。全身给药有时也可引起恶心、食欲不振等反应。青霉素类抗生素，特别是广谱抗生素如氨苄西林长时间使用可引起较严重的腹泻，甚至发生伪膜性肠炎。口服青霉素类抗菌素引起急性出血性肠炎也见报道。口服头孢菌素可引起恶心、呕吐、但不严重，腹泻多发生在主要经胆汁排泄的头孢菌素如头孢哌酮、拉氧头孢，头孢曲松等。另外，头孢菌素可引起抗生素相关性肠炎或伪膜性肠类。

使用头孢菌素的儿童可以发生抗生素相关性腹泻，主要见于头孢克洛。以6个月到3岁发生率最高，这主要与婴幼儿期血清免疫球蛋白和胃肠分泌型IgA均较低、肠道微生态环境脆弱而易受外界因素的影响有关。发生抗生素相关性腹泻后，可以停用头孢菌素，加服生物制剂，并根据患儿具体情况纠正脱水、补充电解质和维持酸碱平衡。7.二重感染：

二重感染:在正常情况下，人体口腔、鼻咽部、肠道、生殖系统等处表面有许多细菌及真菌寄生。由于它们的存在，使机体微生态系统在相互制约下保持平衡状态。当大量或长期使用广谱的β-内酰胺类抗菌素后，敏感菌被杀灭，不敏感菌和耐药菌增殖，成为优势菌，外来菌也可乘机侵入，当这类菌为致病菌时，即可引起二重感染。尤其是在同时使用激素或抗代谢药物时更容易发生。二重感染一般出现于用抗菌药20天以内，发生率在2～3％。多见于老年人、幼儿、衰弱者及严重疾病体力消耗显著的患者。引起二重感染的病原体有真菌、葡萄球菌、变形菌属、大肠埃希氏菌、不动杆菌属、铜绿假单胞菌、黏质沙雷氏菌、厌氧菌等。二重感染的临床症状有消化道感染，伪膜性肠炎，肺炎，尿路感染，败血症等。

防止二重感染的发生，要严格掌握抗生素的适应症、根据细菌的药敏性选择抗菌素，尽量不用广谱抗菌素、同一种抗菌素不长时间使用、控制联合用药的数量等。头孢噻肟引起二重感染的发生率最低，为1.1%，头孢他啶、拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松的发生率较高。头孢他啶引发革兰阳性菌包括梭状芽胞杆菌、肠球菌、金葡球菌等二重感染的机率较高；头孢西丁引起伪膜性肠炎的机率最高。

8．戒酒硫样反应：

（双硫仑样反应）

戒酒硫样反应：是某些药物病人使用后，饮酒或使用了含乙醇的药物所引起的一种药物不良反应。症状:为饮酒后15～30min或静脉输入含乙醇的溶液时，出现面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、恶心、呕吐、气急、心率加快、呼吸困难、血压降低、嗜睡、幻觉，甚至休克等症状。程度与用药剂量和饮酒的多少成正比，并有持续性。β-内酰胺类抗菌素中可引起双硫仑样反应的药物有：头孢孟多、头孢呱酮、头孢替安、头孢美唑、头孢甲肟、头孢米诺、拉氧头孢、氟氧头孢、头孢尼西、头孢曲松。产生戒酒硫样反应机理前列头孢菌素都是分子中的3位上含有甲硫四氮唑侧链，而3位上含有甲硫四氮唑侧链头孢菌素在中性溶液中水解成甲基四氮唑硫醇，然后甲基四氮唑硫醇以硫酮式重排形成与双硫仑分子中相似的结构而抑制了乙醛代谢，便产生了与双硫仑相似的反应。头孢呱酮引起双硫仑样反应有的伴心前区疼痛，心电图显示ST段下移，T波低平。其原因是头孢呱酮分子结构中的甲硫四氮唑基可引起交感神经兴奋性增高，造成心率加快，心肌耗氧量增加，冠状动脉灌注压减低，导致灌流量减少所致。

戒酒硫样反应防治一般的双硫仑样反应不需治疗，可自行消失；严重反应者可给予相应的抢救措施，对症治疗。预防:建议在使用上述药物期间甚至停药后1周，病人不能饮酒（包括含酒精饮料）、口服或静脉输入含乙醇的药物。9．其他----局部反应：

这类不良反应常与给药途径有关。口服头孢菌素可引起恶心、呕吐、腹泻等反应，静脉注射后血栓性静脉炎的发生率为1%～2%，也有报道注射头孢噻酚

.头孢西丁后血栓性静脉炎的发生率可达5%以上。有一些头孢菌素肌注后局部疼痛明显，其中头孢拉定因此原因应尽量避免肌注，其他头孢菌素可使用利多卡因作溶剂。在青霉素类的不良反应中，呼吸系统不良反应是最少的，主要表现为支气管哮喘，多见于青霉素吸入的病人，也有报道发生过敏性肺炎，急性肺水肿和一过性嗜酸细胞性浸润。

二、氟喹诺酮类药物的不良反应1.消化系统2.神经系统3.过敏反应(光敏反应)4.循环系统5.血液系统6.用药时局部的刺激症状7.肝、肾损害8.影响软骨发育9.其它：腱鞘炎和肌腱断裂、血糖改变三、大环内酯类的主要不良反应

及其预防措施（1）胃肠道反应：胃肠道反应是大部分此类药物口服后表现最迅速和最直观的不良反应，可引起恶心、呕吐、食欲降低、腹痛、腹泻等，停药后可减轻症状。可采取避免空腹用药，若反应严重但又必须使用此类药物，可在用药前半小时口服“思密达”或用药时加用“维生素B6”，以减轻症状而不影响疗效。（2）局部刺激：注射给药可引起局部刺激，故此类药物不宜用于肌肉注射，静脉注射可引起血栓性静脉炎，故滴注液应稀释至0.1%以下，且静滴速度不宜过快。（3）对前庭系统的影响：静脉给药时可发生耳鸣、听觉障碍等，停药或减量后可恢复。故静脉滴注时不宜量大或长时间用药。三、大环内酯类的主要不良反应

及其预防措施（4）过敏反应：主要表现为药热、药疹、荨麻疹等，反应严重时应停药。（5）对肝脏的毒害：在正常剂量时，对肝脏的毒害较小，长期大量应用可引起胆汁淤积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。但经酯化后的这类药（如罗红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素等）对肝脏的毒性更大，应短期减量使用，肝功能不全者慎用。（6）对中枢神经系统的副作用:有报道克拉霉素和阿奇霉素发生神经系统副作用，包括幻觉、烦躁、焦虑、头晕、失眠、恶梦或意识模糊。停药后症状逐渐减轻至消失。四、氨基糖甙类------1．耳毒性

耳毒性包括前庭神经损伤和耳蜗听神经毛细胞损害。氨基苷类的耳毒性与其在内耳淋巴液中药物浓度较高、半衰期长有关。损害部位临床症状发生率依次前庭神经头昏、眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、视力减退、平衡障碍和共济失调。新霉素，卡那霉素，链霉素，西索米星，阿米卡星≥庆大霉素)妥布霉素，奈替米星耳蜗听神经耳鸣、听力减退及永久性耳聋，新霉素，卡那霉素，阿米卡星，西索米星，庆大霉素，妥布霉素，奈替米星，链霉素耳毒性的自觉症状可以不明显，只能经仪器检查显示的亚临床耳毒性的发生率可达10％—20％，可先影响高频听力，然后波及低频部分。这是由于药物损害了内耳柯蒂器内外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致内耳毛细胞膜上钾、钠离子泵功能障碍，使毛细胞受损，早期变化为可逆的，但超越一定程度时即为不可逆。用药期间也应经常询问患者是否有耳鸣、眩晕等症状，以及时发现耳毒性并予停药。使用氨基苷类抗生素时应避免与其他有耳毒性的药物合用，如呋塞米、甘露醇、万古霉素等。药物尚可通过胎盘影响宫内胎儿。尤其容易出现在儿童与老年患者中。2．肾毒性机理:氨基苷类药物对肾组织有很高的亲和力，可通过细胞膜吞饮的方式而大量聚集在肾皮质中，导致近曲小管细胞溶酶体破裂、线粒体损害、钙调节转运过程受阻，可产生肾小管肿胀甚至坏死。表现:为蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可导致少尿、氮质血症、严重的肾衰及无尿。发生率依次为：新霉素，卡那霉素，庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星，链霉素。由于药物从肾脏排泄，肾功能减退者及高龄患者排泄速率减慢，更易诱发肾毒性及耳毒性，故应减少剂量及调整给药速度，避免血药浓度过度升高，或更换其他对肾脏影响小的药物。亦应避免合用其他有肾毒性的药物如高效利尿药、第一代头孢菌素类、顺铂、万古霉素等。3.神经肌肉麻痹神经肌肉麻痹虽不常见，但可迅速导致患者死亡，故应予以充分重视。表现:血压下降、心肌抑制、肢体瘫痪和呼吸肌麻痹。机理:神经肌肉麻痹作用可能是由于药物与突触前膜钙结合部位结合，抑制神经末梢乙酰胆碱释放，造成神经肌肉接头传递阻滞。氨基苷类出现神经肌肉麻痹的严重程度依次为：新霉素，链霉素，卡那霉素，奈替米星，阿米卡星>庆大霉素>妥布霉素。防治:神经肌肉麻痹危险性大，在临床上常被误诊为过敏性休克，应提高警惕。抢救时应立即静脉注射新斯的明及钙剂，并采用补充血容量等其他抢救休克的措施。使用氨基苷类药物的患者应避免合用肌肉松弛药。有低血钙、重症肌无力的患者禁用。多见于静脉滴注速度过快或大剂量腹膜内注射后，偶见于肌内注射后。不可静脉推注，以免造成呼吸肌麻痹。4．过敏反应本类抗生素可引起嗜酸性粒细胞增多，各种皮疹、发热等过敏表现，偶可引起严重过敏性休克，尤其是链霉素，其发生率仅次于青霉素，死亡率高.防治措施同青霉素。5.其他有周围神经炎、肝脏转氨酶升高、血象变化等。口服本类药物可引起脂肪性腹泻。亦可发生菌群失调和二重感染。五、四环素类1．消化道反应表现:恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食管溃疡等。饭后服用可减轻胃肠道刺激。服药时应多饮水，并避免卧床服药，以免药物滞留食管引起溃疡。2.二重感染婴儿、老年人、合用糖皮质激素、应用抗肿瘤药物或免疫抑制剂的患者使用四环素时尤易发生。较常见的二重感染有两种：①真菌感染，多由白假丝酵母菌所致，表现为鹅口疮、肠炎；②是对四环素耐药的难辨梭菌感染所致的假膜性肠炎，表现为剧烈腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出甚至休克、死亡。防治：发生二重感染时应立即停药，①用抗真菌药物治疗，②口服万古霉素或甲硝唑治疗。3．肝脏损害表现：恶心、呕吐、黄疽、转氨酶升高，尤其是大剂量应用时可发生，甚至昏迷、死亡。肝功能不全者慎用。4．影响牙齿和骨骼发育药物可以沉积于牙齿，造成牙齿黄染、易患龋齿，在骨骼中沉积则影响儿童骨骼发育。本类药物还易透过胎盘和进入乳汁。孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。5．局部刺激本类药物盐酸盐溶液有较强的刺激性，浓度过高可引起局部剧烈疼痛、炎症及坏死，故不可肌内注射。静脉注射可引起静脉炎和血栓形成，应稀释(<0.1％)后缓慢滴注。6．其他在肾功能异常的患者可加重肾损害。偶见过敏反应，有的患者出现光敏反应和前庭功能损害如眩晕等。六、酰胺醇类---氯霉素类1．血液系统毒性包括：可逆性血细胞减少或再生障碍性贫血。可逆性血细胞减少较为常见，表现为贫血、白细胞和血小板减少，发生率和严重程度与剂量大小及疗程长短呈正相关。有些患者为溶血性贫血。及时停药可以恢复，但其中少数病人可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病。再生障碍性贫血发生率低，与用药量及疗程无关。用药一次也可发生，发生率虽低，但死亡率高。发病机率女性较男性高2-3倍，多在停药数周或数月后发生。发病机制不清。幸存者日后发展为白血病的几率很高。为减少造血系统的毒性，应严格掌握适应证。感染原因不明时可用其他安全有效的抗菌药物，控制病情时不应该应用氯霉素。2．灰婴综合征机理：早产儿和新生儿肝脏的葡萄糖醛酸基转移酶缺乏，肾排泄功能不完善，对氯霉素的解毒力差。大剂量使用时可致早产儿和新生儿药物中毒。表现：循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀，故称为灰婴综合征。一般发生于治疗的第二天至第五天，症状出现第二天内死亡率可高达40％，有时大龄甚至成年人也可发生。3．其他口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等。少数人有过敏性皮疹、发热、血管神经性水肿等。也可发生视神经炎、视力障碍、溶血性贫血、二重感染等。七、磺胺类1．泌尿系统可引起结晶尿、管型尿、血尿，大量服用磺胺类药物时应加服等量碳酸氢钠碱化尿液，以增加磺胺药物及其乙酰化物的浓度，同时多饮水降低尿中药物浓度。2．过敏反应如皮疹、药热、多形性红斑、光敏性皮炎，偶见严重的剥脱性皮炎。局部用药易发生过敏反应。磺胺类药物之间有交叉过敏反应，用药前应询问过敏史，过敏者禁用。3．造血系统可出现粒细胞减少、血小