医学遗传学 群体遗传学-32

医学遗传学

群体遗传学ImportantPointsPopulationsandGenePoolsCalculatingAlleleFrequenciesTheHardy-WeinbergLawUsingtheHardy-WeinbergLawFactorsThatAlterAlleleFrequenciesinPopulations群体：指一个物种生活在某一地区内、能相互交配的个体群，可利用孟德尔规律分析其传递规律，称为孟德尔式群体(Mendelianpopulation)。基因库：一个群体所具有的全部遗传信息称为基因库(genepool)。Population：Alocalgroupofindividualsbelongingtothesamespecies,whichareactuallyorpotentiallyinterbreedingGenepool：ThetotalofallallelespossessedbyreproductivemembersofapopulationSpecies：AgroupofpopulatinwhoseindividualshavetheabilitytobreedandproducefertileoffspringDifferentspeciesdonotexchangegenesbyinterbreedingDifferentspeciesthatinterbreedofternproducesterileorlessviableoffspringe.g.Mule医学群体遗传学：研究遗传病的发病频率、遗传方式、致病基因频率及其变化的规律，以了解疾病在群体中的发生和分布的规律，为预防、监测和治疗遗传病提供重要的信息和措施。也称遗传流行病学（geneticepidemiology）群体遗传学:研究群体的遗传组成和遗传变化规律的科学。即运用数学和统计学方法，研究群体中基因的分布,基因频率和基因型频率的维持和变化的科学研究手段研究对象细胞遗传学核型分析、FISH等染色体数目和结构异常的类型、发生率及与疾病的关系。群体遗传学应用数学的思维和方法群体的基因频率、基因型频率及其和某些因素的关系。第一节基因频率和基因型频率基因频率(genefrequency):群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例

A%=-------=pp+q=?基因型频率(genotypefrequency):群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例

AA%=------------

AA+a

AAAA+Aa+aa1对于共显性和不完全显性性状有一对等位基因A和a基因A的频率为p基因a的频率为qp＋q＝1

D＋H＋R＝1

基因型AA的频率为D基因型Aa的频率为H基因型aa的频率为Rp＝D＋1/2Hq＝R＋1/2H在837人的人群中M血型基因型为MM223人占26.7%N血型基因型为NN129人占15.4%MN血型基因型为MN485人占57.9%基因频率p=M=MM+MN/2=0.56q=N=NN+MN/2=0.44MN血型（共显性）:

基因型频率→基因频率（1）基因型频率→基因频率设M的基因频率为p，N的基因频率为q，则

p=MM+1/2MNq=NN+1/2MNp+q=1（2）基因频率→基因型频率

MM=p2NN=q2MN=2pqp+q=1→（p+q）2=1→p2+2pq+q2=1↓↓↓MMMNNN第二节群体的遗传平衡定律一、Hardy-Weinberg定律遗传平衡定律(lawofgeneticequilibrium)DH.HardyW.Weinberg一个随机婚配的大群体中，如果没有突变发生，没有自然选择影响，也没有个体大规模的迁移，则群体中各种基因型频率和基因频率世代保持不变，处于遗传平衡状态。内容：①群体要足够大，不会由于任何基因型传递而产生频率的随意或太大的波动；维持群体的遗传平衡所需要的条件：⑤没有个体的大规模迁移,不会因迁移而产生群体结构的变化。④没有突变发生;或者说有恒定的突变率，即由新突变来替代因死亡而丢失的突变等位基因；③没有自然选择，所有的基因型(在一个座位上)都同等存在；②必须是随机交配而不带选择交配；IdealpopulationofHardy-WeinbergIndividualsofallgenotypeshaveequalratesofsurvivalandequalreproductivesuccess;thatisnoselection.Nonewallelesarecreatedorconvertedfromonealleleintoanotherbymutation.Individualsdonotmigrateintooroutorthepopulation.Thepopulationisinfinitelylarge,whichinpracticaltermsmeansthatthepopulationislargeenoughthatsamplingerrorsandotherrandomeffectsarenegligible.Individualsinthepopulationmaterandomly.假设：一对等位基因A和a，基因A频率为p，a频率为q；则基因型频率必须符合二项式：

(p+q)2=p2+2pq+q2=1

基因型AA的频率基因型aa的频率基因型Aa的频率如何判断一个群体是否达到遗传平衡？例.某群体有1000人,其中AA有600,aa有200人,Aa有200人基因型个体数基因型频率基因频率A／A6000.6A为pp=0.6+0.2/2=0.7A／a2000.2a为qq=0.2+0.2/2=0.3a／a2000.2总计10001.0p+q=0.7+0.3=1根据基因频率再计算基因型频率，得：AA=P2=0.72=0.49

Aa=2pq=2×0.7×0.3=0.42aa=q2=0.32=0.09实际观察值为：AA=0.6、Aa=0.2、aa=0.2结论：该群体未达到遗传平衡。通过一次随机婚配，下一代即能达到遗传平衡状态，Why？精子卵子A(0.70)a(0.30)A(0.70)AA(0.49)Aa(0.21)a(0.30)Aa(0.21)aa(0.09)在随机婚配的情况下，基因的频率是不会变的，但基因型的频率，或者说基因型AA、Aa、aa的比例会发生改变，从而达到遗传平衡。遗传不平衡的群体如何达到遗传平衡状态？3、X连锁基因，因男性是半合子，基因频率=基因型频率=表型频率；女性中的基因频率及基因型频率分布则与常染色体遗传相同，而且女性纯合子的频率=相应男性表型频率的平方。例3人类大多数群体均处于遗传平衡状态，因此，运用遗传平衡定律，可以：1、隐性纯合基因型频率推算各等位基因频率；例12、由复等位基因的表型（或基因型）频率推算出基因频率，如共显性ABO血型；例2例1、调查一群体白化病（AR）的发病率(q2)为1/10,000，基因A和a及携带者Aa的频率是多少？根据遗传平衡定律：(p+q)2=p2+2pq+q2=1患者aa基因型频率：q2=1/10000致病基因a的频率：q=√1/10000=0.01正常基因A的频率：p=1-q=0.99，那么携带者Aa的频率：2pq=2×0.99×0.01≈0.02(1/50)

对于一种罕见的AR遗传病致病基因频率q很低，正常基因频率p≈1：杂合携带者频率=2pq=2q即杂合携带者频率约为致病基因频率的2倍。杂合携带者2pq2纯合患者q2q

提示:致病基因频率q越低，致病基因在群体中主要以杂合携带者形式存在.==设IA、IB、i的基因频率分别为p、q、r基因i的频率：r=√0.4668=0.683基因IA的频率：p=1-(q+r)=1-√(q+r)2=1-√q2+2qr+r2=1-√B+O=1-√0.0856+0.4668=0.257同理,基因IB的频率：q=1-√A+O=1-√0.4172+0.4668=0.060或,q=1-p-r=1-0.257-0.683=0.060例2、调查190,177人的群体ABO血型的分布，其中A型为41.72%，B型是8.56%，O型为46.68%，AB型为3.04%，计算IA、IB、i的基因频率?表型基因型基因型频率A型IAIA；IAip2+2pr0.4172B型IBIB；IBiq2+2qr0.0856AB型IAIB2pq0.0304O型iir20.4668根据遗传平衡定律：(p+q+r)2=p2+q2+r2+2pq+2qr+2pr=1例3、红绿色盲（XR）男性的发病率为7%，问女性携带者的频率和发病者的频率是多少?性别基因型表现型基因型频率发生率男XAY正常p1-q=1-0.07=0.93XaY色盲q0.07女XAXA正常p2(纯合)(0.93)2=0.8649XAXa携带者2pq(杂合)2×0.93×0.07=0.1302XaXa色盲q2(0.07)2=0.0049对于罕见的XR遗传病

男性患者=q，女性患者=q2

男性患者1

女性患者q提示：疾病越罕见，q越低，女性患者越罕见。=对于罕见的XD遗传病致病基因频率p很低，正常基因频率q≈1

男性患者=p，女性患者=p2+2pq≈2p男性患者女性患者=1/2（一）、突变（二）、选择（三）、遗传漂变（四）、迁移二、影响群体遗传平衡的因素（一）、突变突变率(mutationrate)：每代每个配子中每个基因座的突变数量自然突变：由自然环境因素引起的突变若(1-q)u>qv，则基因a增加，遗传平衡打破；若(1-q)u<qv，则基因A增加，遗传平衡打破；若(1-q)u=qv，则基因频率不变，维持遗传平衡。举例：一对等位基因A（显性,p）和a（隐性,q），

由A突变为a的过程，称正向突变；设突变率为u，则A→a：pu/代or(1-q)u/代由a突变为A的过程，称回复突变；设突变率为v，则a→A：qv/代or(1-p)v/代在遗传平衡时，即：(1-q)u=qv

u-qu=qvu=qu+qvu=q(u+v)

q=u/(v+u)

or(1-p)v=pu»p=v/(v+u)结论：若群体达到遗传平衡，而突变不会被选择(中性突变，PTC)，则基因频率完全取决于等位基因突变率u和v。但这种理想状态很难存在，因为突变往往有害，从而被选择而淘汰。基因突变率（10-6）常染色体显性多发性神经纤维瘤100软骨发育不全症43视网膜母细胞瘤6-18家族性结肠息肉13Huntington舞蹈症5Marfan综合征24-26常染色体隐性白化病28-70苯丙酮尿症25-50小头症49X连锁隐性Duchenne型肌营养不良症43-60血友病20-32几种遗传病的基因突变率适合度(fitness,f):指个体在一定环境条件下,生存并传递其基因于下代的能力。即:生存和生育率联合效应的最后结果。（二）、选择选择(selection):指自然选择。选择对遗传平衡的作用是增加或减少个体的适合度正选择：增加f；负选择：减少f。选择系数(selectivecoefficient,S):在选择作用下降低了的适合度,即：S=1-f适合度衡量的标准：相对生育率(即适合度f)通常将正常人定为f=1(100%)患遗传病导致不育或早亡，f<1,orf=0以正常人的生育率为1，则：患者的相对生育率(f)=(27/108)/(528/457)=0.2表明:患者的适合度降低了,比正常人降低了0.8即：选择系数S=1-f=1-0.2=

0.8举例：丹麦对软骨发育不全患者的调查，在108例患者中，共生育了27个儿女，而他们的正常同胞475人中共生育了582个子女，求软骨发育不全患者的适合度。说明：软骨发育不全患者的基因仅20%传给下一代，而80%的基因被选择而所淘汰。遗传病适合度黑矇性白痴0视网膜母细胞瘤0软骨发育不全0.2甲型血友病0.29多发性神经纤维瘤男0.41女0.75遗传性舞蹈病男0.82女1.25镰状细胞贫血症0镰状细胞性状疟疾区1.26几种遗传病患者的适合度1.选择对显性基因的作用设：p为基因A的频率，s为选择系数，v为突变率,由于选择，每一代基因频率的改变为Sp当遗传平衡时，v=Sp(即要达到遗传平衡，被淘汰的部分将由突变率来补偿)被选择的主要为杂合子(H)，其频率为2pq，∵p值很小，q≈1»H=2pq≈2porp=H/2∴v=Sp=S×H/2（显性基因的突变率）

若选择对显性基因不利，杂合子和纯合子都会被淘汰，故选择对显性基因作用较明显。丹麦哥本哈根市，调查医院出生的94,075名儿童，患软骨发育不全侏儒症的有10人，其发病率为10／94,075=0.0001063。又已知该病适合度为0.20，则其选择系数s为0.80。计算显性致病基因突变率：v=s×H/2=0.80×0.0001063×0.5=42.5×10-6／代

举例：1、常染色体显性遗传病危害越大,受选择越显著(S大),大多数病例来源于突变。如:软骨发育不全症,80%为新生突变。结论：2、对于延迟显性遗传病，一般在生育子女后才发病而被选择，则大部分病例由上代传递而来，极少有突变病例。如：Huntington舞蹈病。隐性致病基因，只有纯合时才发病，才会被选择。隐性基因大都存在于杂合子中，选择对他们不起作用。因此，选择对隐性基因频率的降低很慢。2.选择对隐性基因的作用结论：隐性基因频率在人群中基本恒定，这可能是基因A突变为基因a,以补偿因选择而被淘汰的aa，即在一个遗传平衡群体中，被淘汰的部分将由突变率（u）来补偿。aa的频率为q2，选择系数为S，每一代有Sq2个基因被淘汰。在遗传平衡的群体中，被淘汰的基因由突变率u补偿，u=Sq2

例：苯丙酮尿症(PKU)在我国人群中的发病率为1／16,500(0.00006)，其适合度f为0.15,S=0.85,故:u=sq2=0.85×0.00006=0.000051=51×10-6/代此突变率相当高，因为PKU的适合度过低。X连锁致病隐性基因在男性（半合子）被选择女性携带者不受选择群体而言，2/3的X染色体存在于女性，1/3的X染色体存在于男性，故仅1/3受到选择。即每代中因选择而被淘汰的致病基因为1/3Sq，被淘汰部分由突变率（u）来补偿，故u=1/3Sq3.选择对X连锁隐性基因的作用例：甲型血友病男性发病率为0.00008，适合度f为0.25，则S=0.75，代入上式：u=1/3×0.75×0.00008=0.00002=20×10-6／代该突变率也是较高的。选择压力降低，如治疗水平提高，适合度增高。选择压力的改变对群体遗传结构的影响选择压力增强，如禁止生育，适合度降低结果：相应的等位基因的频率也发生改变。AD病：若禁止生育,则杂合子适合度为0,S=1,则致病基因A的频率p经一代即降为0,下一代由突变来维持,故A的频率迅速降低。AR病：即使禁止生育,纯合子aa适合度为0,S=1,但杂合子不受选择,a的频率下降仍很慢。设隐性基因的初始频率为q0，选择系数S=1，需要多少代(N)基因频率降低到qn？公式

N=1/qn-1/q0计算：AR致病基因频率降低所需的世代数白化病，其致病基因a在群体中的频率为0.01，在选择压力增强时，使该病患者(aa)不能生育，需经过多少世代才能使其基因频率降低为0.005？q=1/100，n=1/qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)=100代。如果每世代以25年计算，则要经过2500年才能使基因频率降低一半。因此，选择压力的改变对隐性基因频率的变化是很缓慢的。

（三）、遗传漂变小群体行成可能原因：1由于政治、宗教或地理原因从一个大群体中分离出来2由于某种因素使小群体中某些隐性突变基因携带者，在逐代传递中该基因的频率高于原来的整个群体3某等位基因不可传递而消失，仅有另一等位基因，这种现象称为建立者效应（foundereffect）遗传漂变(geneticdrift)：在一个小的隔离群体中，由于偶然事件而造成基因频率随机波动的现象例如，太平洋的东卡罗林群岛中的Pingelap岛18世纪末，台风，30人→1600人，其中5%的人全