《生物药剂学与药物动力学》第17章演示稿

生物利用度与生物等效性评价（第十六章第二节）

生物利用度与生物等效性的基本概念

生物利用度的参数

绝对生物利用度的评价

相对生物利用度的评价生物利用度的测定方法生物利用度研究的试验设计与基本要求药物活性成分血液循环作用部位产生疗效释放、吸收吸收程度吸收速度一致性重现性澳大利亚曾发生过抗癫痫药苯妥英钠胶囊剂引起广泛中毒事件。主要是将原处方中的赋形剂硫酸钙改为乳糖，增加了苯妥英钠的吸收，使血药浓度超过了安全浓度所造成。生物利用度的定义生物利用度（bioavailability，BA）是指药物或制剂服用后，药物活性成分被吸收进入血液循环的相对数量和速度。生物利用度的程度(EBA)extentofbioavailability生物利用度的速度(RBA)rateofbioavailability与标准参比制剂相比，试验制剂中被吸收药物总量的相对比值与标准参比制剂比较，试验制剂中主药的吸收速度的相对比值生物利用度—测定指标生物利用度—标准参比制剂绝对生物利用度absolutbioavailability相对生物利用度relativebioavailability静脉注射剂作为标准参比制剂口服溶液剂，或市场认可、吸收较好且临床有效的制剂作为标准参比制剂新药研究；控释、缓释制剂生物利用度研究的应用范围用于预防、治疗严重疾病的药物；特别是治疗量与中毒剂量很接近的药物

剂量－反应曲线陡峭的药物

口服制剂剂型改革仿制产品、改变处方、改变工艺生物等效性（bioequivalence）的概念目的：评价同一药物的两种制剂（或多种制剂）体内质量的一致性。是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品。

原创药（InnovatorProduct）

如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。

药学等效性（Pharmaceuticalequivalence）

是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度无明显统计学差异。生物等效不能绝对保证所有药物的治疗等效，但从目前研究结果来看，用生物等效来研究治疗等效是较合适的。生物等效性（Bioequivalence，BE）

如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。要确定两制剂是否治疗等效，测临床反应是比较理想的，但从临床上直接定量有一定困难，常用间接的方法来评价治疗等效。治疗等效性（herapeuticequivalence）

药学等效性（Pharmaceuticalequivalence）

生物等效性（Bioequivalence，BE）

治疗等效性（herapeuticequivalence）

通常意义的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以药物动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。

生物利用度是一个相对概念，与疗效的意义并不完全相同，它仅仅是一个用于比较各种制剂之间利用度的尺度。

如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性，则两个制剂可以认为是基本相似药物。从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。与原创药基本相似药物是可以替换原创药使用的。

基本相似药物（Essentiallysimilarproduct）

生物利用度和生物等效性均是评价制剂质量的重要指标。生物利用度强调反映药物活性成分到达体内循环的相对量和速度，是新药研究过程中选择合适给药途径和确定用药方案（如给药剂量和给药间隔）的重要依据之一。生物等效性则重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂体内行为一致性的依据，是判断后研发产品是否可替换已上市药品使用的依据。

AUCtmaxCmax生物利用度的参数生物利用度的参数AUCCmaxtmax吸收程度吸收速度

由lgC～t曲线尾段直线的斜率（）求得

的单位：以或表示绝对生物利用度的测定，常用同一药物的静脉注射剂与被测制剂进行对照测定的方法可采用血药浓度法或尿药浓度法。绝对生物利用度的评价用尿药法测定生物利用度时，要求有一定的恒定药物从尿中排泄，并且尿样应收集完全也可利用尿中代谢物的总排泄量计算用尿药法测定时，必须有相当量的原形药物或代谢物经肾由尿排泄交叉实验必须控制条件完全一致，以消除个体差异相对生物利用度需要评价药物吸收后相对生物利用度的程度和速度相对生物利用度的数据往往是用以比较或评价同一药物的不同剂型或不同厂家生产的同一制剂之间的生物等值（包括吸收程度和吸收速度）相对生物利用度的评价MTCMECCt生物利用度的测定方法血药浓度法尿药浓度法药理效应法单剂量给药法给受试者试验制剂或参比制剂测定血（血清、血浆、全血）中原形药物浓度

计算生物利用度参数血药浓度法多剂量给药法单剂量给药法多剂量给药法多剂量给药法药物吸收程度相差不大，但吸收速度有较大差异生物利用度个体差异较大缓释、控释制剂的生物利用度测定当单剂量给药后原药或代谢产物浓度很低，不能用相应的分析方法精密测得

药物或代谢物大部分（＞70%）经尿排泄排泄量与药物吸收量的比值基本恒定取样无损伤、样品量大、药物浓度较高、无蛋白间接测定生物利用度、影响因素多尿药浓度法当药物的效应与剂量存在明显的量效关系，血药浓度与药理效应同步变化时，可考虑用药理效应法进行生物利用度的测定选择这种方法时需要慎重，影响药物效应的因素很多，如受试者的生理状况等，往往使观察的结果变化较大，难以准确测定药物的反应强度，会引起生物利用度较大的差异药理效应法药理效应法在中药药动学中的应用药理效应法是药物动力学-药效学结合研究的一种方法。即以药物的药理效应强度为测定指标，通过将剂量-效应关系和时间-效应关系转换为时间-剂量关系，不需测定血药浓度而求解出药动学参数的方法。该法始于20世纪60年代Levy

的工作，并在70年代由Smolen

系统提出，故该法又称Smolen

法。中药所含成分极为复杂，其药理效应的物质基础一般不明确，难以用体液浓度法研究其药动学特征。部分研究较深入的中药表明：中药具有多种药理效应，每种药理效应一般是由多种有效成分相互作用产生的综合结果，这些有效成分含量很低，很难用一般的检测方法测定其在体内的经时变化。即使能测定某种单一有效成分的体内血药浓度并获得参数，但由于各成分之间能相互影响各自的体内药代动力学过程，因此用单一成分获得的药动学参数并不一定能反映含有该成分的中药药动学过程。例如给予家兔静脉天麻制剂，测其天麻素的t1/2为5.7h，而单独静脉给予天麻素的t1/2仅为0.5h。1.建立剂量-效应曲线以不同剂量组，按同一途径给药，记录各剂量组的药理效应（一般取峰值）。以剂量的对数为横坐标，相应的药理效应为纵坐标作图，得到药物的剂量-效应曲线。对于多数药物来说，在药物最大药效的20%～80%之间，该曲线有线性区域，符合下述关系式：（式

1）式中：E为药理效应强度；D为给药剂量；m为剂量-效应曲线直线段斜率；

e为截距。2.建立时间-效应曲线确定某一剂量，单剂量给药后观察不同时间药理效应强度的变化；以时间为横坐标，药理效应强度为纵坐标，绘制效应-时间曲线。其时-效曲线关系式（式

2）如下：式中E为t时间的药理效应强度；

E0

为给药后瞬间的作用强度，在图中表现为效应-时间曲线在纵坐标上的截距；

m仍为量效曲线直线段的斜率；

k为药物的表观一级消除速度常数。由上式直线斜率可求出药物的k值。3.建立药量-时间曲线将图8-1与8-2结合起来，由图8-2曲线上各时间的药理效应值在图8-1曲线上反查出相应的剂量值（药理效应剂量水平值），并以该值为纵坐标，其相应时间为横坐标，绘制“剂量-时间曲线”，此曲线与“血药浓度-时间”曲线类同。方程式推导如下：将（式1）代入（式2）得（式3）：（式

1）（式

2）（式3）当t=0

时，由（式3）式可得（式4）：

将（式4）式代入（式3）得：（式3）（式4）上式即为“剂量-时间”关系方程式。其与单室模型静注血药浓度公式相似，但其含义不完全相同。在实际应用中，常将由上述方法获得的剂量-时间数据应用最小二乘法进行线性回归，由直线斜率（b）求取消除速度常数k值。效量半衰期为：其他参数均可按有关药物动力学方法计算。4.药动学参数的求解药理效应法研究实例

以与马钱子功效密切相关的镇痛效应（热板法）为指标，应用药理效应法测定超细粉马钱子和普通粉马钱子的药物动力学参数。药品规格普通马钱子：经常规粉碎至60目（d50169.9μm）；超细马钱子：经气流粉碎至500目（d5018.3μm）；以上两种马钱子粉临用前用0.5％CMC-Na溶液配成所需浓度的混悬液。量效关系的确定先筛选出120只疼痛反应合格的雌性小鼠，随机分成2个5组（普通粉和超细粉各5组），每组12只，测定初始痛阈值。然后分别按15、30、45、60、90mg/kg的剂量口服给药，给药后分别于0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12h测定痛阈值。首先选取各组痛阈峰值，按下式计算出痛阈净升率：然后以各组剂量的对数值（X）与痛阈净升率（Y）进行线性回归，得到对数剂量-镇痛效应标准曲线方程，确定量效关系。其回归方程为：普通粉量效曲线方程：

超细粉量效曲线方程：

时效关系及时量关系的确定选取相当于临床用量剂量组（60mg／kg）作时效关系组，由量效曲线方程折算出相应的体存量，结果见表8-1、表8-2。

以实验中的时间对体存量即可得到时间-体存量关系绘出药量时程曲线药动学参数的计算将痛阈值测定的时间-体存量数据经3P97药动学程序处理，经计算机拟合判别，确定马钱子粉基本符合单室模型，拟合得到的药物动力学参数如表8-3所示。药理效应法是以“体存药物量”的经时变化来描述药物的体内过程，就大多数药物而言，其药理效应与血药浓度之间呈平行关系，但不等于血药浓度。因此，“体存药物量”仍以给药量（mg/kg）来描述。就方法而言，药理效应法更接近于药物在体内的真实情况。不过其计算数据来源于生物相当体存量，而不是直观的血药浓度，因此所得参数具有表观性。由实验结果可