ACEI 在心血管病中应用

中国ACEI专家共识

ACEI在心血管病中应用的专家共识北医大人民医院心内科郭丹杰我国共识制定的意义制订符合中国心血管疾病患者特点的指南将最新的循证医学研究应用其中，提高指南的实时性及对临床实践的指导作用规范ACEI的临床应用，提高ACEI使用率及靶剂量达标率共识制定的严谨性－历经5次专家讨论而出台2006年2月20日 ——启动2006年4月14日 —— 与欧洲共识编写组主席Sendon教授 交流并确立了中国ACEI专家共识的 特点和方向2006年7月24日 ——初稿的讨论2006年11月6日 ——修改稿的讨论2007年1月27日 ——多学科扩大会议讨论共识施贵宝公司一直积极配合、支持中华医学会心血管分会及《中华心血管病杂志》制订中国ACEI专家共识ACEI同时作用于RAS和KKS系统发挥双系统保护作用肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACEACE血管紧张素原肾素血管紧张素IAngIIAT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性PAI-1？血管舒张一氧化氮前列腺素EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体ACE-I抑制抑制阻断ARB共识解读

心衰部分冠心病部分高血压部分♦是第一类药物证明能降低心衰的死亡率♦是心衰治疗的基石Cornerstone

(E.BraunwaldM.Bristow1991,2000)♦是从阶段A【前心衰(pre-HF)阶段】~D（难治性心衰需特殊干预者）

每一阶段都推荐应用的药物ACEI在心力衰竭治疗中的应用

ACEI治疗心衰的循证医学证据试验(发表年份） 入选标准 病例数 随访时间 主要终点

CONSENSUS NYHAIV253 提前结束 死亡率27%

(1987) 证实了ACEI是严重心力衰竭的标准治疗药SOLVDNYHAII-III2569 41.4月 因心衰死亡

(1991) EF35% 和住院26%

证实了ACEI是轻、中度心力衰竭的标准治疗药V-HeFTII NYHAII-III804 60月与肼屈嗪-硝酸EF<45%异山梨酯组

相比28%

ACEI用于心力衰竭

患者特征和适应证推荐类别证据水平所有LVEF降低的有症状心衰患者（心功能Ⅱ~Ⅳ级）ⅠA心肌梗死后左室收缩功能异常（有或无心力衰竭症状）ⅠA左室收缩功能异常但无心衰症状亦无心肌梗死病史ⅠA有心力衰竭高发危险的患者ⅡaA

舒张性心力衰竭ⅡaCESC-ACEIConsensus2004

ACEI的不良反应

与AⅡ抑制有关的不良反应：低血压、肾功能恶化、钾潴留

激肽积聚有关的不良反应：咳嗽、血管性水肿

低血压

常见于首剂或增量时（24~48小时）

有显著低钠血症（＜130mmol/L）

近期快速利尿者易于发生

为防止低血压，ACEI应坚持从极小剂量开始

出现有症状的低血压时：

停用不必要的、对心衰无作用的扩血管剂，如：α-受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸盐制剂

可将利尿剂减量或停用1-2d

或放宽盐的限制

③减小ACEI剂量

重度心衰NYHA-IV级患者、低钠血症者易于发生肾功能恶化

ACEI治疗初期肌酐或血钾可有一定程度增高。如果肌酐增高<30%，不需特殊处理，但应加强监测

如果肌酐增高30%，ACEI应减量或停用

心衰患者肾功能受损发生率高(63~29%)可考虑选用肝、肾双通道排泄的ACEI当CrCl=10~30ml/min，福辛普利仍不需调整剂量（ESCACEIConsensus）肾功能恶化16项研究80,098HF病人.

HF病人肾功能受损发生率一般肾功能受损：

63%

中、重度肾功能受损：29%

随访≥1年死亡率：一般肾功能受损：

38%

HR=1.56;95%CI1.53to1.60,p<0.001

中、重度肾功能受损：51%

HR=2.31;95%CI2.18to2.44,p<0.001无肾功能受损：24%心衰患者肾功能受损的发生率和预后SmithGLetal，Renalimpairmentandoutcomesinheartfailure:systematicreviewandmeta-analysis.JACC2006肾功能衰竭时ACEI的剂量调整药物半衰期（h）经肾排泄（%）剂量及给药方法肾功能衰竭时的剂量及给药方法*卡托普利29512.5~100mg,tid6.25~12.5mg,tid贝那普利11885~40mg,qd**2.5~20mg,qd**西拉普利10801.25~5mg,qd0.5~2.5mg,qd依那普利11885~40mg,qd**2.5~20mg,qd**咪达普利82.5~10mg,qd1.25~5mg,qd赖诺普利12705~40mg,qd2.5~20mg,qd培哚普利3~10754~8mg,qd1~2mg,qd雷米普利13~17602.5~10mg,qd**1.25~5mg,qd**福辛普利125010~40mg,qd10~40mg,qd*肌酐清除率（CrCl）=10~30ml/min时**也可将每日剂量等分成两次服用

高血钾症

肾功能恶化、补钾、并用保钾利尿剂

尤其合并糖尿病时易于发生

应用ACEI，不必同时加用钾盐，或保钾利尿剂并用醛固酮拮抗剂时，ACEI应减量，并立即应用袢利尿剂

用药后1周应复查血钾，并定期监测

如血钾＞5.5mmol/L，应停用ACEI

与激肽有关的副作用

咳嗽

特点为干咳，见于治疗开始的几个月内

注意排除其它原因引起的咳嗽，如肺淤血

咳嗽不严重者应鼓励继续应用ACE-I

不能耐受时，可停用ACE-I,代以ARB

血管性水肿罕见（＜1%发生率），但可致声带水肿而有生命危险

常见于首次用药或治疗最初24h内

一旦疑为血管性水肿，应终生避免应用所有的ACE抑制剂♦应用中等剂量ACEI及早加用β受体阻滞剂♦

既易于使临床稳定♦又能早期发挥β阻滞剂

降低猝死的作用♦和两者的协同作用ACEI与β受体阻滞剂，孰先孰后并不重要关键是:二药合用才能发挥最大的益处

♦剂量：中等剂量或可以耐受的靶剂量(临床试验的结果，高剂量虽可降低住院率，但对症状与死亡率的益处，则与低、中等剂量相似)♦切莫因为不能达到ACEI的靶剂量，而延迟了β受体阻滞剂的应用二者合用后，还可根据临床情况，分别调整各自的剂量♦并用醛固酮受体拮抗剂时，高剂量的ACEI可使高钾血症的危险性增加(卡托普利≤75mg/日；依那普利或赖诺普利≤10mg/日)♦ACEI必需从极小剂量开始，每1~2周剂量加倍

ACEI剂量起始剂量目标剂量卡托普利6.25mg,tid50mg,tid依那普利2.5mg,bid10~20mg,bid福辛普利5~10mg/d40mg/d赖诺普利2.5~5mg/d30~35mg/d培多普利2mg/d4~8mg/d喹那普利5mgbid20mgbid雷米普利2.5mg/d5mgbid或10mg/d群多普利1mg/d4mg/d

治疗心力衰竭的ACEI及其剂量注：表中所列为被美国FDA批准、ACC/AHA2005心衰指南推荐的ACEI

ARBvsACE抑制剂

♦ARB从未表明优于ACE-I♦ARB表明次于ACE-I（ELITEII，OPTIMAL）♦ARB至多不亚于ACE-I（VALIANT）

I类ACE-I、β-受体阻滞剂新列I类ARB---当不能耐受ACE-I时ARB亦=ACE-I一线治疗亦是合理的(IIa)

2005ACC/AHA神经内分泌抑制剂共识解读心衰部分

冠心病部分高血压部分ACEI专家共识：冠心病急性心肌梗死ST段抬高的AMI（STEMI）√非ST段抬高的AMI（NSTEMI）√冠心病二级预防及心血管疾病高危患者√

上海瑞金医院施仲伟中国ACEI共识ACEI用于STEMI：循证医学证据早期干预试验（<24~36h）第二次新斯堪的那维亚依那普利生存协作研究（CONSENSUS-2）第四次心肌梗死生存率国际研究（ISIS-4）第三次意大利急性心肌梗死研究（GISSI-3）第一次中国心脏研究（CCS-1）晚期干预试验（发病后>48h）生存与心室扩大试验（SAVE）急性梗死雷米普利研究（AIRE）群多普利心脏评价研究（TRACE）上海瑞金医院施仲伟中国ACEI共识ACEI用于STEMI：早期干预试验Oddsratio(95%CI)220/3044

(7.23%)570/9682

(5.89%)2035/29,028

(7.01%)676/7460

(9.06%)CONSENSUS-II（依那普利）TestforHeterogeneity:

25.8(2p=0.1)df=3Deaths(n)/Randomized(n)GISSI-3（赖诺普利）ISIS-4（卡托普利）CCS-1（卡托普利）TotalControlO-EVariance1.01.251.50.750.5727/7489

(9.71%)650/9712

(6.69%)192/3046

(6.30%)2171/29,022

(7.48%)3501/49,214

(7.11%)3740/49,269

(7.59%)14.07–39.06–68.22–24.14–117.3596.05285.83975.33317.851675.06ACEIACEIbetterControlbetterOddsreduction(±SD)7±2TreatEff:

2(2p=0.004)上海瑞金医院施仲伟All-CauseMortalityYearsProbabilityofEvent00.050.10.150.20.250.301230.350.44 ACE-I 2995 2250 1617 892 223 Placebo 2971 2184 1521 853 138OR:0.74(0.66~0.83,p<0.0001)Toavoid1death,15ptswouldhavetobetreatedfor30months ACE-I:702/2995(23.4%) Placebo:866/2971(29.1%)TRACE

Echocardiographic

EF£35%AIRE

Clinicaland/orradiographicsignsofHFSAVE

Radionuclide

EF£40%上海瑞金医院施仲伟心肌梗死后使用ARB氯沙坦的最佳试验（OPTIMAAL）第一项在急性心肌梗死后患者中直接比较ACEI和ARB治疗对死亡率影响的大规模临床试验5477例50岁急性心肌梗死后的高危患者卡托普利组（n=2733，50mgtid）氯沙坦组（n=2744，50mgqd）平均随访2.7年DicksteinK,etal.Lancet2002,360:752-760上海瑞金医院施仲伟2520151050061218243036LosartanCaptoprilRelativerisk1.13(95%CI0.99~1.28),p=0.069NumberatriskLosartan2744250424322390234423011285Captopril2733253424632423237423291309monthsAll-causemortality(%)OPTIMAAL:总死亡率比较（Kaplan-Meier曲线）VALIANT:MortalitybyTreatmentNEnglJMed2003;349:1893-1905上海瑞金医院施仲伟Captopril(50mgtid)00.050.10.150.20.250.3061218243036ProbabilityofEvent Valsartan 4909 4464 4272 4007 2648 1437 357MonthsValsartanvs.Captopril:HR=1.00;P=0.982Valsartan+Captoprilvs.Captopril:HR=0.98;P=0.726 Captopril 4909 4428 4241 4018 2635 1432 364 Valsartan+Cap 4885 4414 4265 3994 2648 1435 382ValsartanValsartan+Captopril(160mgbid)(50mgbid+80mgbid)ACEI用于STEMI患者：适应证Ⅰ类适应证：AMI最初24h内的高危患者（心力衰竭、左室功能异常、无再灌注、大面积心肌梗死）（A）AMI超过24h的心力衰竭或无症状左室功能异常患者（A）AMI超过24h的糖尿病或其他高危患者（A）所有心肌梗死后患者带药出院并长期使用（A）Ⅱa类适应证：AMI最初24h内的所有患者（A）上海瑞金医院施仲伟中国ACEI共识ACEI用于STEMI患者：临床应用问题尽早口服使用ACEI应在发病24h内开始应用（若无禁忌证，溶栓治疗后病情稳定即可开始使用）AMI早期24h内不应静脉注射ACEI

是否长期用药（非选择性患者）大多数专家认为，所有AMI后的患者都需要长期使用ACEI早期因各种原因未使用ACEI的患者，应带药出院并长期使用

上海瑞金医院施仲伟中国ACEI共识ACEI用于STEMI患者：从小剂量开始早期干预方案在ISIS-4中，卡托普利首剂6.25mg，能耐受者2h后12.5mg，10~12h后25mg，然后50mgbidx28天GISSI-3中，赖诺普利首剂5mg，24h后5mg，以后10mgqdx6周。血压偏低者最初几天2.5mg/d，维持量可用5mg/d后期干预方案SAVE中，卡托普利起始剂量6.25~12.5mg，住院期间上调到25mgtid，出院后再逐渐增加到目标剂量50mgtidAIRE中，雷米普利起始剂量2.5mgbid，能耐受者2天后改为5mgbid，不能耐受者用2.5mgbid维持。不能耐受初始剂量2.5mg者先予1.25mgbid，2天后改为2.5mgbid，最后酌情增加到5mgbid。

上海瑞金医院施仲伟中国ACEI共识ACEI用于NSTEMI：循证医学证据NSTEMI患者中缺乏评价ACEI的随机临床试验大多数AMI试验入选了部分NSTEMI患者对冠心病高危患者的二级预防研究证实了ACEI的效益SMILE试验前壁NSTEMI患者的事后分析（2006）：佐芬普利治疗6周使主要终点事件发生率降低65%，1年死亡率降低43%上海瑞金医院施仲伟中国ACEI共识ACEI用于NSTEMI患者：适应证Ⅰ类适应证：伴有左室收缩功能异常或慢性心力衰竭、使用硝酸甘油和-受体阻滞剂后仍有高血压的NSTEMI患者（B）伴有糖尿病的NSTEMI患者（B）伴心力衰竭、左室收缩功能异常、高血压或糖尿病的NSTEMI患者出院时带药及出院后长期使用（A）Ⅱa类适应证：所有NSTEMI患者（B）所有NSTEMI患者出院时带药及出院后长期使用（B）上海瑞金医院施仲伟中国ACEI共识ACEI用于二级预防：循证医学证据ACEI能显著降低左室收缩功能异常、慢性心力衰竭和心肌梗死后患者的死亡率，也是高血压和糖尿病患者的一线治疗用药在无心力衰竭的心血管病患者中评价ACEI效益的临床试验：心脏后果预防评估研究（HOPE）培哚普利降低稳定性冠心病患者心脏事件欧洲试验（EUROPA）血管紧张素转换酶抑制剂预防事件试验（PEACE）上海瑞金医院施仲伟中国ACEI共识HeartOutcomesPreventionEvaluation(HOPEstudy)9297例患者，55岁，有以下一种病史冠心病或脑卒中或周围血管疾病或糖尿病，伴有至少一项其他心血管病危险因素（高血压、高LDL-C血症、低HDL-C血症、吸烟、或微量蛋白尿）患者没有心力衰竭或左室功能异常随机分组，接受雷米普利或安慰剂治疗，平均治疗4.5年雷米普利2.5mg/d1周，继以5mg/d3周，然后10mg/dHOPE:主要终点事件（n=9297）终点雷米普利(n=4645)安慰剂(n=4652)相对危险(95%CI)P值主要联合终点651(14.0%)826(17.8%)0.78(0.70-0.86)<0.001-心肌梗死 459(9.9%)570(12.3%)0.80(0.70-0.90) <0.001-脑卒中 156(3.4%)226(4.9%)0.68(0.56-0.84)<0.001-心血管病死亡 282(6.1%)377(8.1%)0.74(0.64-0.87)<0.001非心血管病死亡 200(4.3%)192(4.1%)1.03(0.85-1.26)0.74总死亡率 482(10.4%)569(12.2%)0.84(0.75-0.95)0.005NEnglJMed2000;342:145-153患者入选标准424个中心，12218例患者（>18岁）确诊的冠状动脉疾病陈旧性心肌梗死病史（>3个月）冠状动脉介入或冠状动脉搭桥手术病史（>6个月）血管造影证实冠状动脉疾病（狭窄

70%）男性心绞痛患者，运动试验或负荷试验阳性未计划做冠状动脉血运重建治疗无心力衰竭临床征象主要终点事件（n=12218）心血管病死亡，心肌梗死，或心脏骤停安慰剂组年事件发生率：2.4%培哚普利安慰剂组p=0.0003相对危险=20%Years02468101214012345%PEACETrial群